Aberracje Chroosomowe poprawione

(zebrane z prezentacji prof.. Sieronia)

Triploidie - Częstość występowania 1/10.000 żywych urodzeń

Dodatkowe chromosomy ( błąd mejotyczny) kodują dużą liczbę dodatkowych produktów genowych, powodując liczne anomalie: wady serca i ośrodkowego układu nerwowego

Większość nie przeżywa miesiąca (liczne wady)

15% poronień związanych z triploidią

Zespól Downa

Trisomia 21; 47,XX,+21; 47,XY,+21

Translokacja niezrównoważona 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21

Fuzje centryczne(14;21), (15;21) i (21;22); Kariotyp mozaikowy 46,XY/ 47XY, +21

1/800 urodzeń

Geny, wobec których istnieje duże prawdopodobieństwo, że mogą wpływać na poszczególne cechy zespołu Downa to:

* MX1 (myxovirus resistance 1, mouse homolog of; interferon-induced protein p78) – locus 21q22.3

- Jest związany z opóźnieniem umysłowym;

- Cechami morfologicznymi takimi jak: skośne szpary powiekowe, płaski nos, pobrużdżony język, szerokie dłonie, klinodaktylia 5 palca, hipotonia mięśniowa, niski wzrost, plamki Brunshfielda

* RCAN1 (regulator kalcyneuryny 1; inaczej krytyczny region zespołu Downa jeden (DSCR1) – odpowiedzialny za defekty sercowe (np. ubytek przegrody przedsionkowo-komorowej(ang. AVSD) oraz opóźnienie umysłowe

* GATA1 –Gata-binding protein mutacje w tych genach powodują ostrą białaczkę megakarioblastyczną (AMKL)

* SOD1 (skrót od ang. „Superoxide Dismutase”) – „ nadekspresja” tego genu może powodować przedwczesne starzenie się oraz osłabienie odpowiedzi odpornościowej

* COL6A1 - „ nadekspresja” tego genu może powodować choroby serca

* DYRK - „ nadekspresja” tego genu może powodować opóźnienie umysłowe

* APP – Amyloid Precursor Protein gene (wczesna choroba Alzheimera, problemy poznawcze)

Cechy charakterystyczne:

Skośne ustawienie szpar powiekowych; Zmniejszone napięcie mięśniowe (hipotonia); Opuszczone kąciki ust; Na karku pogrubiały fałd skórny u noworodków; U 50% tzw. poprzeczna bruzda

Płaska twarz, płaska potylica; Zapadnięty grzbiet nosa; Dłonie i stopy krótkie i szerokie; Duży pobrużdżony język; Plamki Brushfielda na tęczówce

Trisomia 18 – Zespól Edwardsa

1/6000 urodzeń, często występuje u martwych płodów

Niska waga urodzeniowa; Dysmorfia i wrodzone wady rozwojowe; Zachodzące na siebie palce; Zaciśnięte piąstki; Deformacja lewej stopy; Małe usta które często ciężko otworzyć; Nerka podkowiasta; Otwarte szwy czaszkowe; Szerokie rozstawienie gałek ocznych; Wrodzone wady serca

Przepuklina pierścienia pępkowego; Tylny rozszczep kręgosłupa;

Bardzo wysoka śmiertelność do 12 miesiąca przeżywa tylko 10%

Trisomia 13 – Zespół Patau

Translokacja niezrównoważona z udziałem chromosomu 13

Kariotyp mozaikowy z linią disomiczną chromosomu 13 i trisomiczną (46,XX/47,XX,+13)

Częstość 1/10.000 urodzeń

Anomalie oczne ( brak jednej gałki); Rozszczep wargi i podniebienia; Polidaktylia;

Defekt skóry na głowie; Torbielowatość nerek; Wydatne pięty; Wnętrostwo u chłopców (nie zstąpienie jąder); Małe nieprawidłowo rozwinięte oczy;

Zespół Turnera – monosomia chromosomu X

Wiele pacjentek wykazuje wrodzone wady nerek; Infantylizm płciowy, brak drugorzędowych cech płciowych

