1. Co to jest absorpcja konwekcyjna: że przez pory, sub hydrofilne

Transport przez pory

• Umożliwia przenikanie przez błony substancji hydrofilnych o m.cz. do ≈200

• Możliwy transport substancji zjonizowanych

• Zależy od gradientu stężeń, liczby i promieni porów oraz lepkości

• niewielka wydajność (np. jony Pb tak się wchłaniają tylko w 10%, jony Mn w 4%, Cd ok. 1,5%)

1. Co ma wpływ na wchłanianie aerozoli: że wielk cząstek

• Im rozmiar ↓ tym szkodliwość ↑ - mniejsze cząsteczki łatwiej docierają do pęcherzyków płucnych i trudniej je usunąć

• Najgroźniejsze są aerozole o cząsteczkach ≤1μm

• Najistotniejsza – frakcja respirabilna – ma szansę się wchłonąć – np. tlenki Zn w wysokiej temperaturze łatwo tworzą aerozole, łatwo wchłaniają się z płuc – gorączka odlewników.

wielkość cząstek (najważniejszy parametr) – najłatwiej wchłaniają się te, które nie przekraczają 3 μm (inne źródła: 1 μm) ORAZ rozpuszczalność substancji w wodzie (zdarza się, że cząstka rozpuści się w wodzie i wchłonie do krwi, a nie jako gaz)

frakcja respirabilna – ta część aerozolu, która ma wystarczająco małe cząstki, żeby się wchłonęły

• duże cząstki zatrzymują się w górnych częściach układu oddechowego (jama nosowo-gardłowa)

• cząstki mniejsze, ale nie poniżej 3 μm wchodzą dalej (oskrzela, oskrzeliki), ale organizm się broni dzięki układowi śluzowo-migawkowej – warstwa śluzu ułożona jest na rzęskach, a rzęski wykonują stały ruch: powolny w kierunku płuc i szybki na zewnątrz (więc cząstki wolno przesuwają się w kierunku gardła – b. wolno, ale skutecznie) wykrztuszenie lub połknięcie (i wtedy wchłaniają się z p.pokarmowego)

• substancje o działaniu drażniącym – mogą hamować lub osłabiać czynność układu śluzowo-migawkowego (tak samo działają składniki dymu tytoniowego)

• małe cząstki dostają się do pęcherzyków płucnych:

- zjedzone przez makrofagi, a potem do układu śluzowo-migawkowego

- wchłonięcie do układu limfatycznego

- jeżeli cząstki rozpuszczalne są, to się rozpuszczą i przenikną do krwi

Najniebezpieczniejsze są cząstki, które nie mają mechanizmu ich usuwania, np. krzemionka, azbest, pył węglowy i aluminiowy.

Ich obecność w płucach powoduje powstanie stanu patologicznego, prowadzącego do pylicy płuc (choroba o charakterze zawodowym).

1. W którym organie najwięcej transportu aktywnego

Nerki ?

1. Charakterystyczne cechy transp aktywnego

• Niezgodnie z gradientem stężeń przy udziale energii

• Cholesterol, białka, witaminy

1. Jak sub ma wysoki WSP olej/pow to wchłania się dobrze z : chyba skóry

Wysoki olej/woda silnie lipofilna substancja, łatwo przemieszcza się w ustroju i dobrze wchłaniać przez skórę, z p.pok.

1. Na czym polega transport transepidermalny

Transport transepidermalny: przez warstwy naskórka na drodze dyfuzji biernej lub przez pory; związki organiczne niezjonizowane o dużym współczynniku podziału olej-woda; rozpuszczalniki organiczne, pestycydy karbaminianowe, fosforoorganiczne

1. Co jest największą barierą w transporcie transepidermalnym

Transport transepidermalny

 B. wolny

 Na drodze dyfuzji biernej lub absorpcji konwekcyjnej

 Przez wszystkie warstwy skóry [ale realną przeszkodą jest tylko naskórek]

 Im wsp. podziału olej-woda >1 i ↓ stopień jonizacji tym ↑ wchłanianie

 Istotna rola przy wchłanianiu:

Węglowodorów aromatycznych i alifatycznych

Amin aromatycznych i zw. nitrowych

Insektycydów fosfoorganicznych

Disiarczku węgla

Tetraetylku ołowiu

1. Co to jest klirens: ze ilość oczyszczonego osocza w jednostce czasu

• Charakterystyka wydalania drogą nerkową

• To taka objętość surowicy, która zostaje oczyszczona z danego związku chemicznego w jednostce czasu (ml/min)

Cl- Klirens

c-stężenie substancji w moczu (mg/cm³)

V- objętość moczu wydalonego w ciągu minuty

p- stężenie substancji w osoczu (mg/cm³)

• Znając wartość Cl można wnioskować o losach leku, jakim procesom w nerkach ulega.

• Insulina w nerkach ulega tylko przesączaniu kłębuszkowemu

Cl_I=125 ml/min

• Kwas p-aminohipurowy ulega przesączaniu kłębuszkowemu i intensywnemu wydzielaniu

1 przepływ krwi przez nerkę i jest on z ustroju usunięty

Cl_KP=625 ml/min

• Gdy Cl<125: ksenobiotyk jest resorbowany zwrotnie

1. Reakcja z chlorkiem żelaza na popłuczynach z żołądka, dająca fioletowy wynik: fenol

2. Że tetra chlorek węgla ulega redukcji (metoblizm)

Mogą też powstawać rodniki bezpośrednio ze związku chemicznego, np. podczas biotransformacji tetrachlorku węgla (CCl₄) – jest on modelową hepatotoksyna:

CCl4 CCl3(rodnik) + Cl(rodnik)

CCl3(rodnik) + O₂ Cl3COO(rodnik)

