FARMAKOTERAPIA CUKRZYCY

↑ lipoliza

↓

↑ uwalniania WKT

↓ ↓

↑ oksydacji WKT w mięśniach ↑oksydacji WKT w wątrobie

↓ ↓

↓ zużycia Glc ↑ glukoneogenezy

\ /

h i p e r g l i k e m i a

Dlatego po zastosowaniu fibratów polepszenie tolerancji Glc (bo spadek stęż. WKT).

WKT:

• trzustka - upośledzenie uwalniania insuliny

• ↑ glukoneogenezy w wątrobie

• mm. szkieletowe → TNFα

• adipocyt - ↑ pobierania Glc, ↑ reestryfikacji tł., ↑ lipolizy, ↓ wrażliwości na insulinę (efekty stymulowane też przez TNFα)

Dział. leków hipoglikemizujących:

• ↓ poziomu Glc we krwi

• zapobieganie powikłaniom narządowym cukrzycy !

Na czczo: normoglikemia <100 mg/dl

IFG 100-125 mg/dl

cukrzyca ≥ 126 mg/dl

W 2h OGTT: IGT 140-199 mg/dl

cukrzyca ≥ 200 mg/dl

IFG i IGT to stany przedcukrzycowe!

HbA1c - glikowana Hb, standard kontrolny wyrównania stęż. Glc

Pomiary wykonywane przez pacjentów (glukometrem) dotyczą krwi włośniczkowej, gdzie są niższe wartości glikemii.

Dążymy do wyrównania gospodarki węglowodanowej - HbA1C ≤7% (średnio 154 mg%Glc)

Najlepiej < 6% (5-6%)

Kryteria szczegółowe

HbA1C ≤ 6,1% - planowanie ciąży

HbA1C ≤ 6,5 % - DM 1, krótkotrwała DM2, wiele lat życia przed sobą, dzieci

HbA1C ≤ 8%....

Pożądanie stęż. lipidów u cukrzyków:

Tch <175 mM/l

HDL 40-100 mM/l

„nie HDL” <130 mM/l

TG <150 mM/l

(wg Amerykanów każdemu cukrzykowi >40 r.ż. należy podać statyny)

Cukrzycy to kandydaci do łączonej terapii hipolipemizującej: statyna + 2 inne leki.

Ciśnienie

<140/90 mmHg - prawidłowe

<130/80 - zalecane u cukrzyków

Zasady leczenia DM2

Walka z insulinoopornością i upośledzonym wydzielaniem insuliny.

Leczenie powinno być progresywne.

Obniżenie glikemii

Insulinooporność - metformina

Zahamowanie wchłaniania w jelitach - akarboza

Zużywanie glukozy - glitazony

Uwalnianie insuliny - pochodne sulfonylomocznika, glinidy, inhibitory DDPIV

Etap 1

Modyfikacja stylu życia - wysiłek fizyczny 30-45 min/dziennie

Zlecić metforminę

Etap 2

Opcja I - do etapu 1 dołączyć pochodne sulfonylomocznika lub glinid lub insulinę

Opcja II - do etapu 1 dołącz inkretyny lub glitazony lub dodatkowo akarbozę

Etap 3

Insulinoterapia

Etap 4

Insulinoterapia złożona

POCHODNE SULFONYLOMOCZNIKA

mech. dział.: zamknięcie ATP-zależnych kanałów K+ → depolaryzacja bł. k-kowej → otwarcie kanałów Ca2+ zależnych od potencjału → ↑ stęż. Ca2+ w k-ce → ↑ wydz. insuliny

Dlatego poch. sulfonylomocznika dział. tylko u os. ze sprawną trzustką i „rezerwą trzustkową”.

Interakcje z NLPZ, sulfonamidy, alkohol

Dz. Niepożądane:

Hipoglikemia, przyrost masy ciała, wzrost apetytu, nudności, wymioty, żółtaczka, niedokrwistość aplastyczna

METFORMINA

mech. dział.:

• ↑ akt. kinazy tyrozynowej zwiększa ilość i aktywność transporterów GLUT (lepsze dział. insuliny na tk-ki obw.)