80% błędy mejotyczne u ojca, dostaje X od matki, a brak chromosomu płciowego od ojca

Zespół Klinefeltera 47, XXY

Częstotliwość występowania 1/800 urodzeń

Mężczyźni wysocy z nieproporcjonalnie długimi ramionami i nogami; Małe jądra; W większości niepłodni w wyniku atrofii kanalików nasiennych (azoospermia); U 1/3 ginekomastia (rozwój gruczołów piersiowych – zwiększone ryzyko raka piersi); Sylwetka ciała eunuchoidalna; Obecność chromatyny płciowej X; Skóra gładka, słabo owłosiona

Strukturalne aberracje chromosomów

Delecje - ubytek większej ilości materiału genetycznego*

• Zespół cri du chat

• Zespół Wolfa-Hirschorna

Mikrodelecje – ubytek materiału genetycznego który można wykryć za pomocą FISH lub czasami HRT (2-3 Milionów par zasad)

• Zespół Pradera-Willego

• Zespół Angelmana

• Zespół Williamsa

• Zespół di George

* Delecje terminalne dotyczą dużych segmentów, co przekłada się na istotne objawy kliniczne , zaś duplikacje wywołują mniej poważne konsekwencje od delacji (utrata materiału genetycznego w postaci jednego z alleli jest groźniejsza niż jego nadmiar).

Cri du Chat

Monosomia 5p, delecja terminalna 5p z krytycznym miejscem w regionie 5p15; 46,XX, del(5)(p15)

Częstość występowania 1/50.000

Charakterystyczny płacz (rozszczep podniebienia); Upośledzenie umysłowe (małomózgowie)

Hipotonia mięśniowa; Zniekształcone małżowiny uszne; Niedorozwój żuchwy; Bruzda poprzeczna

Okrągła twarz, skośne szpary powiekowe ku dołowi

Delecja w tym zespole dotyczy krótkiego ramienia od 5p15.2 do jego końca, a geny ulegające delecji wpływają na fenotyp, gdyż kodują białka biorące udział w rozwoju mózgu. Są to między innymi: semaforyna F, CTNND2-delta–katenina i TERT-telomeraza

Zespól Wolfa-Hirshchorna

Delecja terminalna części krótkiego ramienia chromosomu 4 (4p16.3) lub mikrodelacja 46,XY, del(4)(p16.3); może być też translokacja, delecja interstycjalna ramienia krótkiego oraz chromosom pierścieniowy

Częstość występowania 1/50.000

Upośledzenie rozwoju somatycznego; Małogłowie, upośledzenie umysłowe; Twarz o kształcie „hełmu greckiego wojownika”, duże małżowiny uszne; Hiperteloryzm – większa odległość między źrenicami; Szeroka nasada nosa; Rozszczep podniebienia, niedorozwój żuchwy; zez; Często wady serca, napady padaczkowe

WHSC1 (Wolf-Hirschhorn Candidate Gene 1) – typowy dla tego zespołu wygląd twarzy

LETM1 – odpowiedzialny za ataki, napady

MSX1 (HOX7) - agenezja zębów, czasami rozszczep wargi i podniebienia

W patogenezę zespołu może być zaangażowany gen PAX6 w locus 4p16.1

Piętnowanie gamet – imprinting genomowy

Piętnowanie określa zjawisko zróżnicowanej ekspresji dla pewnej puli genów rodzicielskich w nowo powstałym organizmie i dotyczy ok. 1% wszystkich genów.

Znakowanie genów nie zmienia ich sekwencji, ale wpływa na ich ekspresję, co powoduje zmianę fenotypu.

Mechanizm piętnowania polega na metylacji w pozycji 5׳ cytozyny sekwencji CpG, która związana jest z regulacją transkrypcji piętnowanych genów.