CCl4 Cl3C(podwójny rodnik)

1. Co ulega hydrolizie? Że zw. azowe (I faza metabolizmu)

Chyba związki azowe ulegają redukcji tak jak nitrowe i sulfotlenki

1. Że glutation jest nukleofilny i dlatego ma powinowactwo do rodników (napisać czy oba są prawdą i czy łącznik był uzasadniony)

• Reakcję sprzęgania warunkuje grupa tiolowa glutationu

• Glutation- cząsteczka nukleofilowa; jest wszechobecny, powoduje detoksykację substancji elektrofilowych

• Hamuje uszkodzenie lipidów, białek, kwasów nukleinowych (substancje nukleofilowe)

• koniugaty z glutationem mogą bezpośrednio być wydalone, ponieważ glutation jest silnie hydrofilowy

Łącznik nie był chyba uzasadniony.

1. Jakie aminokwasy sprzęgają GLICYNA, też kwas glutaminowy, seryna

2. W którym sprzęganiu aktywuje się ksenobiotyk : z aminokwasami

3. Coś o sprzęganiu z glutationem

• Reakcję sprzęgania warunkuje grupa tiolowa glutationu

• Glutation- cząsteczka nukleofilowa; jest wszechobecny, powoduje detoksykację substancji elektrofilowych

• Hamuje uszkodzenie lipidów, białek, kwasów nukleinowych (substancje nukleofilowe)

• Typy związków sprzęganych z glutationem:

  • Związki aromatyczne z podstawnikami

    • Chlorowcowymi

    • Sulfonowymi

    • Nitrowymi

  • Związki alifatyczne z wiązaniami podwójnymi,

  • α,β nienasycone ketony

  • tlenki arylowe i epoksydy związków alifatycznych powstające w I fazie biotransformacji

  • związki zawierające elektrofilowe heteroatomu: N,O,S

  • wolne rodniki o charakterze elektrofilowym

  • jony metali ciężkich: Hg, Mn, Cd, Ag, Bi, ponieważ posiadają powinowactwo do grupy tiolowej

• koniugaty z glutationem mogą bezpośrednio być wydalone, ponieważ glutation jest silnie hydrofilowy

• mogą powstawać kwasy mer kapturowe

C₆H₅S~^glutation C₆H₅SCH₂CH(NH₂)COOHacetylacja C₆H₅SCH₂CH(NHCOCH₃)COOH

Sprzęganie z glutationem (GSH) – tripeptydem zbudowanym z cysteiny, glicyny i kw. glutaminowego

• Występuje we wszystkich tkankach, najwięcej jest go w hepatocytach

• Z GSH sprzęgane są:

• Epoksydy węglowodorów alifatycznych, aromatycznych, alicyklicznych, heterocykli

• Nienasycone węglowodory alifatyczne

• Halogenowe węglowodory alifatyczne, aromatyczne, związki nitrowe

• GSH nie jest aktywowany do zw. wysokoenergetycznego – ksenobiotyki często są cząstką aktywną

• Reakcja o charakterze detoksykacyjnym, jednak z wyjątkami [czasem tworzą się jony episulfonowe dające addukty z DNA]

• GSH w miarę swojej ilości jest w stanie częściowo skompensować wytworzenie toksycznego metabolitu paracetamolu

1. Że przy wiązaniu ksenobiotyku że musi pasować do siebie jak klucz do zamka

Typy interakcji ksenobiotyk-tkanka

1. wiązanie niekonwalencyjne, np. wodorowe lub jonowe

   • wiązanie o charakterze odwracalnym (nie wymaga ono dużego nakładu energii – wiązanie jest niskoenergetyczne)

   • charakterystyczne dla interakcji ksenebiotyku z receptorami błonowymi, wewnątrzkomórkowymi, z kanałami jonowymi i z niektórymi enzymami

   • np. strychnina + receptory w neuronach ruchowych

   • doksorubicyna (cytostatyk) + podwójna helisa DNA

   • warunek zajścia reakcji: przestrzenne dopasowanie ksenobiotyku oraz cząsteczki docelowej (kanału/receptora)

   • ksenobiotyk dopasowuje się na zasadzie zamek-klucz

1. Kilka Zw. Fosforoorg. ze działanie ich addytywne

Działanie addytywne – dwa ksenobiotyki działają w ten sam sposób, ich efekt sumuje się na zasadzie 2+3=5. Nie jest to przykład interakcji.

• Różne insektycydy fosforoorganiczne – blokada większej puli AChE

• morfina i skopolamina jeżeli chodzi o działanie depresyjne

1. Ze CO ma powinowactwo też do oksydazy cytochromowej

• CO

  • Gaz

  • Bezbarwny

  • Bezwonny (zwiększa to niebezpieczeństwo obecności w środowisku)

  • Jedna z najczęstszych przyczyn zatruć w okresie grzewczym w środowisku domowym

  • Wchłania się przez płuca, po wchłonięciu wiąże się z hemoglobiną. Powstaje karboksyhemoglobina, która nie posiada zdolności wiązania tlenu, następuje niedotlenienie ustroju

• Powinowactwo tlenku węgla do hemoglobiny jest 210 razy większe niż tlenu

• Tlenek węgla wiąże się także z oksydazą cytochromową i mioglobiną

• Wiązanie z mioglobiną- zaburzenia mięśnia sercowego

• Karboksyhemoglobina ulega bardzo powolnej dysocjacji

• Tkanki narażone na niedotlenienie- OUN i serce

• Zależność objawów zatrucia od stężenia karboksyhemoglobiny we krwi

1. Narząd krytyczny zw organicznych rtęci: mózg

2. Co powoduje sinice z powodu uszkodzen naczyn obwodowych: jakis metal?

• Tlenki azotu

• Methemoglobinema

• Inhalacja fluorem

• Arsen zatrucie przewlekłe

• Metanol

• Morfina

• Pochodne BDZ

• Chloramfenikol

• Formaldehyd

1. Jakie grupy funkcyjne ma bal że może wiązac metale ciężkie: SH

Odtrutka przed gazem bojowym, arsenem i rtęcią, zawiera grupy tiolowe, czynniki kompleksujące.

