Farmakologia

Dr Rafał Zań odpowiedzialny o wszystko z farmacji

Dr Burmańczuk odpowiedzialny o wszystko z farmakologii

Lek w organizmie

• Fazy leku w organizmie – schemat zdjęcia serafona

  • Faza farmaceutyczna

    • Rozpad

    • Rozpuszczenie

  • Faza farmakokinetyczna

    • Wchłanianie

    • Dystrybucja

      • Metabolizm

      • Wydalanie

  • Faza farmakodynamiczna

    • Oddziaływanie z receptorem

    • Inne mechanizmy działania

• Efekt farmakologiczny

  • Skuteczność

  • Toksyczność

• Losy leków w organizmie LADME

  • Uwalnianie leku w jego postaci Liberation ->

  • -> Wchłanianie leku Adsorption ->

  • -> Dystrybucja Distribution ->

  • -> Metabolizm Metabolism ->

  • -> Wydalanie Excretion

• Sposoby podawania leków

  • Podawanie na skórę lub błony śluzowe

    • Doustnie, dojelitowo, doodbytniczo, donosowo, podjęzykowo, podpoliczkowo, najęzykowo, inhalacja, dopochwowo, do ucha

  • Podanie do wnętrza ciała, paraenteralnie

    • Podanie przebiegające z procesem wchłaniania

      • Śródskórnie, podskórnie, domięsniowo, dotrzewnowo

    • Podanie z pominięciem wchłaniania

      • Dosercowo, dotętniczo, dożylnie, dolędźwiowo, intratekalnie – do płynu mózgowo-rdzeniowego

• Czynniki wpływające na efekt farmakologiczny

  • Postać leku i użyte substancje pomocnicze

  • Sposób i miejsce podania

  • Stopień i szybkość wchłaniania – przyspiesza np dodatek substancji rozgrzewającej czyli rozszerzającej naczyń

  • Dystrybucja

  • Wiązanie i rozmieszczenie leku w tkankach

  • Biotransformacja (metabolizm)

  • Drogi i szybkość wydalania

• Farmakokinetyka – jest to matematyczny opis losów leku w organizmie z uwzględnieniem zmian stężenia we krwi, w innych płynach i tkankach organizmu, zależnych od procesów LADME. Wyznaczenie parametrów farmakokinetycznych leku na podstawie przyjętego modelu. – wykres stężenia produktu we krwi od czasu.

• Podanie doustne

  • Uwalnianie substancji leczniczej z jej postaci

    • Rozpad postaci leku

    • Rozpuszczanie substancji leczniczej

    • Dyfuzja do miejsca wchłaniania.

• Wchłanianie leków – przenoszenie substancji leczniczej z miejsca wchłaniania do krążenia ogólnego

  • Dyfuzja bierna – podstawowy mechanizm przenikania wiekszości leków przez błony biologiczne. Wskutek dyfuzji biernej moga przenikać przez błony tylko czasteckzi niezjonizjowane i rozpuszczalne w tłuszczach

  • Dyfuzja ułatwiona – z białkami pomocniczymi transportującymi jony i substancje o większych masach cząsteczkowych zgodnie z gradientem stężeń. Białka pomocnicze odgrywają rolę przenośników błonowych lub kanałów jonowych np. Na+, K+, Cl-

  • Transport konwekcyjny (przenikanie przez pory) – przenikanie leku przez wypełnione wodą kanaliki. Kierunek i syzbkość zależy od różnicy ciśnień hydrostatycznych, od liczby porów w danej błonie, ich średnicy i długości (większe od średnicy porów nie są przepuszczalne)

  • Transport prznośnikowy aktywny – przenośnikiem jest związek chemiczny mający powinowactwo z transportowaną substancją.

  • Pinocytoza lub cząsteczkowa absorbcja – tą drogą transportowane są kwasy tłuszczowe, fragmenty białek i kwasów nukleinowych

• Glikoproteina P

  • Białko transportujące błonowe, przenosi cząsteczki wbrew gradientowi stężeń zużywając ATP. Występuje w:

    • Jelitach – enterocyty

    • Wątroba – hepatocyty

    • Nerki – komórki nabłonkowe kanalika bliższego

    • Móżg – komórki śródbłonkowe naczyń włosowatych, łożysko, komórki nowotworowe

    • Usuwa substancje obce dla organizmu (w tym leki) z wnętrza komórek, zapobiegając ich kumulacji i utrudniając osiąganie miejsc docelowych.

    • Jak zablokujemy gp-P to można się spodziewać toksycznego działania leków.

• Wchłanianie leków

  • Przez skórę – intensywność i szybkość wchłaniania leków zależu tu od stężenie leku, jego lipofilność i od stanu skóry

    • Transepidermalne – przez naskórek

    • Transfolikularne – przez mieszki włosowe, gruczoły łojowe i potowe, np frontline

  • Przez płuca

    • Ściana pęcherzyków płucnych ma 70m2

    • Leki podawane w postaci aerozoli ulegają wchłanianiu jak po podaniu dożylnym (bardzo szybko działa)

  • W jelitach, zwłaszcza cienkim jest głównym miejsce wchłaniania leków podanych doustnie

    • Powierzchnia 100m2

    • Długi czas kontatowania się leków

    • Budowa anatomiczna przystosowana do resorbcji

  • Bardzo istotne znaczenie we wchłanianiu leków ma skład treści jelitowej (lepsze wchłanianie gdy PP jest niewypełniony). Tetracykliny nie podaje się z mlekiem, leki przeciwdepresyjne, przeciwgrzybicze i przeciwpasożytnicze podaje się z produktami tłuszczowymi.