Nałożenie piętna zachodzi podczas gametogenezy w oocytach I i II rzędu odbywa się podczas fazy wzrostu -geny ulegające napiętnowaniu : SNRPN, Znfl27, Ndn, Peg3, Igf2r i p57KIP2

W spermatocytach I rzędu w czasie leptotenu i zygotenu- geny napiętnowane: IGF2/H19, RasgrfI, Gtl2

Cykl przeprogramowania komórek zostaje zakończony na wczesnych etapach rozwoju zarodka.

Piętno zostaje utrzymane tylko w komórkach somatycznych, w komórkach płciowych zostaje wymazane i wprowadzone nowe, zależnie od płci.

W rozwijającym się zarodku niektóre geny matki mają odwrotne działanie niż geny ojca. Np.:

Gen IGF2 koduje czynnik pobudzający wzrost, a IGF2R koduje receptor dla IGF2, którego zadaniem jest dostarczenie pewnej ilości IGF2 do lizosomów, gdzie zostaje zdegradowany. Produkt genu IGF2R obniża czynność IGF2 i przez to hamuje wzrost zarodka.

Gen IGF2 transkrybowany jest tylko z chromosomu ojcowskiego, gen IGF2R tylko z chromosomu matki.

W prawidłowo rozwijającym się zarodku pełny materiał genetyczny musi pochodzić od obojga rodziców. W piętnowaniu nie wszystkie geny podlegają pełnej ekspresji.

W obu zespołach AS i PWS część chromosomu 15 wielkości 3-4Mb, która ulega delecji nazywana jest „rejonem krytycznym”

Gen chromosomu 15 związany z zespołem Angelmana koduje białko związane z ubikwitynacją w rozwoju mózgu co odpowiada niepełnosprawnością intelektualną i ataksją ; gen ten jest aktywny tylko na chromosomie dziedziczonym od matki

W powstaniu zespołu Pradera-Willego jest zaangażowanych kilka genów, które są aktywne wyłącznie na chromosomie odziedziczonym od ojca. Jeden z tych genów SNRPN koduje małą jądrową ryboproteinę, która ulega ekspresji w mózgu

Zespół Pradera-Williego (PWS)

Uwarunkowany mikrodelecją w rejonie q11-q13 chromosomu 15, 46,XX,del(15)(q11q13)pat

Delecja interstycjalna ( de novo) (15q11-13) pochodzenia ojcowskiego

Disomia jednorodzicielska matczyna

1/10.000; 1/25000

Hipotonia mięśniowa; Wnętrostwo u płci męskiej; Między 2 a 3 rokiem życia nadmierne łaknienie prowadzące do otyłości (hiperfagia); Łagodne upośledzenie umysłowe; Migdałowate szpary powiekowe ; Niski wzrost, małe stopy i dłonie

Około 70% przypadków ma delecję 3-4Mb chromosomu 15q11-13; brak jest ekspresji genów aktywnych na ojcowskim chromosomie. Co najmniej 6 genów podlegających piętnowaniu jest obecnych na tym odcinku i są transkrybowane. Z układu transkrypcji wynika, że PWS jest spowodowany niedoborem wielu genów.

U ok.. 20% pacjentów z PWS nie wykryto chromosomalnych aberracji, mutacji w piętnowanych genach mimo iż transkrypcja genów jest błędna i wskazuje na brak poprawnego piętnowania.

Mikrodelecje w promotorze genu SNRPN powodują brak transkrypcji nie tylko tego genu ale i wszystkich genów transkrybowanych z ojcowskiego chromosomu.

Mutacje piętnowania powodują błędną metylację promotora SNRPN, co wyłącza wszystkie ojcowskie geny na odcinku 4Mb chromosomu 15. Tylko gen UBE3A jest transkrybowany bo brak odwrotnego RNA UBE3A ( żeńskie piętnowanie)

Zaburzona regulacja homeostazy glukozy przez białko regulatorowe NRF1 lub zaburzonej ekspresji genu MEGEL2 powoduje problem z ssaniem u noworodka oraz nadmiernym apetytem prowadzącym do otyłości.

