FARMAKOLOGIA
Definicja farmakologii
nauka o właściwościach fizycznych i chemicznych leków, ich wpływie i mechanizmach działania na organizm, ich losach w ustroju, o ich zastosowaniu leczniczym i sposobie stosowania, działaniach niepożądanych, interakcjach i przeciwwskazaniach do stosowania leków
Farmakokinetyka
nauka o szybkości absorpcji i dyspozycji leków w ustroju, opierająca się na pomiarach stężenia leku w osoczu lub w moczu
Lek (remedium, medicamentum)
środek biologicznie aktywny, podawany w określonej postaci, dawce, stężeniu, określoną drogą i w określonych odstępach czasu w celach profilaktycznych, leczniczych lub diagnostycznych
środek chemiczny, któremu nadano określoną postać farmaceutyczną
Nazwy leków
nazwa chemiczna - informuje o przynależności leku do określonej grupy związków chemicznych (długa i skomplikowana, w praktyce nieprzydatna)
nazwa rodzajowa = nazwa międzynarodowa; zawiera elementy nazwy chemicznej, jednolita na całym świecie, nie jest zastrzeżona, może być jednocześnie nazwą handlową
nazwa handlowa - nadawana przez producenta, zastrzeżona
Leki oryginalne
nieprodukowane nigdy wcześniej; efekt wieloletniej pracy badaczy
FARMAKOPEA
lekospis; urzędowy spis leków ułożony alfabetycznie, podający obowiązujące normy ich składu, przyrządzania, dawkowania, przechowywania i oceny;
Obecnie aktualna jest Farmakopea Polska VII, wydana w 2007 roku, będąca tłumaczeniem Farmakopei Europejskiej na język polski.
obowiązuje terminologia polska i łacińska. Nazwy łacińskie są zgodne z zaleceniami WHO i nazwami używanymi w Farmakopei Międzynarodowej
POSTACIE LEKÓW
PŁYNNE - przykłady
roztwór (solutio)
krople (guttae)
nalewka (tinctura)
wyciąg (extractum)
zawiesina (suspensione)
emulsja (emulsio)
syrop (siruppus)
STAŁE - przykłady
proszek (pulver)
ziółka (species)
tabletki (tabulettae)
drażetki (dragettae)
kapsułki (capsulae)
maść (unguentum)
krem (cremoris)
czopki (suppositoria)
Drogi podawania leków
doustna (enteralna)
podjęzykowa (np. nitrogliceryna)
b. szybkie wchłanianie przez błonę śluzową jamy ustnej - szybki efekt działania
uniknięcie metabolizmu w procesie „pierwszego przejścia”
pozajelitowa (parenteralna)
podskórna
domięśniowa
dożylna
Droga doustna (enteralna)
Wchłanianie leku w p. pok. zależy m. in. od:
stanu czynnościowego p. pok.
rodzaju i ilości spożytego pokarmu
pH soku żołądkowego i jelitowego
perystaltyki jelit
zastosowanej postaci leku
stężenia leku w miejscu wchłaniania
Nie zależy od okresu półtrwania leku
Droga pozajelitowa (parenteralna)
podskórna
podajemy małe dawki, 1-2 ml
pH roztworu powinno być obojętne
roztwór nie musi być izotoniczny (bo podajemy małe dawki)
domięśniowa
można podawać duże objętości
pH roztworu ok. 7
roztwór powinien być izotoniczny (0,9% NaCl lub 5% glukoza)
jeśli podajemy roztwór stężony lub o innym pH, to pacjent czuje ból
lek zaczyna działać po 10-15 minutach
Droga pozajelitowa (parenteralna)- c.d.