• Cechy niekorzystne w BALu:

  • związek litofilny – kompleksy z niektórymi metalami są w pewnym stopniu litofilne i mogą kumulować się w mózgu

  • z kadmem – litofilne – resorpcja zwrotna w kanalikach nerkowych

  • sam BAL nie jest do końca bezpieczny

• BAL i jego pochodne:

  • Dimerkaptopropanosulfon – kompleksy pozbawione litofilności, łatwo wydala się przez nerki.

  • Kwas dimerkaptobursztynowy – jest w 100% wchłaniany z przewodu pokarmowego, tworzy bardzo łatwo kompleksy i łatwo jest wydalany

1. Co to jest plazmafereza?

Plazmafereza- polega na oddzieleniu elementów morfotycznych krwi i zawieszeniu ich w substytucie surowicy.

Plazmafereza – w ciężkich przypadkach gdy inne metody nie dają rady. Oddzielenie surowicy [i usunięcie] od elementów morfotycznych, zawieszenie ich w preparacie krwiozastępczym lub surowicy od dawcy i re transfuzja.

1. Co powoduje encefalopatie podializową: Glin

U osób często dializowanych → encefalopatia podializacyjna: zaburzenia sprawności umysłowej, sprawności ruchowej. Stężenia glinu w mózgu jest 10X wyższa niż u osób niedializowanych, a w kościach 3-4x większe.

1. O antagonizmie farmakologicznym: ze fizostygmina w zatruciu śr cholino litycznymi

   1. Antagoniści farmakologiczni

      1. Fizostygmina w zatruciach środkami cholino litycznymi (atropina- suchość w ustach, drgawki, zahamowanie perystaltyki jelit)- antagonista tego samego receptora muskarynowego, dla aropiny, hioscyjaminy, skopolaminyhaloperidol, amfetamina; ze względu na działania uboczne należy stosować je ostrożnie gdy jest to absolutnie niezbędne

      2. Atropina w zatruciach związkami fosforoorganicznymi, bo są to antagoniści farmakologiczni

2. Że w oznaczeniu toksyczności ostrej stos. LD50

Wskaźnik toksyczności ostrej LD₅₀- dawka, która powoduje śmierć 50% populacji zwierząt

Klasyfikacja w UE [LD50 w mg/kg m.c.]

LD50 < 25 – Bardzo toksyczna

25<LD50<200 – Toksyczna

200<LD50<2000 - Szkodliwa

2000<LD50 – Nieklasyfikowana

1. Jak przeprowadza się badanie toksyczności przewlekłej: przez 2 lata i ile dawek?

Toksyczności przewlekłej- okres zbliżony do długości życia badanego gatunku zwierzęcia.

• Badanie nie wymagane dla każdego związku chemicznego

• Tylko dla związków, na które człowiek może być narażony całe życie

• Badania takie same jak dla toksyczności podostrej (szczury- 2 lata)

• Codzienne podawanie z paszą lub wodą

• Każdą dawkę otrzymuje 30 samic i 30 samców (ponieważ tylko odpowiednio liczne grupy mogą być poddane ocenie statystycznej)

• Dawka nieefektywna

• Dawka pośrednia- powinna wywołać pewne efekty szkodliwe o umiarkowanym nasileniu

• Dawka efektywna- wywołuje efekt toksyczny, ale nie śmierć zwierzęcia

• Grupa kontrolna- otrzymuje tą samą paszę i wodę bez dodatku badanej substancji (są tak samo traktowane jak badana grupa)

• Obserwacje kliniczne; kontrola spożycia paszy i wody; badanie masy ciała zwierząt

Nie poddaje się jemu wszystkich związków, tylko te, na które człowiek potencjalnie może być narażony przez większą część swojego życia, np. leki, dodatki do żywności.

Toksyczność przewlekłą bada się według tego samego schematu co podostrą. Jedyną różnicą jest czas – toksyczność przewlekłą bada się przez cały okres życia zwierzęcia (np. dla szczura – 2 lata).

Dawki powinne być tak ustalone, żeby dawka efektywna zmieniała jakieś parametry biochemicznicze (wywoływała efekt), ale nie żeby wywołała śmierć.

Badania histopatologiczne w szerszym zakresie, niż przy badaniach toksyczności podostrej.

Przy okazji badania toksyczności przewlekłej uzyskuje się informacje dotyczące działania kancerogennego danej substancji (nowotwór wymaga długie czasu do ujawnienia się). Parametrem, który pozwala sprawdzić takie działania są badania histopatologiczne.

Następnie badamy efekty odległe – nawet wtedy gdy narażenie się skończyło, a efekty występują po pewnym czasie.

1. O zależności genotoksyczności i kancerogenności: że Badania genotoksyczności są tylko skriningowe

• Genotoksyczność

  • Cecha niewielkiej ilości związków chemicznych, które wykazują powinowactwo do DNA w stężeniach subtoksycznych dla innych elementów komórkowych, powodując zaburzenia, uszkodzenia DNA

  • Badania genotoksyczności jako przesiewowe dla potencjalnego działania kancerogennego

• Około 85% kancerogenów to związki mutagenne

Między działaniem kancerogennym a genotoksycznością jest ścisły związek. Okazuje się, że ok. 80% kancerogenów to substancje o działaniu genotoksycznym. Ta korelacja stała się podstawą dla wykorzystania prostych testów na genotoksyczność do oceny działania kancerogennego. Istnieją jednak kancerogeny, które nie mają działania genotoksycznego – testy na genotoksyczność nie są równoznaczne z testami na kancerogenność. Są one wykorzystywane w badaniach skriningowych do wytypowania związków, którym bada się kancerogenność. Nie mogą zastąpić pełnych badań kancerogennych (badań histopatologicznych).

