DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE
Dziedziczenie autosomalne recesywne –cecha dziedziczona jest w sprzężeniu zchromosomami innymi niż chromosomy płci i ujawnia się tylko w układzie homozygotycznym, co oznacza, że obydwa allele genu muszą kodować daną cechę.
Przykłady chorób dziedziczących się autosomalnie recesywnie:
Cecha ( choroba ) ujawnia się tylko u homozygot recesywnych ( aa ),
Rodzice są heterozygotami pod względem danej cechy,
Krzyżówka Aa z Aa : 25% AA ( zdrowe ), 25% aa ( chore ), 50% Aa,
Heterozygoty Aa są nosicielami danej mutacji,
Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci,
„Poziome” przekazywanie cechy,
Choroby występują głównie u rodzeństwa,
Chory proband może mieć obu zdrowych rodziców ( są nosicielami ),
Częstość występowania cechy jest zwiększona u małżeństw spokrewnionych,
Choroby najczęściej są wynikiem mutacji genowych strukturalnych,
Często są to genetycznie uwarunkowane bloki metaboliczne,
Niski poziom lub brak enzymu – można podejrzewać chorobę recesywną,
Jeśli cecha jest rzadka, rodzice i krewni zazwyczaj są zdrowi,
Wszystkie dzieci recesywnych rodziców są chore
CHOROBY
MUKOWISCYDOZA 1:2000-4000 CFTR (7q31.2)
mutacje genu CFTR kodującego białko przezbłonowy regulator transportu jonów CFTR (rodzina transporterów ABC) > transport jonów Cl- przez błony, regulator aktywności kanału sodowego, chlorkowego lub potasowego
6 klas mutacji:
I – brak syntezy białka CFTR
II – wadliwy proces dojrzewania i przedwczesna degradacja
III – zaburzenia regulacji funkcji białka CFTR
IV – zaburzenia transportu Cl-
V – obniżenie ekspresji kanałów chlorkowych
VI – zmniejszenie stabilności białka CFTR
gęsty śluz zalegający w przewodach
niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki
objawy cukrzycy i niewydolności wątroby
niewydolność oddechowa (obecność wydzieliny w drobnych oskrzelikach)
ALBINIZM TYR (11q14.3)
Tyrozynaza – DOPA >dopachinon > melanina
ALBINIZM OCZNO-SKÓRNY
OCA1 1:35 000
albinizm tyrozynoujemny
całkowita utrata aktywności tyrozynazy
całkowity brak melaniny w skórze, cebulkach włosowych, tęczówce i siatkówce (OCA1-A), pwna ilość melaniny przybywająca z wiekiem (OCA1-B)
zmniejszona ostrość wzroku, światłowstręt, oczopląs (OCA1-A), mniej nasilone przy OCA1-B
nadmierna wrażliwość na promieniowanie słoneczne
OCA2 mutacja OCA2 (15q11.13)
zaburzenie funkcji przezbłonowego białka P
stopień pigmentacji skóry wzrasta wraz z wiekiem
piegi, przebarwienia, znamiona barwnikowe skóry
zaburzenia wzroku łagodne
OCA3 mutacja TYRP1 (9p23)
białko 1 związane z tyrozynazą, koduje DHICA (biosynteza eumelaniny)
u rasy czarnej
obniżona ilość czarnobrązowej eumelaniny, zwiększenie ilości żółtoczerwonej feomelaniny
jasnobrązowa skóra, szare lub jasnobrązowe tęczówki
niewielkie zaburzenia widzenia
OCA4 mutacja MATP (5p13.3)
ALBINIZM OCZNY (dziedziczony recesywnie sprzężony z X)
makromelanosomy w melanocytach skóry, tęczówki i siatkówki
światłowstręt, oczopląs, zmniejszenie ostrości widzenia
GŁUCHOTA
dziedziczony niedosłuch w zespołach: Pendreda, Ushera, Jervella, Lange-Nielsena, Wolframa, Alporta, choroba Charcot-Marie-Tooth