• ↑ wydajności glikolizy beztlenowej

• ham. wchłaniania Glc (zażyta 10-15 min. przed posiłkiem)

• ham. wchłanianie TG

• ham. glukoneogenezę, liolizę

• nie metabolizowana, wydalana z moczem

• nie wiąże się z białkami osocza

efekt:

• ↓ FPG i Hb glikowanej

• ↓ BMI

• ↓ Tch, TG, LDL

Dz. Niepożądane:

• Biegunka (przez tydzień)

• Po latach niedobór B12 i kw. Foliowego

• Fenformina - kwasica mleczanowa

p/wsk: przewlekła choroba nerek (kreatynina >1,4 mg%)

zawał, udar, schyłkowa niewydolność wątroby, niewydolność krążenia i oddychania,

alkoholizm

Forma o przedłużonym działaniu stosowana jest 1x/d, na noc. Ale lepsze efekty gdy stosowane są formy krótko działające przed każdym posiłkiem.

Odstawiamy metforminę 24 godz przed podaniem kontrastu, wznawiamy podawanie po 48 godz (kreatynina), natomiast przed planowaną operacją odstawiamy 48 godz o przed i wznawiamy podawanie 48 godz po.

HbA1C spadek o 1-2%

Lepiej działa u pacjentów otyłych.

Lek I rzutu.

500, 850, 1000 dawki/max 3g/dobę

AKARBOZA

mech. dział.: ham. rozkładu oligo- i disacharydów w jelicie co ham. wchł. Glc

efekt: ↓ FPG, ↓ Hb glikowanej, ↓ glikemii poposiłkowej o 20-30%, nie wpływa na lipidy i m.ciała

dz/n: wzdęcia (dlatego podaje się łącznie z probiotykiem), ↑ aminotransferaz

stosowanie: bezpośrednio przed posiłkiem, stosowana w leczeniu skojarzonym

HbA1C spadek o 0,5%

Nie daje hipoglikemii, ale gdy taka wystąpi (przy terapii łączonej z innym lekiem) to należy podać czystą Glc lub sok, gdyż sacharoza nie zadziała - nie zostanie rozłożona.

REPAGLINID

• działa 3-4 h

• 1,5-16 mg/d, przed posiłkami

GLITAZONY

mech. dział.: wiążą PPARγ → ↑ wrażliwości tk-ek na insulinę, agoniści aktywatorów peroksysomów

efekt: ham. glukoneogenezy, ↓ WKT

dz/n: ↑ mc (tłuszczowej)

prep.: tro-, pio-, ros-GLITAZON

Wycofane rok temu (?)

GLITAZARY

Agoniści PPAR α i γ. Żaden nie przeszedł pozytywnie badań - zbyt dużo dz/n.

RIMONABANT

mech. dział.: selektywny agonista recept. endokanabinoidowych CB1

efekt: ham. hczucia głodu, ↓ spożycia pokarmów, ułatwienie rzucenia palenia

dz/n: depresjogenny (! próby samobójcze)

	poch. ulfonylomocznika / glinidy	metformina	inhib. α-glukozydazy	glitazony
mech. dział. efekt dział.	↑ wydz. insuliny	↑ wrażliwości tk-ek na insulinę, ↓ wchł. Glc w jelicie, ↓ wytw. Glc w wątrobie	↓ wchł. Glc w jelicie	↑ wrażliwości tk-ek na insulinę, ↓ wytw. Glc w wątrobie
stęż. HbA1c	↓ glikemii poposiłkowej	↓	↓ glikemii poposiłkowej	↓
Insulina	↑	↓	↔	↓
TG	↔	↓	↔	↓
HDL	↔	↑	↔	↑
LDL	↔	↓	↔	↑ / ↔
Mc	↑	↓	↔	↑
dz/n	Hipoglikemia	zaburz. żołądkowo-jelitowe, kwasica mleczanowa	zaburz. żołądkowo-jelitowe (wzdęcia)	anemia, retencja wody (obrzęki)

INKRETYNY: peptydy uwalniane przez jelito po podaniu Glc p.o.