  • Wchłanianie z tk. Podskórnej i mięśniowej

    • Leki wchłaniane są w zasadzie bezpośrednio do krwi a nie do chłonki, przy czym zasadniczą barierą dla leku jest lipidowa błona ścian naczyń włosowatych. Ogrzanie skóry zwiększa wchłanianie leku. Roztwory olejowe wchłaniają się wolniej niż wodne.

• Parametry farmakokinetyczne – wchłanianie

  • Stężenie maksymalne – Cmax

  • Czas wystapienia Cmax- tmax

  • AUC – pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie

  • Dostępność biologiczna – określa szybkość i ilość wchłoniętego do krwioobiegu leku z miejsca podania

• Podanie doustne – efekt I przejścia (wstępny metabolizm) – zmniejszenie ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu pokarmowego, a przed dotarciem do krążenia ogólnego.

  • Inhibicja lub indukcja efektu pierwszego przejścia. W komórkach nabłonka jelit (enterocytach) znajdują się enzymy metabolizujące. Są to głównie izoenzymy cytochromu P450.

  • Niektóre leki mogą wywierać znaczny wpływ na stopień metabolizu pierwszego przejścia poprzez inhibicje lub indukcję izoenzymów cytochromu P450 w ścianie jelit lub w wątrobie.

  • Przykładem jest efekt działania soku grejpfrutowego – blokuje cytochrom P450

    • Zawarte w nim składniki hamują izoenzym 3A4 cytochromu P450, głównie w jelicie cienkim. Wynikiem tego działania jest zmniejszenie metabolizmu niektóych leków.

    • W przypadku spożycia soku grejpfrutowego w ilości 240ml efekt jest minimalny (13% wzrost aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA) i nie ma znacenia klinicznego. Jednakże spożywanie bardzo dużych ilosci soku (ponad litr na dobę) znacznie zwiększa osoczową aktywność hamującą reduktacę HMG-CoA

    • Picie soku grejpfrutowego może powodować nawet dwukrotne zwiększenie stężenie maksymalnego Cmax np:

      • Felodypina, nifedypina, nitrendypina, cyklosporyna, takrolimus, estradiol, triazolam, midazolam, diazepam, karbamazepina, atorwastatyna, simwastatyna, lowastatyna

  • Leki, które ulegają efektowi I przejścia

    • Acebutolol, alprenolol, cyklosporyna, diltiazem, fluorouracyl

    • Hydralazyna, hydrokortyzon, imipramina, izoprenalina, kwas acetylkosalicylowy, labetolol, lidokaina, metoprolol, morfina, nalokson, nifedypina, nitrogliceryna, nortryptylina, paracetamol, pentazocyna, petydyna, proranoolol, salicylamid, werapamil

• Czynniki wpływające na dostepność biologiczną

  • Czynniki farmakotechnicze – raczej powinno być farmaceutyczne (postać leku, właściwości fizyko-chemiczne, obecność substancji pomocniczych)

  • Czynniki fizjologiczne (odmienności osobnicze pacjenta, rodzaj choroby, czas, droga podania, stopień wypełnienia żołądka, pokarm, leki

  • Technologia wytwarzania

  • Efekt I przejścia

  • Badania biorównoważności (lek oryginalny – lek generyczny) –

• Dystrybucja – rozmieszczenie leku we krwi i tkankach

  • Odwracalny transport leku z jednej części organizmu do innego

  • Równowaga dystrybucji – stosunki stężeń różnyych częściahc (tkankach organizmu) pozostają stałe

  • Pojęcie kompartmentów (centralny i tkankowy)

  • Czynniki wpływające na dystrybucję leku

    • Ukrwienei narządów i tkanek

    • Przepuszczalność błon

    • Różnice pH : osocze – tkanki

    • Wielkość cząsteczek

    • Wiązanie z białkami osocza i tkanek

    • Rozpuszczalność leku i właściwości chemiczne

• Dystrybucja – rozmieszczenie wchłoniętej substancji leczniczej w organizmie

  • Całkowita woda: krew 4,3% (3-5litrów), płyn pozakomórkowy 23% (10-20l), płyn wewnątrzkomórkowy 34% (25-30l)

  • Tabelka serafin

• Teoria kompartmentowa dystrybucji leków

  • Objętość ustroju w której lek ulega równomiernemu rozmieszczeniu nazywamy kompartmentem.

  • Nie związane z białkiem cząsteczki leku przenikają z krwi przez śródbłonki naczyń włosowatych do przestrzeni międzykomórkowej, a stąd do komórek.

  • Istotnym czynnikiem determinującym rozmieszczenie leków wewnątrz ustroju i przenikanie ich do tkanek, gdzie dochodzi do interakcji lek-receptor, jest ukrwienie tkanki

  • Niektóre leki mają szczególne powinowactwo do okreslonych tkanek lub struktur, w wyniku cczego są w nich wybiórczo kumulowane np halotan w tk tłuszczowej, wit B12 w tk wątrony, jod w tarczycy

  • Szybkość transportu określonych leków do konkretnych tkanek jest uwarunkowane obecnością aktywatorów transportu błonowego np. Insulina, somatotropina, produkty rozpadu fibrynogenu i albumin

• Parametry farmakoiknetyczne – dystrybucja

  • Objętośc dystrybucji Vd – objestość organizmu, do której dociera dany lek: prawdziwa (leki rozpuszczlne w wodzie nei wiążące się z białkami), pozorna (leki lipofilowe wiążące się z białkami) (Vd = A/C)

  • Współczynnik dystrybucji – ułamek objętości ciała do której dociera lek (detla = Vd/BW)