dożylna
nie ma ograniczeń objętości
podajemy tylko roztwory wodne, NIGDY zawiesiny ani roztwory olejowe
leki drażniące należy podawać bardzo powoli (ból) i w dużym rozcieńczeniu (ryzyko zapalenia żyły)
lek działa natychmiast
dokanałowa
ponieważ kanał rdzeniowy jest sztywny, a nie elastyczny jak naczynie krwionośne, lek można podać dopiero po pobraniu odpowiedniej ilości płynu mózgowo-rdzeniowego, aby nie nastąpił wzrost ciśnienia w kanale rdzeniowym
Dawka leku - zakres pojęcia
podprogowa (dosis subminimalis) - nie wywiera uchwytnego działania
dawka progowa (dosis minimalis) - po niej pojawia się pierwszy zauważalny efekt
dawka lecznicza (dosis therapeutica) - wywiera pożądany efekt, przy czym jest on proporcjonalny do logarytmu dawki (aby efekt wzrósł dwukrotnie, zwiększamy dawkę 10-krotnie)
dawka podzielona (dosis refracta) - dawkę jednorazową dzielimy na mniejsze, np. gdy lek działa drażniąco na żołądek zamiast podać jednorazowo 1g, podajemy 10 tabletek po 0,1g w odstępach 10 min.
Dawka leku - zakres pojęcia
dawka jednorazowa (dosis pro dosi)
dawka dobowa - najczęściej 3-4 -krotność dawki jednorazowej (podawana w tabelach)
dawka uderzeniowa - pierwsza dawka leku (najczęściej antybiotyku), np. 2-krotnie większa niż dawka jednorazowa
dawka maksymalna (dosis maximalis) - zwykle 2-3 razy większa od leczniczej, po jej przekroczeniu występują objawy toksyczne
dawka toksyczna
dawka śmiertelna (dosis letalis)
Dawka leku - zakres pojęcia
dawka nasycająca - jest to kolejna dawka leku, po której dopiero można zaobserwować działanie leku. W ten sposób podawane są gł. leki b. toksyczne dla organizmu i silnie działające, np. glikozydy nasercowe, pochodne kumaryny. Charakterystyczne jest długotrwałe działanie leków tak podawanych
dawka podtrzymująca - minimalna dawka, która jest w stanie utrzymać skuteczne działanie leku (można podawać lek sposobem dawki nasycającej, po osiągnięciu granicy skuteczności podajemy już dawki podtrzymujące)
Indeks terapeutyczny
stosunek dawki śmiertelnej (letalnej=LD [letal dose]) do dawki leczniczej (ED=effect dose). Im wyższy, tym lek jest bardziej bezpieczny
Mechanizm działania leków
- zespół zjawisk na poziomie cząsteczkowym, prowadzący do powstania efektu farmakologicznego
fizykochemiczny - niespecyficzny, wynika z takich właściwości leku jak lipofilność, współczynnik termodynamiczny, np. środki znieczulające ogólnie
chemiczny - wysoce specyficzny, związany z działaniem na receptory
Teoria receptorowa:
corpora non agunt nisi fixata
receptor - składnik komórki odpowiedzialny za połączenie ze światem. Jest makrocząsteczką, wykazuje powinowactwo do ligandu, zdolność połączenia z ligandem, który zmienia strukturę receptora, co prowadzi do powstania określonych procesów i zmian w komórce. Rodzaje:
receptory jonotropowe
receptory metabotropowe
receptory przezbłonowe
receptory cytoplazmatyczne
Lek o działaniu receptorowym powinien posiadać dwie cechy
powinowactwo - zdolność do łączenia się z receptorem
aktywność wewnętrzną - zdolność do pobudzenia receptora
lek, który ma powinowactwo i aktywność wewnętrzną to agonista
lek, który ma tylko powinowactwo, ale nie ma aktywności wewnętrznej to antagonista - blokuje receptor (antagonizm kompetycyjny)
Efekt allosteryczny
związanie się jakiegoś związku w otoczeniu receptora (z tzw. receptorami drugiego rzędu) może wywołać zmianę jego konfiguracji i zmienić swoistość dla leku. Jeśli ulega ona zwiększeniu - jest to aktywacja allosteryczna, jeśli zmniejszeniu - inhibicja allosteryczna
