Problematyka leczenia przeciwwirusowego

Wirus rozwija się wewnątrz komórkowo, korzystając z odpowiednio „przestrojonego” metabolizmu żywej komórki. Toteż swoista chemioterapia niszcząca wirusy i nie uszkadzająca komórek makroorganizmu napotyka duże trudności i jest możliwa tylko przez hamowanie poszczególnych faz rozwoju wirusa. Składają się na nie:

1.Adsorpcja wirusa na powierzchni komórek.

2.Przenikanie wirusa do wnętrza komórki.

3.Transkrypcja i translacja (replikacja wirusa wewnątrz komórki).

4.Uwalnianie utworzonych wirusów, zazwyczaj połączone z rozpadem komórki.

Podział leków przeciwwirusowych ze względu na mechanizm działania

1)Leki hamujące wnikanie wirusów do komórek

2)Leki hamujące uwalnianie wirusowego genomu i przeniesienie go do jądra komórkowego gospodarza

3)Leki hamujące replikację wirusów wewnątrz komórki gospodarza (!)

4)Leki hamujące uwalnianie wirusów z zakażonych komórek

5)Leki o innych mechanizmach działania

Leki hamujące wnikanie wirusów do komórek

Enfuwirtyd hamuje wnikanie wirusa HIV do komórki na etapie fuzji wirusa z błoną komórkową. Blokuje tzw. sekwencję fuzji (gp41) odpowiedzialną za właściwy proces połączenia się otoczki wirusowej z błoną komórkową. Wskazany wraz z innymi lekami antyretrowirusowymi w leczeniu zakażeń HIV-1 u osób dorosłych.

Dokozanol hamuje wnikanie wirusów opryszczki pospolitej (HSV) do komórki przez zapobieganie ich fuzji z błoną komórkową. Lek ten przeznaczony jest do miejscowego leczenia nawracających zakażeń tymi wirusami.

Paliwizumab jest swoistym przeciwciałem monoklonalnym, które przez łączenie się z powierzchniowymi strukturami hamuje wnikanie syncytialnych wirusów oddechowych (RSV, ang. respiratory syncytialvirus) do komórek. Jego stosowanie szczególnie jest wskazane u wcześniaków i u noworodków wymagających hospitalizacji. Leczenie tym lekiem jest bardzo drogie.

Leki hamujące uwalnianie genomu wirusowego

Amantadyna jest jednym z najstarszych leków przeciwwirusowych, wykazującym działanie dopaminergiczne wykorzystywane w leczeniu choroby Parkinsona. Hamuje odsłanianie i uwalnianie wirusowego genomu w zakażonej komórce. Jest skuteczna w zakażeniach wirusami grypy A, nie działa na wirusy grupy B. Stosowana głównie u osób w podeszłym wieku podczas epidemii grypy. Wywołuje liczne objawy niepożądane zarówno ze strony o.u.n., jak i przewodu pokarmowego.

Pochodne amantadyny to rimantadynai tromantadyna.

Leki hamujące replikację wirusów wewnątrz zakażonych komórek –podział

1.Leki antysensowne

2.Inhibitory enzymów wirusa

Inhibitory polimerazy DNA

Inhibitory odwrotnej transkryptazy

Inhibitory proteazy

3.Interferony

Leki antysensowne

Spośród leków tej grupy zastosowanie w lecznictwie znalazł fomiwirsen. Związek ten hamuje replikację cytomegalowirusów(CMV) na zasadzie mechanizmu antysensu. Fomiwirsen łącząc się na zasadzie podobieństwa budowy, z właściwą sekwencją nukleotydów w mRNA, uniemożliwia syntezę białek, a tym samym hamuje replikację wirusów cytomegalii. Lek ten stosuje się w leczeniu zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV u osób z AIDS, u których nie można stosować innych leków.

Inhibitory polimerazy DNA

Silnymi inhibitorami wirusowej polimerazy DNA –enzymu katalizującego syntezę DNA przez dodawanie jednostek deoksyrybonukleotydowych do łańcucha DNA –są analogi nukleozydów (aciklowir, ganciklowir, walaciklowir, ribawiryna), a z leków o innej budowie chemicznej –foskarnet.

Analogi nukleozydów są pochodnymi purynowymi bądź pirymidynowymi. Hamują aktywność wirusowej polimerazy DNA i równocześnie ulegają wbudowaniu w nowo tworzony łańcuch DNA wirusów.

Aciklowirwykazuje dużą aktywność w stosunku do wirusów opryszczki pospolitej (Herpessimplexvirus, HSV-1 i HSV-2) i nieco mniejszą w stosunku do wirusów ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz wirusów Epsteina-Barr (EBV).

Aciklowirstosowany jest w zapaleniu rogówki wywołanej przez HSV oraz w opryszczce narządów płciowych. Dożylnie podawany jest w ciężkich opryszczkowych zakażeniach opon mózgowo-rdzeniowych.

Zaletą aciklowiru jest względnie mała toksyczność, natomiast ograniczona skuteczność jest spowodowana szybkim rozwojem oporności.

Preparaty aciklowiru

Acyclovi r(fiolki z substancją suchą, tabletki, krem, maść do oczu)

Antivir (krem, tabletki)

Hascovir(krem)

Herpex(krem)

Heviran(tabletki)

Zovirax (fiolki z liofilizatem, tabletki, zawiesina doustna, krem, maść do oczu)

Inhibitory polimerazy DNA c.d.