Ok.. 1%przypadków PWS to mała delecja w rejonie zawierającym centrum imprintingu na chromosomie 15. Jest to sekwencja pomagająca we włączeniu i wyłączeniu samego imprintingu.

Zespół Anglemana (AS)

Mikrodelacje w drugim intronie transkryptów BD uniemożliwiają prawidłowe wycinanie intronów, czyli składanie RNA BD powodując AS

Tylko gen UBE3A z metylowanego odcinka 15q11-13 podlega transkrypcji (specyficzny dla żeńskich gamet). Obecność odwrotnego transkryptu UBE3A, który regulowany jest przez metylację powodując jego inaktywacje pozwala na transkrypcje genu UBE3A.

U pacjentów z AS mutacje transkryptów BD uniemożliwiają wiązanie się żeńskiego specyficznego czynnika i metylazy DNA z promotorem SNRPN, powodując transkrypcje ojcowskich genów i brak transkrypcji genu UBE3A(piętnowanie męskie)

Delecja regionu 15q11,2-13 zawierającego aktywną kopię genu UBE3A występuje w 65-75%

Ojcowska disomia jednorodzicielska (UPD) 5%, w której obie kopie chromosomu 15 są dziedziczone od ojca z piętnem ojcowskim z wyciszoną kopią genu UBE3A jest epigenetyczna przyczyną AS

Mutacje punktowe genu UBE3A 10% prowadzące do utraty funkcji genu, przy jednoczesnej kopii matczynej i zachowanym prawidłowym wzorze piętnowania prowadzą do AS

W regionie krytycznym PWS 15q11-13 zidentyfikowano grupę genów, podlegających zjawisku rodzicielskiego piętnowania matczynego z monoalleliczną ekspresją ojcowską, a mianowicie: MKRN3 (ang. makorin3), MAGEL2 (ang. mage-like2); NDN (ang. necdin); SNURF-SNRPN (ang. small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N oraz small nucleolar RNAs and the UBE3A antisense transcript); to długi transkrypt kodujący polipeptyd N małej rybonukleoproteiny jądrowej oraz szereg jąderkowych RNA i antisense transkrypt UBE3A oraz gen C15ORF2 (ang. chromosome 15 open reading frame 2).

Ponadto zidentyfikowano w regionie geny z dwualleiczną ekspresją, do których klasyfikują się geny dotyczące receptorów GABAergicznych GABAR (ang. gamma-aminobutyric acid receptor), gen OCA2 (ang. oculocutaneous albinism, type 2), inaczej gen P oraz gen z domeną HECT (ang. homologous to E6-AP C terminus) i domeną RCC1 (ang. regulator of chromosome condensation 1), zwany HERC2 (ang. HECT domain and RCC1 domain2), oraz dwa geny z piętnem ojcowskim przy monoalelicznej ekspresji matczynej: UBE3A (ang. ubiquitin-protein ligaseE3A) oraz ATP10C (ang. ATPase, class v, type 10c).

AS uwarunkowany jest mikrodelecją w rejonie q11-q13 chromosomu 15, pochodzenia matczynego 46,XX,del(15)(q11q15)mat

Disomia uniparentalna chromosomu 15 pochodzenia ojcowskiego

Defekt imprintingu genowego(3-5%)

Częstość występowania: 1/25.000

Poważne upośledzenie umysłowe; Ciężkie zaburzenia mowy; Napady padaczkowe, ataksja, drżenie, drgawki

Cechy dysmorfii twarzy; Napady śmiechu – potoczna nazwa zespołu „zespół szczęśliwej kukiełki”

Zespół Williamsa

Zaburzenia rozwojowe; Wady serca, nadzastawkowe zwężenie aorty, obwodowe zwężenia tętnicy (objawy związane z błędami w genach elastyny potrzebnej do budowy naczyń krwionośnych); Zaburzenia układu moczowo-płciowego i endokrynnego; Objawy ze strony układu mięśniowo- szkieletowego; Specyficzne cech zachowania i neurologiczne ( IQ 20-106); Dysmorfia twarzy, twarz „elfa”; wydatne policzki i usta.