Rodzaje wiązań leku z receptorem
van der Waalsa
wodorowe
jonowe
chelatowe
kowalencyjne - rzadko
Punkt uchwytu działania leków
hamowanie transkrypcji, biosyntezy białka
hamowanie aktywności określonego enzymu
działanie jako antymetabolit
Aktywność (siła działania) i intensywność (skuteczność) leku
efekt działania zależy od log dawki (w skali półlogarytmicznej - krzywa sigmoidalna)
jeśli lek A i B wywierają taki sam efekt, przy czym lek A został podany w mniejszej dawce, to mają one taką samą intensywność, a lek A ma większą aktywność
jeśli natomiast lek A podany w mniejszej dawce wywiera większy efekt leczniczy niż lek B podany w większej dawce, to lek A ma większą aktywność i intensywność
Aktywność (siła działania) i intensywność (skuteczność) leku
efekt działania leku, czyli jego intensywność wynika z aktywności wewnętrznej leku
wielkość dawki leku, jaką musimy zaaplikować, wynika z powinowactwa leku do odpowiedniego receptora
Interakcje leków
farmaceutyczne - reagowanie leków przed wchłonięciem do organizmu, podanych np. w jednej strzykawce (niezgodność recepturowa), np. nie podaje się heparyny z hydrokortyzonem i lekami adrenergicznymi, norepinefryny z 0.9% NaCl
farmakodynamiczne - zmiany czasu i siły działania leku pod wpływem jednoczesnego podania innego leku
farmakokinetyczne - wpływ jednego leku na losy w organizmie innego leku
Interakcje farmakodynamiczne
indyferencja - brak oddziaływania między lekami, np. benzylopenicylina i glikozydy nasercowe
antagonizm - przeciwne działanie leków, które mogą wzajemnie osłabiać, a nawet znosić wzajemnie swoje działanie
kompetycyjny
niekompetycyjny
czynnościowy
chemiczny
synergizm - zgodne, jednokierunkowe działanie leków
addycyjny
hiperaddycyjny
Antagonizm
kompetycyjny - gdy agonista i antagonista mają ten sam punkt uchwytu (konkurencja o receptor). Większe szanse ma lek w większym stężeniu lub o większym powinowactwie do receptora, np. Ach i atropina (receptor M.-cholinergiczny), Ach i tubokuraryna (płytka motoryczna)
niekompetycyjny - różny punkt uchwytu, np. antagonista może hamować reakcję zapoczątkowaną przez agonistę. Zwiększenie stężenia któregoś z leków nie ma wpływu na zniesienie działania drugiego, np. Ach i papaweryna (nie działa na receptor, lecz w cytoplazmie kom. mięśniowej)
Antagonizm
czynnościowy - dwa leki mają przeciwne działanie na dwa różne receptory w obrębie tego samego narządu (np. receptor adrenergiczny i cholinergiczny w sercu - podanie epinefryny i karbacholu), lub różnych narządów
chemiczny - leki reagują ze sobą i uniemożliwiają połączenie z receptorem. Może zajść poza organizmem (niezgodność chemiczna) lub wewnątrz organizmu (np. EDTA (związek chelatujący) i jony metali ciężkich - wykorzystywane w zatruciach)
Synergizm
addycyjny (sumacja) - działanie leków podanych razem jest prostą sumą działania poszczególnych składników; występuje, gdy punkt uchwytu działania obu leków jest taki sam, np. epinefryna i norepinefryna
hiperaddycyjny (potencjalizacja) - działanie leków podanych razem jest większe niż suma działania poszczególnych składników; występuje, gdy punkt uchwytu działania obu leków jest różny, np. Biseptol
Interakcje farmakokinetyczne
w zakresie wchłaniania
procesy utrudniające wchłanianie z przew. pok.