Ganciklowirjest bliską pochodną aciklowiru, działająca na wirusy cytomegalii (CMV). Ze względu na znaczną toksyczność stosowany tylko w zakażeniach wywołanych tymi wirusami u osób z obniżoną odpornością. Do najpoważniejszych działań niepożądanych zaliczyć można: uszkodzenie szpiku i zaburzenia czynności o.u.n. Podawany w powolnym wlewie dożylnym.

Foskarnetwykazuje aktywność względem wirusów Herpes(hamując polimerazę DNA) oraz ludzkich wirusów upośledzenia odporności (hamując odwrotną transkryptazęHIV). Znaczna toksyczność tego leku (niedokrwistość, uszkodzenia nerek, zaburzenia elektrolitowe) powodują, że w Polsce foskarnetjest stosowany tylko miejscowo.

Inhibitory odwrotnej transkryptazy

Działanie odwrotnej transkryptazy(polimerazy DNA zależnej od RNA) hamują analogi nukleozydowe, stanowiąc jednocześnie dla tego enzymu substrat. Dzięki specjalnej budowie blokują syntezę łańcucha DNA, a tym samym replikację wirusa. Znalazły zastosowanie w leczeniu zakażeń HIV –retrowirusem wywołującym zespół nabytego upośledzenia odporności AIDS. Wirus HIV niszczy limfocyty T i w ten sposób uniemożliwia obronę przeciw drobnoustrojom zazwyczaj nieszkodliwym dla człowieka.

Zidowudyna(AZT) jest pierwszym wprowadzonym do lecznictwa lekiem działającym na retrowirusy, w tym HIV. Zidowudyna podana w wczesnych stadiach zakażenia spowalnia redukcję liczby limfocytów T i opóźnia rozwój pełnoobjawowego AIDS. Jej działania niepożądane często powodują konieczność odstawienia leku (uszkadza szpik kostny, wywołuje bezsenność, pobudzenie ruchowe, brak łaknienia, wymioty). Coraz częściej notuje się przypadki wystąpienia oporności na działanie zidowudyny.

Lamiwudyna(3TC) to analog nukleozydowy działający przeciwko HIV-1 i HIV-2. W leczeniu zakażeń stosowana jest często w skojarzeniu z zidowudyną, z którą wykazuje synergizm działania (preparaty złożone: Combiviri Trizivir).

Abakawirstosowany jest w zakażeniach HIV i pełnoobjawowym AIDS, w skojarzeniu z innymi lekami (preparat złożony: Trizivir).

Newirapinai efawirenzsą nie nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, innymi słowy niekompetycyjnie hamują ten enzym. Zastosowanie lecznicze jest zbliżone do wymienionych wcześniej inhibitorów nukleozydowych.

Inhibitory proteazy

ProteazaHIV jest enzymem biorącym udział w syntezie otoczki białkowej wirusa. Analogami substratu dla proteazy są: ritonawir, indinawir, lopinawir, amprenawir. Wiążąc się z enzymem, hamują jego aktywność wobec naturalnego substratu i prowadzą do powstania nieprawidłowych elementów otoczki. Na ich działanie szybko rozwija się odporność, dlatego najczęściej stosowane są w leczeniu skojarzonym z inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Interferony

Interferony są glikoproteidami o małej masie cząsteczkowej, wytwarzanymi przez komórki organizmu w odpowiedzi na zakażenia wirusowe i niektóre inne bodźce. Istnieją 3 typy interferonów:

α(wytwarzany przez limfocyty)

β(wytwarzany przez fibroblasty)

γ(wytwarzany przez limfocyty uwrażliwione antygenem i komórki limfoidalne)

Leki hamujące uwalnianie wirusów z zakażonych komórek

Enzymem koniecznym do uwolnienia nowo powstałych cząstek wirusa z zakażonych komórek jest neuraminidaza (sialidaza). Jest to glikoproteina wytwarzana przez wirusy grypy A i B, która rozbija cząsteczkę kwasu sialowegona powierzchni zainfekowanych komórek i tym samym ułatwia uwolnienie wirusa z komórki.

Inhibitory neuraminidazy hamują kompetycyjnie aktywność tego enzymu, a tym samym zmniejszają rozprzestrzenianie się wirusów grypy A i B w organizmie.

Objawy grypy a objawy przeziębienia

Leki hamujące uwalnianie wirusów z zakażonych komórek

Wprowadzonymi do lecznictwa inhibitorami neuraminidazy są zanamiwir i będący prolekiem oseltamiwir. Oba leki są skuteczne w leczeniu zakażeń wirusami grupy A i B, skracając czas trwania choroby, jednak pod warunkiem, że są zastosowane nie później niż 1-2 dni od zakażenia. Nie powinny być stosowane profilaktycznie.

Działania niepożądane związane są z drogą podania leku.

Leki hamujące uwalnianie wirusów z zakażonych komórek –preparaty

Oseltamiwir–preparat Tamiflu (kapsułki, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej)

Zanamiwir–preparat Relenza(proszek do inhalacji)

Leki o innych mechanizmach działania

Eperwudynawbudowuje się do wirusowego DNA i hamuje replikację. Dokładny mechanizm działania nie jest poznany. Stosowana jest w leczeniu infekcji spowodowanych przez wirusy z grupy Herpes, wykazuje dużą skuteczność w leczeniu zmian skórnych. Preparat –Hevizos(maść)

Denotiwirjest to lek przeciwwirusowy, którego mechanizm działania nie jest w pełni wyjaśniony. Uważa się, że ma oddziaływać mobilizująco na układ odpornościowy w walce z wirusem opryszczki. Ponadto wykazuje działanie przeciwzapalne i łagodzi dolegliwości bólowe. Preparat –Vratizolin (krem, zawiesina do oczu)