  • Heparyna, fenylobutazon – 5l, krew

  • AA, ampicylina, cefalosporyny – 10-20l , płyn pozakomórkowy

  • Teofilina, fenytoina, oksazepam – 40l , wszystkie płyny

  • Amidaron, werapamil, digoksynna, mianseryna, TLPD – 100l i więcej

• Typy ośrodków leczniczych

  • Rozmieszone tylko w osoczu

  • Rozmieszczone w osoczu i pozostałym obszarze pozakomórkowym

  • Rozmieszczone w przestrzeni zarówno poza jak i wewnątrzkomórkowejgtrrtyuuchujchujchujchujchuj

• Dystrybucja – wiązanie z białkami

  • Albuminy – leki o charakterze kwasnym – alfa1-glikoproteina kwaśna – leki zasadowe

  • Wypieracze białkowe – salicylany, fenylobutazon, sulfonamidy

  • Ważne – leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny), doustne środki przeciwzakrzepowe – bardzo podatne na wypieranie z białek

• Dystrybucja leków w ustroju

  • Własciwosciami sorbcyjnymi dznaczją się albuminy w mniejszym stopniu globulina. Lek związany z białkiem jest nieaktywny, nie przenika do tkanek, nie wywiera działania farmakologicznego, nie jest metabolizowany, ani wydalany – stanowi forme magazynową (depot) z którego jest wolno uwalniany w miarę zmniejszania się frakcji wolnej w płynach ustrojowych

• Dystrybucja leków w przypadku hipoalbuminemii, gdy zdolność wiązania leku przez białka jest znacznie zmniejszona, już normalnie stosowana dawka może wywołać objawy zatrucia.

  • Niski poziom białek występuje u noworodków!

  • Efekt wypierania leku z wiązań z białkiem. Jeśli chory ma cukrzycę leczoną tolbutamidem i zażyje z powodu infekcji sulfonamid, to lek ten wyprze z wiązań z białkiem tolbutamid i spowoduje hipoglikemię.

  • Przy stosowaniu penicyliny i antykoncepcji to antykoncepcja może nie być skuteczna.

• Przechodzenie leków do niektórych tkanek i płynów w organizmie

  • Do tkanki mózgowej – leki o małej cząsteczce, lipofilne, niezwiązane z bialkami, dyfuzja bierna, stany patologiczne zmieniają przepuszczalność bariery krew-mózg

  • Przez łożysko – różne mechanizmy, łatwo przepuszczalna dla wielu substancji

    Główne pojęcia farmakokinetyczne

• Absorbcja – to samo co wchłanianie

• Biodostępność – dostepność biologiczna

• Biologiczny okres półtrwania – T1/2 albo T0,5 czas po zakończeniu wchłaniania i dystrybucji leków po którym w krwioobiegu pozostaje 0,5 stężenia.

• Biotransformacja – metabolizm wątrobowy

• Czas stężenia maskymalnego – Tmax czas mierzony od pozanaczyniowego poadania po którym stężenie we krwi osiąga maksymalny poziom.

• Dostepność biologiczna oznaczana jest F – ułamek albo % dawki leku jaki przechodzi do krążenia ogólnego po jego pozanaczyniowym podaniu, oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi.

• Przyjmuje się że po dożylnym podaniu leku uznaje się, że F=1 albo F=100%, natomiast po podaniu pozanaczyniowym F<1. Spowodowane jest to niecałkowitym uwalnianiem leku, pierwszym przejściem przez wątrobe.

• Dystrybucja – proces przechodzenia leku z przestrzeni naczyniowej do pozanaczyniowej i jego rozmieszczania w płynach i tkanktach ustroju

• Efekt pierwszego przejścia przez wątrobe – metabolizm jakiemu ulegają leki w wątrobie przed osiągnięciem krążenia ogólnego. Występuje po doustnym nawet po głębokodoodbytniczym podaniu i jest jedną z głównych przyczyn małej biodostępności leków.

• Eliminacja – czyli łączna nazwa usuwania leków z organizmu w wyniku jego biotransformacji i wydalania.

• Farmakokinetyka – nauka o procesach wchłaniania, dystrybucji oraz eliminacji leków z organimu, która na podstawie zmian ich stężeń w krwi określa zależnośc matematyczną pomiędzy dawką a stężeniem we krwi.

• Fenotyp metaboliczny – cecha uwarunkowana dziedzicznie, dzieląca populacje na różne fenotypowo grupy – tzn na szybko i wolnometabolizujące. Jedną z głównych przyczyn w osobniczych różnic w ilości leku jest poprzez proces acetylacji podczas pierwszego przejścia w wątrobie.

• Klirens całkowity leku – objętość osocza jaka w jednostce czasu została oczyszczona z leku wszystkimi możliwymi sposobami.

• Klirens wątrobowy – objętość krwi przepływ przez wątrobę która jest oczyszczona z leków – zależna od przepływu krwi przez wątrobę, ich metabolizowania i wiązania z białkami

• Klirens nerkowy – objętość osocza oczyszczona z leków w jednostce czasu – zależy od szybkości przepływu, wchłaniania zwrotnego i wydzielania kanalikowego.

• Kompartment – hipotetyczna przestrzeń organizmu obejmująca zespół tkanek i narzadów, w których lek po względem kinetycznym zachowuje się podobnie.

• Farmakokinetyka liniowa – opisuje procesy farmakokinetyczne, których szybkości są lniową funkcją stężenia. Wartości parametrów farmakokinetycznych nie zależą od wielkości podanej dawki leku.