adsorpcja na powierzchni - np. leki przeciwbiegunkowe (węgiel)
tworzenie kompleksów - np. tetracykliny z jonami Mg, także cholestyramina czy kolestypol (wiążą kwasy żółciowe, zapobiegając ich wchłanianiu zwrotnemu, ale mają też duże powinowactwo do leków kwaśnych, np. hormonów tarczycy, warfaryny), heksobarbital i dikumarol
zmiana napięcia pow. - obniżenie wzmaga wchłanianie
zmiana pH treści pokarmowej - zneutralizowanie w żołądku wzmaga wchłanianie słabych zasad, a zmniejsza słabych kwasów
konkurencja o systemy przenośnikowe - np. glukoza wchłaniana na drodze transportu czynnego hamuje wchłanianie leków o podobnej budowie chem.
wzmożenie perystaltyki - osłabia wchłanianie leków, szczególnie jeśli wchłaniają się tylko z określonego odcinka p. pok.
obecność pokarmu
Interakcje farmakokinetyczne
w zakresie wchłaniania - c.d.
procesy utrudniające wchłanianie z podania pozajelitowego
leki zwężające naczynia zwalniają wchłanianie
środki depolimeryzujące kwas hialuronowy wzmagają wchłanianie
Interakcje farmakokinetyczne
w zakresie wiązania z białkami
konkurencja o miejsce wiązania (warfaryna i fenylbutazon - on jest silnym wypieraczem)
zmiana pH krwi i właściwości sorpcyjnych białek
w zakresie transportu przez błony
dyfuzja - zmiana przepuszczalności lub zmiana pH
transport czynny - aktywacja lub hamowanie
Interakcje farmakokinetyczne
w zakresie biotransformacji
indukcja enzymów mikrosomalnych. Induktory to m.in. barbiturany. Niebezpieczne jest zarówno zastosowanie aktywatora w czasie stosowania innego leku (np. dikumarol i fenobarbital - spadek stężenia dikumarolu może wywołać powstanie zakrzepu), jak i jego nagłe odstawienie (np. odstawienie fenobarbitalu przy zażywaniu leków przeciwcukrzycowych, np. tolbutamidu, może wywołać wstrząs hipoglikemiczny)
inhibicja enzymów mikrosomalnych - może być specyficzna (np. hamowanie MAO - prostygmina, izoniazyd), lub niespecyficzna (np. chloramfenikol, morfina)
Interakcje farmakokinetyczne
w zakresie wydalania
leki zakwaszające mocz hamują wydalanie leków kwaśnych (salicylanów, barbituranów, fenylbutazonu, sulfonamidów), oraz wzmagają wydalanie leków zasadowych (amfetaminy, fenazonu, metyloksantyn)
probenecyd hamuje transport aktywny penicyliny w kanalikach nerkowych, co powoduje wzrost jej stężenia we krwi
Zespoły chorobowe, które mogą być skutkiem interakcji leków:
skaza krwotoczna
wstrząs hipoglikemiczny
zapaść
przełom nadciśnieniowy
niemiarowość
choroba wrzodowa
uszkodzenia wątroby
uszkodzenia szpiku
Czynniki modyfikujące działanie leków
wiek
płeć
masa ciała
genotyp
stan czynnościowy organizmu
choroby
wcześniej stosowane leki
Wrażliwość na lek
zmniejszona - przyczyny
słaba aktywacja
zbyt szybka inaktywacja
zwiększona aktywność enzymatyczna
przyspieszone wydalanie
oporność drobnoustrojów
przyzwyczajenie - na skutek wielokrotnego podawania tego samego leku
tachyfilaksja
tolerancja
tachyfilaksja - przyzwyczajenie następuje w krótkim czasie (po kilkakrotnym podaniu)
mechanizm down regulation
tolerancja - na skutek długotrwałego stosowania leku. Przyczyny:
zmniejszenie wchłaniania (np. gazy drażniące wywołują odczyn zapalny w tk. łącznej, co zmniejsza przepuszczalność pęcherzyków płucnych)
wzmożenie biotransformacji (samoindukcja biotransformacji, np. barbiturany)
zmiany w układzie receptorowym (głuche receptory, samohamowanie allosteryczne)
zaburzenia w zakresie przekaźników (np. wyczerpanie zapasów przekaźnika, którego uwalnianie lek wywołuje)
Wrażliwość na lek
zwiększona - przyczyny
kumulacja
zwolniona biotransformacja (choroby wątroby)
zwolnione wydalanie (choroby nerek)
wiek
ciąża
uczulenie na lek
Skutki działania leków
(oprócz leczenia!)