niedosłuch:
lekki (20-39 dB)
umiarkowany (40-69dB)
ciężki (70-89db)
głęboki (>90dB)
prelingwalny – przed rozwojem mowy
postlingwalny – po rozwoju mowy
postać jednogenowa, wielogenowa, wieloczynnikowa
70% jednogenowe zmiany w nDNA, ponad 1% mtDNA (80% autosomalnie recesywnie, 15-20% autosomalnie dominująco, 1% sprzężone z X)
pozostałe 30% wieloczynnikowe lub czynniki środowiskowe
NIEDOSŁUCH DZIEDZICZONY AUT. REC. locus DFBN1 > geny GJB2 i GJB6 (13q11-12)
głęboki niedosłuch typu czuciowo-nerwowego wywołany nieodwracalnym uszkodzeniem ślimaka
koneksyny – regulacja przemieszczanie jonów K+ w komórkach ślimaka
GJB2 – samoistna, nerwowo-czuciowa, obustronna, wrodzona, stała, prelingwalna
stopień utraty słuchu od umiarkowanego do głębokiego
koneksyna 26 (delecja guaniny w pozycji 35, delecja tyminy w pozycji 167)
GJB6 – koneksyna 30
CHOROBA WILSONA 1:30000 mutacja ATP7B (13q14.3)
ATP-aza typu P – enzym błonowy, głównie w hepatocytach
upośledzone wydalanie miedzi wraz z żółcią drogą jelitową
rozpad hepatocytów
przewlekłe zapalenie wątroby, marskość, niewydolność wątroby
żółtaczka
niedokrwistość hemolityczna
zaburzenia koordynacji ruchowej, drżenie, ruchy pląsawicze, dystonia mięśniowa, dyzartia
bóle głowy, bezsenność
pierścień Kaysera-Fleischera (odkładanie się miedzi w wewnętrznych warstwach rogówki)
ZESPÓŁ NIJMEGEN mutacja NBS1 (8q21)
nibryna – kompleks naprawy dwuniciowych pęknięć DNA spontanicznych (prom. jon.)
wzrost częstości aberracji chrom., błędy w replikacji, zaburzenia kontroli cyklu kom. G/S1
inwersje chrom. 7, translokacje chrom. t(7;7) i t(7;14)
niedobór wzrostu
małogłowie, wodogłowie
ptasi wygląd twarzy: cofnięte czoło, wąska twarz, nisko osadzone uszy, cofnięty podbródek, długi nos, duże oczy, piegi na nosie i policzkach
włosy cienkie i delikatne
wady palców
rozszczep wargi i podniebienia, hipoplazja tarczycy, wady układu moczowo-płciowego
upośledzenie umysłowe w stopniu umiarkowanym, obniża się stopień rozwoju intelektualnego wraz z wiekiem
obniżona odporność
nadwrażliwość na promieniowanie rentgenowskie
pdwyższone ryzyko wystąpienia nowotworów, ostrej białaczki limfoblastycznej
umierają zwykle w 2 dekadzie życia
ZESPÓŁ SMITHA-LEMLIEGO-OPITZA 1:20000-60000 mutacja DHCR7 (11q12-13)
zaburzenia biosyntezy cholesterolu
enzym błonowy – DHCR7
niedobór cholesterolu i gromadzenie się jego prekursorów ( 7-DHC, 8-DHC)
u płodu: wady wrodzone, opóźnienie umysłowe (SHH)
postać łagodna ( nieliczne cechy dysmorficzne, umiarkowana niepełnosprawność umysłowa), postać klasyczna i postać ciężka (zgon w okresie noworodkowym)
opóźnienie rozwoju psychoruchowego i upośledzenie umysłowe
postać klasyczna i ciężka: małogłowie, krótki nos, ptosis, zmarszczki nakątna, mała żuchwa, wysklepione podniebienie, wady rozwojowe narządów, obniżone napięcie mięśniowe
samookaleczanie się, agresja, autyzm, ADHD
ciężkie upośledzenie umysłowe (u ponad 50% pacjentów IQ wynosi mniej niż 50)
achondroplazja
dyslokacje kostne
niezwykle duże oczy
nisko osadzone uszy
mały podbródek
duży, "ptasi" nos.