• Biotransformacja – metabolizm wątrobowy – procesy przemiany czasteczek leku zachodzace z udziałem reakcji mikrosomalnej wątroby i obejmujace reakcję pierwszej fazy (utlenianie, redukcja i hydroliza), oraz reakcję drugiej fazy (acetylacja, metylacja, sprzęganie).

• Produkty biotransformacji, metabolity muszą dobrze rozpuszczać się w wodzie, przez co mogą być wydzielane z moczem.

• Modele farmakokinetyczne

• Model jednokompartmentowy – organizm jest jednym kompartmentem. Stężenie jest takie same w całym organizmie. Opisuje kinetykę takich leków, które po podaniu ulegają prawie natychmiastowej dystrybucji w organizmie. Przebieg zmian stężenia leku w krwi, odpowiada wyłącznie procesowi eliminacji leku.

• Objętość dystrybucji Vd – parametr charakteryzujący pozorną objętośc płynów w organizmie w których lek w fazie stacjonarnej miałby takie same stężenie jak we krwi. Czasem może byc większa niż 100%.

• Pole pod krzywą stężeń – AUC miara ilości leku jaka dociera do krążenia ogólnego obliczana metodą trapezów w czasie od 0 do nieskończoności

• Populacyjna farmakokinetyka – dział farmakokinetyki zajmujący się określaniem parametrów farmakokinetycznych, przewidywaniem stężeń, oraz ustalania schematów dawkowania u indywidualnych pacjentów na podstawie jednego pomiaru stężenia leku we krwi i w oparciu o populacyjne parametry farmakokinetyczne, odchylenia standardowe i dane fizjologiczne takie jak wiek, płeć, wzrost, masa ciała, klirent kreatyniny itp. Metoda wymaga korzystania z programu komputerowego

• Przedział dawkowania – przedział czasu między podaniem kolejnych dawek leku.

• Przedział stężeń terapeutycznych – zakres stężenia leku we krwi zapewniający najmniejsze ryzyko wystapienia objawów toksycznych oraz najlepsza właściwości terapeutyczne u wiekszości populacji.

• Stała szybkości eliminacji – K – stała szybkości pierwszego rzędu dla procesu usunięcia z organizmu w procesie biotransformacji i czegoś tam. Określa ułame dawki leku eliminowany z organizmu w jednostce czasu.

• Stała Michaelisa – Mentena – Km – stężenie substratu albo leku, przy którym szybkośc reakcji enzymatycznej osiąga połowę szybkości maksymalnej. Enzymy o dużym powinowactwie charakteryzują się niskimi wartościami Km

• Stan stacjonarny – stan w którym szybkość wprowadzenia leku do organizmu jest równa szybkości jego eliminacji. Np osiągany podczas wlewu dożylnego prorwadzony przez czas równy przynanjmniej 4-5 czasom biologicznego półtrwania leku, lub podawania donaczyniowego co ten sam okres.

• Stężenie maksymalne – Cmax – największe stężenie leków obserwowane we krwi natychmiast po dożylnym jego podaniu, albo po pewnym czasie po podaniu pozanaczyniowym.

• Stężenie miniamlne – Cmin – wartośc stężenia tuż przed podaniem następnej dawki

• Stężenie potencjalnie toksyczne – stężenia leżace powyżej gornych wartości zakresu stężeń terapeutycznych przy których mogą wystąpić objawy toksyczne.

• Stężenie stacjonarne – Css- stężenie leku lub metabolitu w tkankach po osiągnięciu stanu stacjonarnego (między Cmax i Cmin)

• Szybkość maksymalna – Vmax – szybkość reakcji enzymatycznej osiągana przy wysokim stężeniu leku albo substratu, znacznie przewyższającym wartość Km, przy którym enzym uległ wysyceniu.

• Wchłanianie – proces przechodzenia leku do krążenia ogólnego po pozanaczyniowym jego podaniu

• Wiązanie leków z białkami – proces odwracalny powstawania kompleksu lek-białko. Zależy od stężenia białka, leku, liczbie miejsc wiążących.

• Wolna frakcja leku – lek jest wolny, niezwiązany z białkami krwi, z tkankami i tylko wtedy jest aktywny farmakologicznie

• Wydalanie – usuwanie leków i ich metabolitów z kałem, moczem, potem, śliną itp.

• Proces zerowego rzędu

  • Szybkość reakcji nie zależy od stężenia substratu, jest stała, nie zmienia się w czasie trwanie reakcji, dopiero po jej zakończeniu maleje do zera

  • Przykład: podanie leku drogą dożylnego wlewu ze stałą szybkością.

  • Stężenie jest odrazu maksymalne

• Proces I rzędu

  • Szybkość reakcji jest proporcjonalna do stężenia substratu, wartość jej zmniejsza się z upływem czasu

• Proces II rzędu

  • Szybkość procesu jest proporcjonalna do drugiej potęgi aktualnego stężenia reagentów

  • Przykład: procesy uwalniania substancji leczniczej z tabletek o przedłużonym działaniu otrzymywanych metodą powlekania

• Farmakokinetyka – nauka polegająca na matematycznym ujęciu losów leku w organizmie z uwzględnieniem zmian stężenia leku we krwi, innych płynach i tkankach organizmu

• Przedmiot badań farmakokinetycznych:

  • Zmiany stężenia leku i jego metabolitów w płynach organizmu, tkankach i wydalinach w ściśle określonych przedziałach czasu

  • Ustalanie zależności matematycznych opisujących i tłumaczących obserwowane zmiany stężenia

• Farmakokinetyka kliniczna

  • Dyscyplina nauk medycznych mająca na celu wykorzystanie farmakokinetyki do bezpiecznego i skutecznego kierowania leczeniem indywidualnego pacjenta.