niepożądane (uboczne) - są to niekorzystne skutki występujące po dawkach leczniczych
toksyczne - efekty działania dawki toksycznej (przedawkowania) (działanie toksyczne jest działaniem niepożądanym wtedy, gdy jest efektem dawki leczniczej)
Niepożądane działania leków
objawy fotochemiczne - uczulenie na UV
objawy biologiczne - wpływ na fizjologiczną florę bakteryjną (rozwój gatunków oportunistycznych lub niewrażliwych)
farmakodynamiczne - wynikające z działania leku na organizm
objawy uboczne stałe - wynikają z podstawowego działania leku (np. suchość w jamie ustnej po zażyciu atropiny)
sporadyczne
Niepożądane działania leków
idiosynkrazja - wrodzona lub nabyta
objawy są typowe dla leku
objawy nie doprowadzają do zgonu
zależą od dawki
uczulenie
objawy typowe dla pacjenta
nasilenie objawów może spowodować zgon (np. wstrząs)
leki o właściwościach silnie uczulających
związki metali ciężkich
sulfonamidy
penicyliny i streptomycyna
salicylany
pochodne fenylbutazonu
diuretyki tiazydowe
środki znieczulające miejscowo
Niepożądane działania leków
wpływ na płód
działanie teratogenne - w I trymestrze, dochodzi do poronienia lub powstania wad wrodzonych, np. tetracykliny, leki tyreostatyczne, p/histaminowe, p/nowotworowe
działanie embriotoksyczne - w II trymestrze - obumarcie, poronienie lub wady wrodzone o charakterze zaburzeń biochemicznych, np. leki p/nowotworowe, chloramfenikol (obumarcie), strepto- i gentamycyna (głuchota), tetracykliny (zaburzenia rozwoju kości i zębów), leki tyreostatyczne (wole, niedorozwój przysadki)
III trymestr - najbezpieczniejszy okres, mogą powstać zaburzenia biochemiczne lub przejściowe zaburzenie reaktywności narządów
Niepożądane działania leków
działanie rakotwórcze
pochodne chinoliny i akrydyny (Rivanolum)
estrogeny
środki alkilujące
nitrozoaminy
Toksyczne działania leków
przedawkowanie bezwzględne - podanie dawki toksycznej
przedawkowanie kumulacyjne - gdy podawane dawki są większe niż ilości jednocześnie eliminowane, np. zatrucie glikozydami naparstnicy
przedawkowanie względne - po podaniu dawek teoretycznie właściwych, które okazały się za duże dla pacjenta (przyczyny: niewydolność nerek, uszkodzenie wątroby, interakcje leków, zmiany w narządach efektorowych)
Wpływ leków na sprawność psychofizyczną
najważniejsze jest określenie wpływu leków na kierowców pojazdów mechanicznych. Leki można podzielić na trzy grupy:
leki, po których absolutnie nie wolno prowadzić
narkotyczne (alkohol, leki odurzające, opioidy, środki znieczulenia ogólnego)
leki, po których prowadzenie nie jest wskazane
aminoglikozydy - zaburzenia równowagi
leki ukł. autonomicznego - zaburzenia wzroku
leki wpływające na ukł. pozapiramidowy- zaburzenia koordynacji ruchów
leki p/histaminowe, krążeniowe, cukrzycowe, moczopędne - zaburzenia funkcji oun
leki, po których można prowadzić
nlpz
nieopioidowe leki p/bólowe
inne
Lekozależność
stan psychiczny i fizyczny, wynikający z interakcji między żywym organizmem a lekiem, charakteryzujący się zmianą zachowania łącznie z tendencją do zażywania określonego leku w celu doznania jego efektów psychofarmakologicznych, lub uniknięcia nieprzyjemnych doznań związanych z jego brakiem (lekozależność może łączyć się z tolerancją na lek)
Grupy leków wywołujące zależność
opioidowe leki p/bólowe
nieopioidowe leki p/bólowe
alkohol i leki znieczulenia ogólnego
leki nasenne
leki kojące
środki psychodysleptyczne
leki cholinolityczne
środki psychopobudzające
inne (np. detergenty)
objawy spowodowane uzależnieniem
objawy spowodowane odstawieniem leku, od którego pacjent jest uzależniony
np. narkotyki - objawy abstynenckie
glikokortykoidy - podawanie długotrwałe hamuje czynność wydzielniczą kory nadnerczy. Nagłe odstawienie powoduje najpierw deficyt hormonów, a następnie nadprodukcję.