1. Co to jest NOAEL

NOAEL- (no observed adverse effect level)- najwyższy poziom, przy którym nie obserwuje się efektów szkodliwych (dawka nieefektywna)

1. Że badając stężenie substancji toksycznej w powietrzu wdychanym używamy: ja zaznaczyłam że NDS ale były jeszcze inne do wyboru NOAEL, ADI itp.

NDS – Najwyższe Dopuszczalne Stężenie – średnie ważone, których oddziaływanie na pracownika, w ciągu pełnego dnia pracy, tj. 8-godzinnego zatrudnienia, przez okres jego działalności zawodowej, nie spowoduje ujemnych zmian w stanie zdrowia oraz w stanie zdrowia jego potomstwa

1. Co to jest NDSCh 30 min

NDSCh – Najwyższe Dopuszczalne Stężenie Chwilowe – obliczone jako wartości średnie. Nie mogą wywoływać ujemnych zmian w stanie zdrowia pracowników oraz stanie zdrowia ich potomstwa, jeżeli utrzymują się w środowisku pracy nie dłużej niż 30 minut w czasie dnia pracy; czyli może się zdarzyć, że normy zostaną przez jakiś czas przekroczone, ale to też trzeba kontrolować

NDSP – Najwyższe Dopuszczalne Stężenie Progowe – ze względu na możliwość utraty zdrowia lub życia nie mogą w środowisku pracy być przekraczane w żadnym momencie; dotyczy substancji o wysokiej toksyczności; nie wszystkie substancje mają określony NDSP

1. Na czym polega monitoring biologiczny: że oznaczenie DSB- dopuszczalne stężenie w materiale biologicznym

2. Późne objawy zatrucia CO (chyba)

• CO

  • Gaz

  • Bezbarwny

  • Bezwonny (zwiększa to niebezpieczeństwo obecności w środowisku)

  • Jedna z najczęstszych przyczyn zatruć w okresie grzewczym w środowisku domowym

  • Wchłania się przez płuca, po wchłonięciu wiąże się z hemoglobiną. Powstaje karboksyhemoglobina, która nie posiada zdolności wiązania tlenu, następuje niedotlenienie ustroju

• Powinowactwo tlenku węgla do hemoglobiny jest 210 razy większe niż tlenu

• Tlenek węgla wiąże się także z oksydazą cytochromową i mioglobiną

• Wiązanie z mioglobiną- zaburzenia mięśnia sercowego

• Karboksyhemoglobina ulega bardzo powolnej dysocjacji

• Tkanki narażone na niedotlenienie- OUN i serce

• Zależność objawów zatrucia od stężenia karboksyhemoglobiny we krwi

Stężenie we krwi [%]	objawy
4-8	Pierwsze objawy szkodliwego działania- błędy w badaniach testowych
8-10	Ważniejsze błędy w badaniach testowych
10-20	Uczucie ucisku, ból głowy, rozszerzenie naczyń skórnych
20-30	Ból głowy i tętnienie w skroniach
30-40	Silny ból głowy, osłabienie, oszołomienie, wrażenie ciemności, nudności, wymioty, zapaść
40-50	Jak wyżej, zwiększone ryzyko zapaści, zaburzenia czynności serca, przyśpieszenie tętna i częstości oddechów
50-60	Zaburzenia czynności serca, przyśpieszenie tętna i oddychania, śpiączka przerywana drgawkami
60-70	Śpiączka przerywana drgawkami, upośledzenie czynności serca i oddychania, możliwość śmierci
70-80	Tętno nikłe, oddychanie zwolnione, porażenie oddychania, zgon

• U palaczy stężenie karboksyhemoglobiny we krwi może dojść do 10%

• U osób odtruwanych z zatrucia CO mogą wystąpić objawy wynikające z silnego niedotlenienia

  • Utrata pamięci

  • Psychozy

  • Zaburzenia mowy, węchu i smaku

• Na skutek uszkodzenia struktur w mózgu mogą wystąpić zapalenia nerwów kulszowego i piszczelowego powodując silny ból

• Silnie różowe zabarwienie skóry- karminowe zabarwienie karboksyhemoglobiny

• Zatrucia przewlekłe (kumulacja mikro uszkodzeń)

  • Osłabienie pamięci

  • Upośledzenie psychiczne

  • Utrata łaknienia

  • Senność w dzień, bezsenność w nocy

  • Zmiany we krwi, zaburzenia krążenia

  • Objawy choroby Parkinsona, drżenie kończyn, zwiększenie odruchów, maskowaty wyraz twarzy

• Karboksyhemoglobina- marker zatrucia CO; biomarker efektu i narażenia, bo jest efektem połączenia ksenobiotyku z czynnikiem fizjologicznym; zmodyfikowana forma substancji endogennej

• Graniczne stężenie 5%

• Leczenie zatruć

  • Podawanie do oddychania czystego tlenu- przyśpiesza to dysocjację karboksyhemoglobiny, skrócenie czasu t_0,5 z 5 2h

  • Podawanie czystego tlenu pod ciśnieniem 3Atm- skrócenie czasu t_0,5 z 525 min

  • Kiedyś- czysty tlen z dwutlenkiem węgla w celu zwiększenia wentylacji płuc, ale pogłębiała się kwasica u zatrutych