• Zadania praktyczne farm. Klinicznej

  • Ustalanie schematu dawkowania leku dla indywidualnego w oparciu o dane farmakokinetyczne

  • Modyfikacja ustalonego schematu dawkowania, w oparciu o badanie stężenia stosowanego leku w płynach organizmu

  • Konsultacja farmakokinetyczna

• Losy leków w organizmie LADME

  • Uwalnianie z postaci leku liberation

  • Wchłanianie absorption

  • Dystrybucja distribution

  • Metabolizm

  • Wydalanie excretion

• Uwalnianie substancji leczniczej z jej postaci:

  • Zjawisko przechodzenia substancji leczniczej z postaci leku do roztworu w płynach organizmu

  • Etapy:

    • Rozpuszczenie substancji leczniczej:

      • Stopień rozpadalności leku

      • Rozpuszczalność może decydować o szybkości jego wchłaniania

      • Czynniki określające zdolność przechodzenia substancji leczniczej do roztworu – rozpuszczalność jako ilość substancji rozpuszczonej w jednostce objętości w rr nasyconym, szybkość rozpuszczania

      • Czynniki wpływające na szybkość rozpuszczania – rozdrobnienie, temperatura, szybkość mieszania, lepkość, adsorpcja

    • Dyfuzja leku do miejsca wchłaniania – z krwioobiegu musi dotrzeć do miejsca docelowego

• Wchłanianie leków

  • Przenoszenie substnacji leczniczej z miejsca rozpuszczenia do miejsca docelowego

  • Czynniki wpływające:

    • Stopień jonizacji

    • Rozpuszczalność w tłuszczach

    • Budowa chemiczna

    • Sposób formułowania

  • Rodzaje transportu leków przez błony:

    • Dyfuzja bierna – przenoszenie niezjonizowanych cząsteczek leku rozpuszczonego w tłuszczach

      • Zależy wyłącznie od sił fizycznych (dyfuzja, osmoza)

      • Przebiega bez ATP

      • Im bardziej związek lipofilny, tym związek łatwiej przenika

      • Szybkość wprost proprcjonalna do gradeintu stężeń po obu stronach błony

    • Transport przez tworzenie par jonowych

      • Duże i silne aniony łączą się z kationami, które tworzą kompleksy rozpuszczalne w błonie

    • Transport konwekcyjny

      • Leni nierozpuszczalne w lipidach a rozpuszczalne w wodzie przenikają z rozpuszczalnikiem przez poru – leki o małe masie cząsteczkowej

    • Transport przenośnikowy

      • Wbrew gradientowi stężeń

      • Z udziałem energii

      • Z udziałem systemu przenośnikowego

      • Fluorouracyl, glikozydy nasercowe, testosteron, estradiol – duże cząsteki

    • Pinocytoza – przypomina fagocytozę

      • Adsorpcja cząsteczek na powierzchni błony, wciągnięcie jej, wytworzenie wakuoli pinocytarnej, przesunięcie wgłąb, strawienie, uwolnienie

      • Witaminy rozpuszzcalne w †łuszczach ADEK

• Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanienie leków:

  • Ka

  • C, C0, Cmax

  • T, t0, tmax

  • Czas opóźnienia wchłaniania tlag

  • Dostępność biologiczna

• Dostępność biologiczna

  • określona przez ułamek dawki substancji leczniczej dostający się do krążenia ogólnego przy pozanaczyniowym podaniu leku i przez szybkość z jaką zachodzi ten proces.

  • Tylko dożylnie 100%.

  • Parametry charaketryzujące:

    • Pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie AUC

    • Stężenie maksymalne

    • Czas po którym jest obserwowowany

  • AUC – ilość niezmienionego leku jaki dostaje się do krwioobiegu

  • Stężenie maksymalna i czas po którem jest obserwowowany – szybkość z jaką substancja lecznicza dostaje się do krążenia po jej pozanaczyniowym podaniu.

  • Stopień dostępności biologicznej względnej – EBA = AUCpo x Div (dawka dożylna) / AUCiv x Dpo x 100%

  • Czynniki związane z organizmem przyjmującym lek wpływające na dostępność biologiczną

    • Wiek

    • Stan fizjologiczny

    • Stopień wypełnienia żołądka

    • Choroby

    • Równoczesne stosowanie innych leków

    • Rodzaj pokarmu

    • Rytm dobowy

• Drogi wchłaniania leków:

  • Skóra, płuca, błony śluzowe, tkanka podskórna i mięśniowa

• Czynniki wpływające na wchłanianie leków PP

  • Właściwości postaci leków

  • Stopień jonizacji leków

  • pH środowiska w świetle przewodu pokarmowego

  • Aktywność enzymów trawiennych wobec leku

  • Wypełnienie żołądka treścią pokarmową

  • Rodzaj pokarmu

  • Ukrwienie przewodu pokarmowego

  • Schorzenia przewodu pokarmowego

  • Równocześnie zastosowane inne leki

• Prczyczyny ograniczenia lub oóźnienie wchłaniania leku spowodowane przez pożywienie

  • Adsorpcja leku

    • Erytromycyny, benzylopenicyliny, klarytromycyny przez kwas cytrynowy będący składnikiem soków cytrusowych

    • Paracetamolu, przez pektyny zawarte w owocach (porzeczkach, agreście)

    • Digoksyny

    • Pochodne fenotiazyny, preparatów żelaza haloperidolu przez garbniki zawarte w pokarmach

  • Kompleksowanie:

    • Tworzenie trudnorozpuszczalnych lub nierozpuszczalnych komplekósw podczas łąćznego stosowania produktów zawierających duże ilości jonów wapnia (mleko, ser biały, jogurt) lub jonów żelaza (zielona sałata, szpinak, buraki)

    • Z tetracyklinami, fluorochinolonami, kwasem etydrynowym

  • Zmiana pH treści pokarmowej

    • Pożywienie zwierające soki z owoców, mięso, ryby, jaja, sery powodując zakwaszenie treści żołądkowo-jelitowej zmniejsza wchłanianie leków zasadowych

    • Dieta jarska alkalizując treść pokarmową utrudnia wchłanianie leków kwaśnyh

  • Spożywanie pokarmów o znacznej zawartości tłuszczu – na plus dla rozpuszczalnych w tłuszczach, ale te w wodzie będą wolniej działały

  • Leki których wchłanianie się zwiększa podczas jednoczesnego spożywaina tłusczu pokarmowego:

    • Leki przeciwgrzybicze

    • Leki ppiewotniakowe

    • L przeciwpasożytnicze

• Zalety określania dostępności biologicznej

  • Uzupełnienie farmakologicznych i klinicznych badań nad lekiem

  • Wykazanie równoważności terapeutycznej leków odtwórczych (generycznych – ma takie samo działanie jak lek oryginalny max 20% różnicy w działaniu na + i na -) z lekami oryginalnymi.

  • Stwierdzenie równoważności biologicznej leków

  • Umożliwienie właściwego doboru rodzaju preparatu, postaci leku, drogi podawania oraz dawkowania substancji leczniczej

  • Ułatwienie podjęcia decyzji o zmianie ustalonego sposobu leczenia w razie braku jego skuteczności.

• Dystrybucja leków

• Drogi wydalania leków z organizmu – jak jest wydalany przez coś to także dobrze na to działa. Ale np. Przy niewydolności nerek nie podaje się leków wydalanych z moczem.

  • Nerki – mocz – leki które wydalane są w formie aktywnej, działające na nerki

  • Wątroba – żółć

  • Przewód pokarmowy – kał

  • Gruczoły ślinowe – ślina

  • Gruczoły potowe – pot

  • Płuca – wydychane powietrze

  • Gruczoły mleczne – mleko

• Leki wydalane przez nerki w postaci niezmienionej

  • Dobrze rozpuszczalne w wodzie

  • O charakterze związków polarnych

  • Np. Gentamycyna, kanamycyna, karbenicylina

  • O charakterze niepolarnym i dobrze rozpuszczalne w lipidach – erytromycyna, lidokaina, karbamazepina

• Procesy mające wpływ na wydalanie leków przez nerki

  • Przesączone kłębuszkowe

  • Bierna resorpcja zwrotna. Zależy od:

    • Gradientu stężeń

    • pH

    • pKa

    • Rozpuszczalności w lipidach

  • Aktywna resorpcja zwrotna

  • Aktywne wydzielanie

• Współczynnik klirensu

  • Stosunek klirensu nerkowego leku do klirensu kreatyniny lub inuliny

• Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące eliminacje leku

  • Stała szybkości eliminacji Kel – określa szybkość zmniejszenia się stężenie leku we krwi, surowicy lub osoczu w jednostce czasu. K= InC1 – InC2/ t2-t2 (ln – logarytm naturalny)

  • Biologiczny okres półtrwania t½

  • Klirens Cl – objetość osocza, która w jednostce czasu zostaje całkowicie oczyszczona z leku w wyniku wydalniczejj czynności neerek, wątroby, płuc, skóry i innych narządów.

• Stan stacjonarny – w którym szybkość i ilość leku dostające się do organizmu równają się szybkości i ilości leku opuszczającej organizm.

• Klirens całkowity = nerkowy + nienerkowy

  • Cl=K x Vd

  • K stała eliminacji

  • Vd – objętość dystrybucji

• Klirens nerkowy zależny od aktywnego wydzielania kanalikowego, szybkości procesu przesączania kłębkowego leku, wchłaniania zwrotnego. Cl = Ke x Vd Ke – stała szybkości wydalania leku z moczem

• Klirens wątrobowy Clh = Q x ER

  • Q – przepływ wątrobowy

  • ER – współczynnik ekstrakcji. Jeżeli =0,5 to połowa leku jest wychwytywana pprzy przejściu przez wątrobę, a druga przechodzi z wątroby do krążenia ogólnego

• Czynniki wpływające na wartość współczynnika ekstrakcji

  • Przepływ wątrobowy leku

  • Stopień wiązania leku z białkiem

  • Klirens wewnętrzny – maksymalna nie ograniczona przepływem wewnętrzna zdolność wątroby do metabolizowania leku

• Klirens wątrobowy a współczynnik ekstrakcji

  • Duża wartość ER – klirens wątrobowy zależy głównie od przepływu wątrobowego

  • Mała wartość ER – klirens wątrobowy zależy od wewnętrznej zdolności metabolicznej wątroby oraz od stopnia wiązania leków z białkami.