WS 46,XY del ( 7q11.23) zaliczany jest do wieloukładowych zaburzeń rozwojowych; przyczyna jest mikrodelecja „ genów przyległych” w długim ramieniu chromosomu 7 (7q11.23) Obejmuje utratę ponad 20 genów o długości > 1.5Mb Geny, które zostały zmapowane w regionie krytycznym z prawidłowym wariantem allelicznym:

ELN (elastin), LIMK1 ( lim kinase1), RTFC2 (replicalion factor C, subunit 2), GTF2I (general transcription factor II, I), STX1A (syntaxin 1A), BAZ1B ( bromodomain adjacent to a leucine zipper1B), CYLN2 ( cytoplasmic linker 2), NCF1 (neutrophil cytosolic factor 1), GTF2IRD1, FZD3 (frizzled 3), WSCR1

Gen ELN (elastyny) – nieprawidłowości tkanki łącznej, związany jest z układem sercowo-naczyniowym, charakterystyczny fenotyp twarzy

LIMK1 (LIM kinaza), FZD3 i WSCR1 wykazują aktywność w mózgu co może wpływać na jego rozwój, z niewłaściwymi umiejętnościami poznawczymi; delacja LIMK1 z genem elastyny powoduje trudności w ocenie relacji przestrzennych

RFC2 – brak materiału genetycznego w tym miejscu powoduje niedobór wzrostu i zburzenia rozwojowe

Zespół Di George’a

Mikrodelecja rejonu q11.2 chromosomu 22 46,XX,de(22q11.2)

Występują cechy dysmorficzne twarzoczaszki; Wrodzone wady serca i łuku aorty; Brak grasicy – brak limfocytów T występują częste infekcje wirusowe i grzybicze; Obniżony poziom wapnia we krwi

Geny krytyczne w rejonie mikrodelacji to:

TBX1 (T- box 1) – związany z wadami serca, hipoplazją grasicy, rozszczepieniem wargi i podniebienia, utratę słuchu, brak funkcjonowania przytarczyc i niski poziom wapnia

UFD1L, COMT i Hira- nieobecność produktów tych genów powoduje nieprawidłowe różnicowanie się elementów narządu skrzelowego/gardłowego, zaburzenia powstawania naczyń krwionośnych skrzeli

Kobiety XXX (47,XXX)

Nondysjunkcja w I podziale mejotycznym u matki lub w II u ojca

Częstość kariotypu u noworodków 1/1000

Wtórny brak miesiączki; Kobiety pozbawione urody; Wysoki wzrost;Niski stopień inteligencji; Brak anomalii chromosomowych u potomstwa kobiet XXX; Wraz z wiekiem kobiety wzrasta prawdopodobieństwo wystąpienia u córki dodatkowego X; Dwa ciałka Barra

Mężczyni XXY

Ojcowska nondysjunkcja w II podziale mejotycznym (84%); Postzygotyczny błąd mitotyczny (18%)

Częstość występowania kariotypu 47,XYY u noworodków 1/1000

Wysoki wzrost 180cm; Zwiększona pobudliwość emocjonalna; Zmniejszone panowanie nad emocjami;

Agresywne zachowanie; Brak pełnej dojrzałości psychicznej; Prawidłowa męska budowa ciała; Mężczyźni są płodni

Mężczyźni XX

Translokacja terminalna części ramion krótkich chromosomu Y (Yp11,2) z fragmentem regionu pseudoautosomalnego na ramie krótkie chromosomu X (Xp22,3) lub nieuprawniony crossing- over między X i Y z przyległym do regionu pseudoatosomalnego sekwencji z genem SRY ( 46, XXSRY+)

Utrata chromosomu Y we wczesnym okresie rozwoju zarodka z kariotypem 47, XXY

Częstość występowania mężczyzn XX wynosi 1/25000

Większość mężczyzn o obrazie klinicznym podobnym jak zespół Klinefeltera; Średnia wzrostu jest niższa niż w zespole XXY