Objawy późnego zatrucia CO było zapalenie nerwów obwodowych, anemia... Nic z problemami z pamięcią czy zaburzeniami osobowości

1. Lecznie przyczynowe zatrucia: że przyśpieszamy wydalanie trucizny z ustroju, inne odp były typu utrzymujemy krążenie, równowagę kwasowo zasadową itp.

działanie przyczynowe – już jest specyficzne (musimy znać przyczynę zatrucia, a na pewno jego drogę). Składa się z:

1. przerwanie kontaktu z trucizną i zapobieganie wchłanianiu

2. przyspieszenie wydalania trucizny z ustroju

3. stosowanie odtrutek (najbardziej specyficzny rodzaj działania)

1. Co powoduje przewlekłe narażenie na azbest: zwłóknienie płuc

2. Jak działa toksycznie arsen: że hamuje fosforylację oksydacyjną

3. Że glin wiąże fosfor i dlatego zaburza kostnienie

4. Toksyczność par rtęci: powoduje drżenie

5. Dwa pyt o metalotioneinę i interakcje z kadmem ale ich nie pamiętam

1. Kadm

• Odkryty na początku XIX w.

• Użyteczny: hutnictwo, galwanizernie, spawalnictwie, produkcji akumulatorów, reaktory atomowe

• Związki kadmu: pestycydy, , produkcja błon filmowych, produkcja barwników i tworzyw sztucznych, powłoka antykorozyjna, przemysł spożywczy (obecnie już nie)

• Źródła środowiskowe

  • Emisja kadmu:

    • spalanie węgla: tworzy aerozole tlenków kadmu – mogą wnikać przez płuca

    • niszczenie mas plastycznych

    • niszczenie powłok malowanych farbami zawierającymi kadm

    • nawozy fosforowe (1-100 µg/g) (rośliny→zwierzęta→ludzie)

    • stosowany w uprawach osadów oczyszczalni ścieków (30 µg/g)

    • ścieranie opon samochodowych

    • palenie papierosów (1-2 mg/papieros)

• Wchłaniane przez układ pokarmowy (10%), duże powinowactwo do metalotioneiny, wiąże się z Cd w wątrobie, białka niskocząsteczkowe o dużej zawartości cysteiny dużo gr. SH, jej produkcja ulega indukcji pod wpływem określonych metali (Cu, Zn, Cd) → wzrost produkcji metalotioneiny kilkadziesiąt razy

• Fizjologiczna rola metalotioneiny – regulacja gospodarki Cu i Zn

• Hg, Bi, Au indukują syntezę metalotioneiny

• W narażeniu krótkotrwałym proces korzystny – detoksykacja

• Metal ciężki wywołuje działanie gdy jest w postaci jonowej

• W narażeniu przewlekłym kompleks Cd-metalotioneina po osiągnięciu pewnego poziomu w wątrobie jest wydalany przez nerki- silnie nefrotoksyczny

• Działanie toksyczne zakłóca metabolizm Cu, Zn, Hg, Cu

• Rozprężenie oksydatywnej fosforylacji: hamowanie oddychania komórkowego.

• Zakłóca gospodarkę węglowodanową; Hamują aktywność mononukleaz CYP450

• Peroksydacja błon

• Zatrucia

Ostre	Przewlekłe
dym	Per os
- dreszcze - podwyższenie temperatury - ból w klatce piersiowej - kaszel - obrzęk płuc - zwłóknienie płucz (efekt późny)	- nudności: bóle brzucha - uszkodzenie nerek - niewydolność krążenia

• Ocena narażenia

  • oznaczenie Cd w moczu, ocena kompleksowa Cd w moczu, poziom metalotioneiny, równolegle określa się zawartość β2-mikroglobiny

1. Ołów kumulacja: kości

2. Różnice toksyczności ołowiu u dzieci i dorosłych: u dzieci encefalopatia, u dorosłych: opadający łokieć ( nie pamiętam jakie tam były odp)

U dorosłych	U dzieci
Obwodowe Neurony ruchowe „Opadający łokieć Niemożność zgięcia ręki	OUN Encefalopatia Wzmożona wrażliwość Zakłócenie uwagi Problemy z uczeniem się Spadek sprawności intelektualnej Zakłócenie uwalniania neuroprzekaźników W miejsce Ca i Zn wbudowuje się Pb

1. Że protoporfiryna 9 w krwinkach jest biomarkerem efektu

2. Co powodują jednołańcuchowe węglowodory otrzymane w czasie destylacji benzyny ?

3. Działanie farmakologiczne amfetaminy

• Zależność psychiczna bez fizycznej

• Wyraźny wzrost tolerancji

• Brak zespołu abstynencji

• Związki syntetyczne

• Początkowo – ogólne silne pobudzenie psychomotoryczne , poprawa samopoczucia, euforia

• Później – Bezsenność, drażliwość, brak łąknienia, niemiarowa praca serca, zaparcia

1. Jaki jest objaw zatrucia ostrego Kokainą

Mechanizm działania toksycznego

 Miejscowo poraża zakończenia nerwów czuciowych

 Znosi hamowanie OUN – pobudzenie, euforia

Zatrucie ostre

 Początkowo pobudzenie psychomotoryczne, przechodzące w zamroczenie z

napadami szału i drgawek padaczkowych

 Następnie senność, utrata przytomności

 Zgon w wyniku porażenia ośrodka oddechowego i czynności serca

Zatrucie przewlekłe

 Obserwowane u kokainistów zażywających małe dawki

 Euforia, stany niepokoju, strachu, omamy, pobudzenie motoryczne i seksualne

 Przy tabaczce – zaczerwieniony, powiększony nos z egzemą

 Mała masa ciała, duża potliwość, bladość skóry, gadatliwość, wymioty

1. Cechy dobrego związku kompleksującego (wybrać prawdziwe)

1. Związki chelatujące, tworzące kompleksy z metalami

• Warunki fizyczno-chemiczne:

  • - tworzyć trwałe kompleksy z metalami

  • - kompleksy powinny być łatwo wydalone – hydrofilowe

  • - kompleksy były mniej/wcale toksyczne niż metal

  • - łatwo przechodzić do miejsc gdzie kumulują się metale

• Należy uwzględnić jeszcze czynniki kliniczne.