• Zaburzenia metabolizmu leków

  • Marskość wątroby

  • Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby

  • Toksyczne i spowodowane głodzeniem jej uszkodzenie

  • Ostre wirusowe zapalenie wątroby

  • Żółtaczka mechaniczna

• Podział leków w zależności od sposobu wątrobowej eliminacji

  • I typ - Leki których eliminacja zależy od wydolności metabolicznej wątroby, nie zależy od przepływu wątrobowego, ani od wiązania z białkami krwi – fenazon, paracetamol, kofeina, teofilina, heksobarbital, pentobarbital, prokainamid

  • II typ – leki których eliminacja zależy od aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby i od stopnia wiązania z białkami, nie zależy od przepływu wątrobowego – fiazepam, diazepoksyd, oksazepam, fenytoina, tolbutamid, warfaryna, chlorpromazyna, rifampicyna

  • III typ – zależy od przepływu wątrobowego – propanolol, lidokaina, petydyna, morfina, nortryptylina

• Zmiany metabolizmu leków w chorobach nerek

  • Zakłócenia zwłaszcza procesów redukcji, hydrolizy

  • Najmniejsze zmiany dotyczą reakcji oksydacji i sprzęgania

  • Zwolnienie redukcji kortyzolu

  • Zwolnienie acetylacji izoniazydu

  • Zahamowanie hydrolizy insuliny, cefalotyny

• Czynniki wpływające na wartości parametrów farmakokinetycznyh charakteryzujących eliminację leków z organizmu cd

  • Równoczesne stosowanie innych leków.

• Zależność wprost proporcjonalna między stałą szybkości eliminacji a klirensem kreatyniny

  • Wartość K zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (dla leków wydalanych głównie przez nerki)

• Zmiany dawkowania leków w niewydolności nerek

  • Zmniejszenie dawek leków

  • Wydłużenie przedziałów dawkowania

  • Łączne stosowanie tych dwóch sposobów.

  • Zmniejszenie dotyczy zwykle dawki podtrzymującej. Dawka początkowa pozostaje na ogól nie zmieniona.

• Podanie jednorazowe leku:

  • Podawanie leku w przedziałach czasu, dłuższych niż czas potrzebny na jego całkowite usunięcie z organizmu.

• Model jednokompartmentowy

  • Lek podany dożylnie rozmieszcza się natychmiast i równomiernie w całym organizmie, potraktowanym jako jeden kompartment, skąd eliminowany jest w procesie pierwszego rzędu.

• Wlew dożylny pojedynczej dawki (długotrwałe wprowadzenie określonej dawki leku do układu krążenia ze stałą szybkością)

  • Stężenie jest wynikiem 2 procesów

    • Liniowego narastania stężenia eku

    • Wykładniczo przebiegającej eliminacji

• Dawkowanie wielokrotne leku

  • Podawanie leku w przedziałach czasu krótszych od czasu potrzebnego do całkowitej eliminacji leku z organizmu – powinniśmy osiągnąć stan stacjonarny.

• Podanie wielokrotne to podawanie leku w tej samej dawce w równych przedziałach czasowych, krótszych od czasu potrzebnego na całkowite usunięcie leku z organizmu

  • Nastepstwem jest kumulacja leku.

• Kumulacja leku – każda nowo podana dawka dodaje się do reszyt pozostałej po eliminacji poprzedniej dawki. Charakterystyka:

  • Stężenia leku we krwi obserwowane po podaniu kilku kolejnych dawek są większe, niż stężenia obserwowane po podaniu pojedynczej dawki

  • Im dłuższy biologiczny okres półtrwania leku i im krótszy czas między jednym a drugim jego podaniem, tym proces kumulacji występuje szybciej.

  • Czasem podaje się pierwszą dawkę nawet dwukrotnie wyższa, żeby mógł się skumulować i działać.

• Parametry charakterystyczne dla wielokrotnego podania leku

  • O stopien perystencji (e-Kt)

    • Określa ułamek do jakiego spadło stężenie leku we krwi pod koniec każdego przedziału dawkowania

  • Współczynnik kumulacji R

    • Określa jak wysoko przebiega krzywa stężenia leku we krwi w stanie stacjonarnym w porównaniu z krzywa po pierwszej dawce

• Dawki stosowane podczas wielokrotnego podawania leku

  • Dawka inicjująca D* większa dawka rozpoczynająca stosowanie leku

  • Dawki podtrzymujące D – mniejsze dawki stosowane podczas kontynuowania procesu terapii

• Farmakokinetyka liniowa – cechy charakterystyczne

  • Szybkość procesów LADME leku jest wprost proporcjonalna do stężenia leku w miejscu wchłaniania, rozmieszczenia lub jego eliminacji

  • Podstawowe równanie opisujące szybkość procesów LADME dC/dt = K x C

  • Wykres powyższej zależności ma charakter liniowy

  • Zależność wprost proporcjonalna między podaną dawką leku a jego stężeniem we krwi

  • Wartość klirensu, objętości dystrybucji, biologicznego okresu półtrwania są niezależne do dawki leku.

• Farmakokinetyka nieliniowa. Cechy charakterystyczne

  • Szybkość procesów LADME zmienia się w sposów nieliniowy wraz ze zmianą stężenia. Równianie Michaelisa-Menten

    • dC/dt = Vm x C/ Km + C

    • Vm – maksymalna szybkość procesu

    • Km – stała Michaelisa, stężenie przy którym

      • dC/dt = V/2

• Charakterystyka procesów przebiegających wg kinetyki nieliniowej

  • Szybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku

  • t1/2 ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki

  • AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie są proporcjonalne do ilości leku

• Przyczyny nieliniowości procesów:

  • Wysycenie miejsc wiążących lek z białkami osocza przez inne równocześnie podane leki