Farmakogenetyka
zajmuje się badaniem wpływu dziedzicznych enzymopatii na działanie leków
np. reakcja na suksametonium (środek zwiotczający, wywołujący kilkuminutowy bezdech) - ludzie, którzy zamiast prawidłowej acetylocholinesterazy (rozkłada suksametonium) mają enzym zmutowany - hydrolazę acetylocholiny (rozkład zachodzi b. powoli), reagują na suksametonium długotrwałym bezdechem, co może nawet doprowadzić do śmierci
obniżona aktywność warfaryny - na skutek genetycznie uwarunkowanego zmniejszonego powinowactwa receptora do leku
hipertermia złośliwa - po jednoczesnym zastosowaniu halotanu (wziewny lek znieczulenia ogólnego) i sukcynylocholiny (zwiotcza mięśnie) u 1:20.000 pacjentów dochodzi do znacznego wzrostu temperatury ciała, wyst. sztywność mięśniowa, częstoskurcz, kwasica i wstrząs (mechanizm: prawdopodobnie nadreaktywność mm prążkowanych na wapń, którego aktywność w retikulum jest nasilona)
acetylacja - wyróżnia się fenotyp wolno i szybko acetylujący, więc leki metabolizowane przez acetylację (np. izoniazyd, sulfonamidy) u jednych będą skuteczne już w niskich dawkach, łatwiej może dochodzić do kumulacji, częściej będą wyst. objawy toksyczne, natomiast u osób szybko acetylujących przeciętne dawki mogą okazać się nieskuteczne
nadwrażliwość na leki wywołujące hemolizę
niedobór dehydrogenazy glukozo-6 fosforanowej - u tych ludzi podanie niektórych leków wywołuje powstanie dużych ilości methemoglobiny i masywną hemolizę.
Te leki to m. in.