1. Odtrutka hamująca matabolizm: etanol w zatruciu metanolem

2. Disulfiram że jest inhib dehydrogenazy aldehydowe

3. Przesączanie kłębuszkowe w nerkach to: dyfuzja

4. Wydzielanie nerkowe:

   1. Wydzielanie kanalikowe

      1. Substancje naturalne, niektóre ksenobiotyk

      2. Niektóre substancje przenikają bezpośrednio z naczyń włosowatych do światła kanalików: transport aktywny (głównie) i dyfuzja bierna

      3. Transport aktywny dla kationów i anionów: 2 mechanizmy

         1. Chinina: jon tetrametyloamoniowy herbaptat

         2. Salicylany, sulfonamidy; produkty biotransformacji: glukuronidy, siarczany, sprzęganie z glicyną

         3. Mogą być wydzielane substancje egzogenne (kwas moczowy) i ksenobiotyk

      4. Przyśpiesza wydalanie substancji obcej z ustroju

5. Wyodrębnianie alkoholi z materiału biologicznego - jaką metodą- MIKRODYFUZJA- substancje lotne

6. Ostra niewydolność żylna- sinica- KADM

7. Późne objawy zatrucia pestycydami fosforoorganicznym 48h upośledzenie czucia, 4-16 dni...

Porażenie kończyn dolnych, zaburzenia czucia po 8-14 dniach

1. Monitoring biologiczny:

Pomiar stężenia czynników toksycznych lub ich metabolitów w tkankach, wydzielinach lub wydalinach, oddzielnie lub łącznie, mający na celu ocenę wielkości narażenia oraz ryzyka dla zdrowia przy przyjęciu za podstawę oceny odpowiednich danych interpretacyjnych, czyli dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB)

• stosowane do oceny narażenia metodą tzw. monitoringu biologicznego – pomiar stężenia czynników toksycznych lub ich metabolitów w tkankach, wydzielinach lub wydalinach, oddzielnie lub łącznie mający na celu ocenę wielkości narażenia oraz ryzyka dla zdrowia przy przyjęciu za podstawę oceny odpowiednich danych interpretacyjnych, czyli dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB)

1. Co to LOAEL?

LOAEL- (lowest observed adverse effect level)najniższy poziom narażenia, przy którym obserwuje się efekty szkodliwe (dawka progowa niezbędna do oznaczeń dawkowania)

1. Acetylocholina-atropina typ oddziaływań

   1. receptorowy

      1. niekonkurencyjny: działanie antagonisty występuje w innym punkcie uchwytu niż receptor: papaweryna i fizostygmina

      2. konkurencyjny: 2 związki chemiczne (agonista i antagonista) konkurują o ten sam receptor: atropina i acetylocholina: o receptor muskarynowy; nalokson i morfina- o receptor opioidowy; tlenek i dwutlenek węgla- o hemoglobinę

2. Dlaczego ksylen i toluen nie uszkadzają szpiku - stawiam - bo powstają nietoksyczne metabolity

3. Paracetamol ulega detoksykacji poprzez - sprzęganie z glutatnionem

4. Kwas siarkowy - z czym się sprzęga

• FenolPAPS+arylosulfotransferazaC₆H₅OSO₃ siarczan fenylu

• ToluenO₂+CYP450C₆H₅CH₂OHPAPS+arylosulfotransferaza C₆H₅CH₂OSO₃

siarczan benzylu

• PAPS- 3’-fosfoadenozyno-5’-fosfosiarczan: aktywny siarczan, energia z 3’-fosfoadenozynofosforanu

• Kwas siarkowy nie jest tak łatwo dostępny w ustroju, jego źródłem są aminokwasy siarkowe, których pula jest ograniczona

• Z kwasem siarkowym sprzęgają się

  • Alkohole i fenole tworzą się siarczany

  • Aminy aromatyczne powstają sulfaminiany

1. Jak cyjanki są metabolizowane? HCN -> HSCN

Losy w ustroju

• Szybkie wchłanianie przez płuca, skórę i z przewodu pokarmowego

• Wolne cyjanki

• biotransformacja do rodanków przez siarkotransferazy tiosiarczanowej

  • (wydajność zależy od zapasów siarki → zwykle nie wystarczają na neutralizację całej dawki]

• Utleniane do kw. mrówkowego i CO2

Polega na tym, że do jonu cyjankowego przyłącza się atom siarki i tworzy się jon ^–SCN. Jest to typowa reakcja detoksykacji – SCN jest pozbawiony aktywności biologicznej, podczas gdy jon cyjankowy (CN^-) jest bardzo toksyczny.

Jest to typowa reakcja detoksykacji cyjanków.

1. Po co podaje się tiosiarczan przy zatruciu cyjankami?

Tiosiarczan- źródło atomu siarki, która tworzy z cyjankami tiocyjaniany, związki nieaktywne biologicznie

1. Toluen - metabolizm i z czym sprzęgany do kwasu benzoesowego

1. Za największą liczbę reakcji 1 fazy odpowiadają - CYPy

2. Najbardziej wybiórcze reakcje z pożywieniem zachodzą na poziomie - CYPów

3. Wybrać zdanie prawdziwe na temat wzrostu toksyczności - wzrost rozgałęzienia w alkoholu alifatycznym powoduje wzrost toksyczności

4. Badania toksyczności przewlekłej prowadzi się - opisy badań, zwróćcie uwagę na czas ale przewlekła to było bodaj przez cały okres życia zwierzęcia.