  • Wysycenie enzymów metabolizujących lek

  • Przy podaniu 3 leków jest 25% na interakcję między lekami

  • Przy 7-8 leków powyżej 70-80%

    Interakcje leków z pożywieniem

• Czynniki wpływające na interakcje leków z pożywieniem

  • Endogenne

    • Genetyczne

    • Czynniki patologiczne

    • Związane z chorobą

    • Wiek

    • Płeć

  • Egzogenne

    • Zmiana klimatu

    • Temperatura

    • Rytm biologiczny

    • Bodźce stresowe

    • Czynniki środowiskowe: żywność, sposów żywienia

    • Pora roku

• Interakcję między lekiem a żywnością

  • Procesy farmakologiczne

    • LADME

  • Przemiany biochemiczne

    • W wątrobie

    • W przewodzie pokarmowym

• Losy leku w ustroju – zdjęcie

  • Dawka

  • Transport przez błony komórkowe

  • Stężenie leku we krwi

    • Frakcja związana z białkami – nieczynna

    • Frakcja wolna

      • Transport przez błony komórkowe

      • Stężenie leku w tkankach

      • Frakcja wolna

        • Frakcja związana z białkami tkanek

        • Wydalanie

        • Metabolizm

        • Wiązanie leku z receptorem

        • Efekt farmakologiczny.

• Wzajemne oddziaływanie leku i żywności możemy rozpatrywać w aspektach:

  • Oddziaływanie żywności (jej masy, składników, czasu spożycia w stosunku do podania leku) na dostępność biologiczną i działanie terapeutyczne leku

  • Oddziaływanie leku na procesy trawienia, wchłaniania i gospodarkę składnikami odżywczymi.

• Wyniki interakcji leku z pokarmem

  • Korzystne – zwiększenie aktywności leku wzrostu dostępności biologicznej – przedłużenie efektu terapeutycznego (morfina+pokarm)

  • Szkodliwe – zmniejszenie skuteczności działania leku (tetracyklina + pokarmy zawierające jony Ca2+, Mg2+. Al3+ i inne)

  • Zwiększenie efektów ubocznych i nieporządanych oraz toksyczności leku (IMAO + pokarmy zawierające duże ilości tyraminy)

• Interakcje leku z pokarmem mogą prowadzić do zmian:

  • Ilościowych – zwiększenie lub zmniejszenie efektu farmakologicznego

  • Jakościowych – zmiana skutków dziłania leu

• Zmiany w PP:

  • W odczynie i właściwościach osmotycznych środowiska

  • Czynności wydzielniczej żołądka i perystaltyce jelit

  • To z kolei wpływa na dysocjację, rozpuszczalność, trwałość substancji leczniczej oraz jej absorpcję do krwi

• W fazie farmakokinetycznej

  • Pokarm o dużej masie – utrudniony rozpad i rozpuszczalność leków stałych – prowadzi do przedłużenia czasu uwalniania substancji leczniczej (propanolol)

  • Pokarm stały, półstały – utrudniony dostęp leku do powierzchni błony śluzowej

  • Podanie leku na czczo – szybsze wchłanianie do krwioobiegu, silniejsze efekty lecznicze. W obecności pokarmu zmniejszenie szybkości wchłaniania leku nawet do 50%.

• W obrębie PP

  • Interakcja antybiotyków z pokarmem

  • Nisko i wysokobiałkowe karmy – skórcenie osiągnięcia maksymalnego poziomu leku w osoczu krwi z 28 do 16 min, jednoczesne obniżenie wartości Cmax o około 24%. Całkowita ilość zaabsorbowanego leku nie ulega zmianie

  • Wysokotłuszczowe posiłki opóźniały absorpcję leku bardziej niż wysokowęglowodanowe

• Leki przeciwnadciśnienowe

  • Wykazano że pożywienie redukuje biodostępność kaptoprilu po jednorazowym podaniu leku oraz opóźnia jego antyhipertensyjne efekty. Długoterminowe podawanie kaptoprilu praktycznie nie wpływa na parametry farmakokintecyzne – absorpcję i biodostępność

  • Inne badania wykazały, że pożywienie nieznanie lub wcale nie działa na absropcję enalaprilu, cilazaprilu, spironolaktronu

  • Ponieważ pożywienie nie zmienia biodostępności oraz efektów leczniczych zaleca się te leki przyjmować wraz podczas jedzenia. Pożywienie jest mechaniczną ochroną błony śluzowej żołądka przed podrażnieniem.

• W zakresie dystrybucji

  • Wiązanie leku z białkami osocza krwi. Lek związany z białkiem nie działa, nie ulega metabolizmowi, ani wydalaniu – jest zmagazynowaną postacią leku

  • Dieta wysokobiałkowa, wiążąc leki o dużym powinowactwie do białek (sulfonamidy, lekki przeciwzakrzepowe, NLPZ, glikozydy nasercowe), obniża w osoczu krwi poziom wolnej, działającej frakcji leku.

• W zakresie biotransformacji

  • Aktywność enzymów mikrosomalnych może być zmieniona przez związki egzogenne. Zależy od stanu odżywienia danego zwierzęcia i aktualnie spożywanych składników pokarmowych.

  • Inhibitory enzymów z reguły wzmagają i przedłużają czas działania oraz toksyczność leku

  • Dieta ubogobiałkowa (ilościowy i jakościowy niedobór białka) – zmniejszenie ilości cytochromu P450 i obniżenie aktywności enzymów utleniających

  • Induktory enzymatyczne – wolne kwasy, duża zawartość garbników, zwiększają aktywność monooksygenaz mikrosomalnych

  • Witaminy – witamina B6 obniża poziom terapeutyczny działania leków p.drgawkowych w osoczu krwi. W trakcie leczenia należy odstawić pokarmy z większą zawartością pirydoksyny – np. Podroby

  • Leki p.zakrzepowe – ograniczenie potraw z witaminą K – pasze zielone warzywa