sulfonamidy, sulfony (pronizol, diazon), poch. sulfonylomocznika (tolbutamid)
tiobarbiturany
poch. nitrofurantoiny
chloramfenikol
niektóre leki p/grzybicze
kwas salicylowy (duże dawki)
niedobór diaforazy NAD - objawy jw. (po sulfonamidach, fenacetynie, nitroglicerynie)
hemoglobinopatie - p. niedobór dehydrogenazy (te same leki powodują rozpad krwinek)
Losy leków
w organizmie
LADME
L - liberation (uwalnianie)
A - absorption (wchłanianie)
D - distribution (dystrybucja)
M - metabolism (przemiana)
E - excretio (wydalenie)
Uwalnianie
przejście leku do formy rozpuszczonej (jeśli lek podawany jest w formie roztworu, to tego etapu nie ma), co warunkuje możliwość wchłonięcia. Ilość leku przechodząca do roztworu to oddawalność. Determinuje ona dostępność biologiczną leku (odsetek dawki leku dostający się do krążenia ogólnego)
Wchłanianie
przejście leku z miejsca podania do krążenia (musi przejść przez wiele błon komórkowych)
transport przez błony:
dyfuzja bierna
dyfuzja przez pory (konwektywna absorpcja)
transport przenośnikowy
transport czynny
dyfuzja ułatwiona
pinocytoza (absorpcja korpuskularna)
Wchłanianie leku zależy nie tylko od jego właściwości , ale także od miejsca z którego jest wchłaniany (budowa morfologiczna, chemiczna, ładunek elektryczny)
Wchłanianie przez skórę
nieznaczne (gruby naskórek, daleko do naczyń krwionośnych, warstwa łoju na powierzchni - dlatego wchłanianie dotyczy związków lipofinych)
może zachodzić dwiema drogami
transepidermalnie (przez naskórek)
transfolikularnie (przez torebkę włosa, gruczoły łojowe lub potowe)
na wchłanianie leków przez skórę duży wpływ ma stan skóry (wilgotność, stopień ukrwienia, łój, uszkodzenia) i zastosowane stężenie leku
dimetysulfotlenek DMSO zwiększa kilkakrotnie przepuszczalność skóry dla leków
przykłady leków wchłaniających się przez skórę
lipofilne
hormony żeńskie i testosteron
nikotyna
kwas salicylowy
sulfadiazyna, sulfatiazol
wit. A, D, K
Wchłanianie przez płuca
zachodzi bdb. i szybko, miejsce wchłonięcia zależy od wielkości cząsteczek (tylko mniejsze od 1mm. wchłaniają się z pęcherzyków płucnych)
Wchłanianie przez błony śluzowe
w jamie ustnej (podanie podjęzykowe)
lepiej niż przy połknięciu wchłaniają się np. nitrogliceryna, amfetamina, hormony płciowe, jod, efedryna, insulina, heparyna, kwas salicylowy, morfina, nikotyna, D-tubokuraryna, wit. A i K
w żołądku
dobrze wchłaniają się słabe kwasy, bo w niskim pH są słabo zjonizowane (np. benzoesowy, salicylowy), mocne kwasy się nie wchłaniają
niektóre leki są rozkładane przez sok żołądkowy (np. benzylopenicylina)
wpływ na wchłanianie ma nadkwasota i niedokwaśność soku żoł., stopień wypełnienia treścią pokarmową, szybkość opróżniania
Wchłanianie przez błony śluzowe
w jelicie cienkim
najważniejsze miejsce wchłaniania leków
wchłanianie zachodzi w większości na drodze dyfuzji biernej, więc z jelit prawie w ogóle nie wchłaniają się leki silnie zjonizowane
szybkość i intensywność wchłaniania zależy od formy podania leku (np. zawiesina lepiej niż tabletki), od stopnia rozdrobnienia leku (dotyczy subst. trudno rozpuszczalnych), a także od zastosowanego podłoża
duży wpływ na wchłanianie ma skład treści jelitowej (enzymy trawienne mogą rozkładać niektóre leki, obecność pokarmu może osłabiać wchłanianie; może to dotyczyć tylko jednego rodzaju pokarmu, np. mleko i tetracyklina Rzadziej rodzaj pokarmu może wzmagać wchłanianie, np. gryzeofulwina lepiej wchłania się w obecności tłuszczu
Wchłanianie przez błony śluzowe
w odbytnicy
leki zaaplikowane do kanału odbytu przechodzą od razu do krążenia dużego, z ominięciem żyły wrotnej (żyły odbytnicze dolne)
podane głębiej, do bańki odbytnicy przechodzą przez krążenie wrotne, więc ilość leku docierająca do krążenia dużego jest mniejsza
Efekt pierwszego przejścia (first pass effect)
zmniejszenie ilości leku po jego wchłonięciu z jelit przed dotarciem do krążenia ogólnego.