• ↓ synt. Glc

• ↑ insulinowrażliwości: - ↑ poboru Glc przez mięśnie i tk-kę tł.

- relaksacja tł. ?

• opóźnienie opróżniania żołądka

• kardioprotekcja

• neuroprotekcja - uczucie głodu

• ↑ proliferacji k-ek β, synt. i wydz. insuliny, ↓ apoptozy k-ek β, ↓ wydz. glukagonu

GLP-1: wydz. przez k-ki L, stymuluje glukozozależne wydz. insuliny, ham. uwalnienie Glc z glikogenu w wątrobie, T1/2 = 1,5-2 min.

G L P - 1

/ \

↓ opróżnianie żołądka, ↓ wydz. kw. → ↑ sytości,↓ spożycia kcal

Analogi GLP-1:

EXENATYD, LIRAGLUTYD - stosowane 1xw tyg s.c. w terapii skojarzonej, nierefundowane

dz/n zaburzenia gastryczne

Exenatyd skuteczniejszy - spadek HbA1C 0,5-1,5%

GIP: polipeptyd insulinotropowy zależny od Glc, wydz. przez k-ki K, ….

posiłek DPP-4

↓ ↓

↑ GIP szybka ↓ GIP

i -------------------------> i

↑ GLP-1 degradacja ↓ GLP-1

↓

dział. GIP

i GLP-1

DPP-4 = dipeptydylopeptydaza 4

Inhibitory DPP-4:

SITAGLIPTYNA, WILDAGLIPTYNA, SEXAGLIPTYNA - p.o. z metforminą (aby zapobiec nowotworzeniu)

HbA1C 0,5-0,8 %

Dz/n. zaburzenia gastryczne, częste zakażenia górnych dróg oddechowych, ZUM, wzrost ALT AST, zapalenie trzustki, rak trzustki, rak tarczycy

GLIPTYNY: inhibitory DPP-4

LIRAGLUTYD:

• analog ludzkiego GLP-1

• T1/2 = 13h

• wchłaniania się podany s.c.

Taspoglutyd i Exenatyd to analogi GLP-1, któe przeszły już testy klin.

GLIFLOZYNY:

(Dopagliflozyna)

mech. dział.:

• inhib. SGLT-2 (transportera Na+/Glc typu 2)

• ham. reabsorbcję zwrotną Glc z cewek nerkowych do krwi

efekt:

• ↑ wydz. Glc przez nerki i ↓ stęż. Glc we krwi

• poprawa tolerancji Glc

• ↓ mc

• ↓ toksyczności Glc

• ↓ wątrobowej prod. Glc

• niewielki ↑ wydz. Na+

• normalizacja hemoglobiny glikowanej, masy ciała oraz ciśnienia tętniczego krwi

dz/n:

• jatrogenny cukromocz

• ZUM szczególnie u kobiet

INSULINA

Glargine - Lantus

Detemir - Levemir

Poranna hiperglikemia - „zjawisko brzasku”

Wzrost Glc na ranem, wyrzut hormonów glukogennych, adrenaliny, GH, GKS wstrzyknięcia krótkodziałającej insuliny nad ranem (ok. 4:00) lub pompa zaprogramowana tak aby nad ranem nie było hiperglikemii

Zjawisko Samogyu - poranna hiperglikemia po nocnym niedocukrzeniu odstawić insulinę wieczorną

Czynniki wpływające na wchłanianie insuliny:

• Okolica ciała - im bliżej trzustki tym lepiej

• Stan ukrwienia

• S.c. lub i.v.

• Zmiany skóry lub tkanki podskórnej

• Po wstrzyknięciu ćwiczenia, masowanie

• Stan pacjenta - wstrząs, gorączka, odwodnienie

---