• okres zbliżony do długości życia badanego gatunku zwierzęcia

• Badanie nie wymagane dla każdego związku chemicznego

• Tylko dla związków, na które człowiek może być narażony całe życie

• Badania takie same jak dla toksyczności podostrej (szczury- 2 lata)

1. Rtęć zw. organiczne - co jest narządem krytycznym- włosy albo mózg

2. Interakcje w fazie dystrybucji, wchłaniania... jaki to typ? - Antagonizm dyspozycyjny

Antagonizm- wykorzystywany w leczeniu zatruć; działanie przeciwstawne

1. Dyspozycyjny- może wystąpić w fazach wchłaniania, transportu, biotransformacji;

   1. hamowanie lub opóźnianie wydalania/ wchłaniania leku- węgiel aktywny;

   2. przyśpieszenie wydalania związków toksycznych- diuretyn

   3. gdy toksyczny jest związek macierzysty- induktor enzymów metabolizujących ksenobiotyk- szybsza biotransformacja do nietoksycznego metabolitu

2. funkcjonalny- 2 różne związki działają przeciwstawnie i wzajemnie osłabiają swoje funkcje, np. barbituranu- działanie depresyjne, kofeina- działanie pobudzające

3. chemiczny- 2 lub więcej związków reaguje ze sobą i tworzy się związek nieaktywny chemicznie, np. zatrucie fluorkami- podaje się sole wapnia (tworzy się nierozpuszczalny di fluorek wapnia); zatrucie glikolem etylenowym (powoduje uszkodzenie nerek)- podaje się sole wapniowe, tworzy się nierozpuszczalny szczawian wapnia

   1. chelatowanie jonów metali ciężkich odpowiednimi odtrutkami, np. dimerkaptopropanol- tworzy się kompleks, który nie posiada aktywności biologicznej

4. receptorowy

   1. niekonkurencyjny: działanie antagonisty występuje w innym punkcie uchwytu niż receptor: papaweryna i fizostygmina

   2. konkurencyjny: 2 związki chemiczne (agonista i antagonista) konkurują o ten sam receptor: atropina i acetylocholina: o receptor muskarynowy; nalokson i morfina- o receptor opioidowy; tlenek i dwutlenek węgla- o hemoglobinę

1. Kwantalny/jednostkowy model opisuje zależność?

dawka-odpowiedź

dotyczy tzw. efektów kwantalnych (efektów jednostkowych) – reakcja organizmu na dany bodziec (ksenobiotyk) ma charakter jednostkowy tzn. albo występuje albo nie (jest odpowiedź, albo jej nie ma)

1. Ołów kumuluje się w - kościach

2. Biomarker efektu - wybrać tym razem to była protoporfiryna w krwinkach przy narażeniu na ołów

3. Jak wpływa wiązanie ksenobiotyku z białkami - wzrasta toksyczność, szybciej trafia do narządu docelowego, wzrasta T0,5 (zeroPÓŁ :P), spada T0,5.

WIĄZANIE SIĘ Z BIAŁKAMI OSOCZA (przeważnie albuminy):

Białka są magazynem dla ksenobiotyków + rola transportowa.

Wiązania te są nietrwałe – przeważnie jonowe, mają zdolność do stopniowego uwalniania ksenobiotyków. Dzięki temu stężenie ksenobiotyków jest utrzymywane na jakimś konkretnym poziomie (mniej więcej).

Zjawisko współzawodnictwa – ksenobiotyk o większym powinowactwie do albumin, będzie wypierał z wiązania te substancje, które mają powinowactwo niższe. Np. sulfonamidy + leki przeciwcukrzycowe dochodzi do wyparcia leków przeciwcukrzycowych gwałtowny ich wzrost we krwi śpiączka

WIĄZANIE Z BIAŁKAMI W TKANKACH – zwłaszcza wątroba i nerki (duże zdolności kumulacji – większe niż jakiekolwiek inne tkanki i organy).

W wątrobie znajduje się białko ligandyna. Ma ono b. duże powinowactwo do słabych kwasów. Bardzo chętnie wiążą się z nim barwniki azowe, które właśnie są słabymi kwasami i które mają właściwości kancerogenne.

W nerkach i wątrobie znajduje się metalotiomeina (?) – białko z dużą zdolnością wiązania się z metalami, np. z Cd, Zn, Cu, Bi, Sr. W wątrobie i nerkach będą się te metale kumulować.

1. Duży współczynnik olej/gaz świadczy że substancja dobrze wchłania się - jako para przez skórę

2. Uszkodzenie nerwu wzrokowego przez metanol - zaznaczy jakie metabolity uszkadzają

HCHO i HCOOH są odpowiedzialne za działanie toksyczne: cytotoksyczność

Kwas mrówkowy – bardzo silny i wywołuje głęboką kwasicę metaboliczną

Aldehyd mrówkowy – denaturacja nerwu wzrokowego

Oba uszkadzają narządy wewnętrzne

Z kwasu mrówkowego tworzą się mrówczany deponowane w mózgu.

1. W zatruciu metanolem stosujemy: etanol bo zachodzi antagonizm kompetencyjny

2. Reakcja disulfiramowa opiera się na hamowaniu - dehydrogenazy aldehydowej

3. CCl4 - metabolizm tego cuda to przykład jakiej reakcji? Rodnikowej ?

4. Antybiotyki polienowe (i jeszcze jakieś) są mega toksyczne BO hamują syntezę ściany komórkowej i typowe odpowiedzi prawda prawda jest związek, prawda nieprawda itd.

5. I drugie takie W detoksykacji wolnych rodników świetnie sprawdza się glutation BO jest nukleofilowy

6. Który metabolit benzenu uszkadza szpik- kwasy mukonowe

7. Czemu BAL wiąże metale? Bo ma grupy sulfhydrylowe.

8. Metale kompleksuje - EDTA

9. Pomoc przyczynowa w zatruciu - usunięcie toksyny

10. Jak wchłaniają się kwasy z żołądka? Dobrze bo są niezdysocjowane

11. Sprzęganie z czym aktywuje ksenobiotyk - z aminokwasem

12. Z jakimi aminokwasami sprzęgają się ksenobiotyki - najwięcej z glicyną

13. Zespół Fanconiego-

• asymetria oczu,

• rozszczep podniebienia,

• niedorozwój trzonu żuchwy,brak gałęzi żuchwy,

• niedorozwój stawu skroniowo-żuchwowego,

1. Działanie toksyczne sulfonamidów

Sulfonamidy

I) Działanie toksyczne

•  Od stężeń terapeutycznych (10mg/100cm3) w górę

•  Objawy zatrucia

• Zaburzenia psychiczne, niezborność ruchów, zaburzenie widzenia, hipertermia

• Porażenia mięśniowe, bóle stawów

• Zapalenie nerwów obwodowych

• Na skórze pokrzywka i rumień wielopostaciowy

• Powikłania o podłożu alergicznym [oba mogą być śmiertelne]

•  Zespół Stevensa-Johnsona – postać rumienia wielopostaciowego w której

• występują liczne zmiany w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i narządów

• płciowych

•  Zespół Lyella – martwicze oddzielenie naskórka

• Przewlekłe stosowanie może wywołać zaburzenia ze strony przewodu

• pokarmowego, odczynów alergicznych na skórze i uszkodzenia układu

• krwiotwórczego – granulocytopenia

• Nefrotoksyczność acetylopochodnych – krystalizacja w nerkach

1. Zatrucia arsenem - stan zapalny i łuszczenie się skóry

2. Biomarker narażenia - kwas hipuronowy przy toluenie\

3. Barierą w transporcie epidermalnym jest - naskórek

4. Kilka związków fosforoorganicznych - efekt addycyjny

5. 69. Połączenia niekowalencyjne charakteryzują się - ksenobiotyk musi być idealnie dopasowany - jak klucz do zamka

6. Charakterystyczny objaw toksyczności par rtęci - drżenia.

7. Dobry związek kompleksujący metale NIE: ma wolnego wydalania.

8. Działanie jednołańcuchowych krótkich węglowodorów - depresyjnie na OUN i hepatotoksycznie ja zaznaczyłem to.

9. Zatrucie przewlekłe azbestem- zwłóknienie płuc

10. Z kwasem siarkowym sprzęgają się: fenole

11. Wymiana chromatyd siostrzanych:

• Nasilenie tego procesu jest markerem narażenia na procesy genotoksyczne.

• naprawa postreplikacyjna – po replikacji są dwie nici: jedna uszkodzona, a druga nie; na skutek skomplikowanych procesów następuje wymiana fragmentów uszkodzonych pomiędzy tymi dwoma homologicznymi nićmi – efektem jest naprawa uszkodzenia: jest to wymiana chromatyd siostrzanych

- można obserwować ten proces w specjalnie przygotowanych preparatach i jeżeli jest bardziej nasilony, to ustrój jest narażony na obecność substancji uszkadzających DNA

1. Toksyczność glinu- zaburzenia gospodarki fosforanowo wapniowej

2. Zespół Hoignea- rzadko występujący zespół objawów neurologicznych. Powikłanie powstające podczas leczenia penicyliną prokainową (w postaci zawiesiny wstrzykiwanej domięśniowo) w przypadku przedostania się do krążenia dużych kryształów penicyliny prokainowej.

3. Dealkilacja – usunięcie grupy alkilowej

• N- dealkilacja – amina związek przejściowy (z przyłączoną OH do jednej z grup CH3 – i dlatego te reakcję można uznać za r utlenienia) usunięcie CH2O w postaci HCHO

• O-dealkliacja np. fenacetyna paracetamol (oba związki aktywne)

• S-dealkilacja: tioetery merkaptan (tioalkohol) – nie jest toksyczny, ale śmierdzi i to czuć nawet przy małych stężeniach (ani detoksykacja ani aktywacja metaboliczna)

1. Leczenie przyczynowe- wzrost wydalania trucizny

2. Zniszczenie naczyń i sinica- arsen

3. Z czym łączy się CO- oksydaza

4. Co tworzy związek nie coś tam: F- i Ca2+

5. F- powoduje zaburzenia jakiego pierwiastka: Ca

6. Arsen- zmniejsza fosforylacje oksydacyjną

7. Zatrucie salicylanami: kwasica

8. Toksyczność węglowodorów powstałych z ropy naftowej

9. Co najczęściej powoduje utlenienie: mon oksydazy CYP450

10. Przewlekłe barbituranów: zaburzenia koordynacji

11. Kadm przewlekle: zaburzenia kostnienia, neurotoksyczność

12. Tetrachlorek węgla- jednoelektronowa redukcja

13. Co wiąże glin- fosfor

14. Substancja słabo rozpuszczalna we krwi- zwiększymy wchłanianie gdy zwiększymy przepływ krwi

15. Sprzęganie z aminokwasami- jedyna reakcja gdzie aktywowany jest produkt

16. Wykrywanie alkoholi –head space