Przyczyną jest częściowe metabolizowanie leku jeszcze w ścianie jelita oraz w wątrobie, a także krążenie jelitowo - wątrobowo - jelitowe (lek z wątroby powraca z żółcią do światła jelita)
Dlatego wiele leków ma słabsze działanie po podaniu doustnym niż po podaniu pozajelitowym (należy podać odpowiednio zwiększoną dawkę, aby efekt działania był taki sam)
Wchłanianie z tkanki podskórnej i mięśniowej
następuje bezpośrednio do krwi
szybkość może być modyfikowana przez regulację odpływu krwi (przekrwienie - szybsze wchłanianie, zwężenie naczyń - wolniejsze), lub przez rodzaj zastosowanego rozpuszczalnika (zawiesiny i roztwory olejowe wchłaniają się wolniej niż roztwory wodne)
Dystrybucja
po wchłonięciu do krwi lek rozpuszcza się w osoczu, jego część ulega związaniu z białkami (głównie z albuminami, lub z globulinami alfa, np. sterydy, wit. B12,A,D,E,K, tyrozyna
lek związany z białkiem jest nieczynny i stanowi pulę magazynową leku. Jest z niej uwalniany w miarę eliminacji frakcji wolnej
leki, które w znacznym stopniu wiążą się z białkami zaczynają działać później i działają dłużej
leki, które w niewielkim stopniu wiążą się z białkami działają szybko i krótko
Dystrybucja
zdolność wiązania leku przez białka jest ograniczona - jeśli wysycenie jest całkowite i zostanie podana kolejna dawka leku, to stężenie frakcji wolnej gwałtownie wzrasta (zwiększenie siły działania i toksyczności)
gdy występuje hipoalbuminemia, to normalna dawka leku może wywołać ww. skutki
podobne skutki nastąpią, gdy podamy silny wypieracz, tzn. związek, który będzie wypierał lek (lub inną substancję) z połączenia z białkiem (np. podanie wcześniakom, u których poziom albumin jest niski, sulfonamidów lub salicylanów spowoduje wypieranie bilirubiny z połączeń z albuminami (powinowactwo do tego samego miejsca) - wolna bilirubina może wywołać żółtaczkę jąder podkorowych i w efekcie uszkodzenie mózgu)
Dystrybucja
z krwi lek przechodzi do tkanek - transport przez śródbłonek ma charakter filtracji i główne znaczenie ma tu wielkość cząsteczek, a nie ich lipofilność i jonizacja (większość leków ma wystarczająco małą cząsteczkę). znaczenie ma też:
stopień ukrwienia tkanki
zdolność leku do przenikania do określonych kompartmentów
Dystrybucja
objętość dystrybucji - stosunek dawki wchłoniętej leku do jego stężenia we krwi.
Jeśli lek jest rozmieszczony równomiernie we wszystkich płynach ustrojowych, to wartość ta określa rzeczywistą objętość, w której rozpuszczony jest lek (rzeczywista objętość dystrybucji)
najczęściej jednak lek nie jest rozmieszczony równomiernie i wartość otrzymana ze wzoru jest fikcyjna (pozorna objętość dystrybucji)
Teoria kompartmentowa
kompartment - hipotetyczna przestrzeń, suma tych części ustroju, w których stężenie leku w danej chwili jest identyczne.
Wyróżniamy kompartmenty płytkie (lek przechodzi łatwo) i głębokie (trudniej, np. kości)
w organizmie liczba kompartmentów może być różna, zależnie od modelu, jaki przyjmiemy. Jeśli przyjmiemy model jednokompartmentowy (najłatwiejszy do obliczeń), to nie oznacza, że lek jest wszędzie, lecz że wszędzie, gdzie jest, jest w tym samym stężeniu
szczególnymi obszarami w organizmie są oun i łożysko
Przenikanie leków do OUN
oun oddzielają dwie bariery: krew - mózg i krew - płyn mózgowo-rdzeniowy
przenikanie zachodzi na zasadzie dyfuzji biernej (najszybciej lipofilne i niezjonizowane leki)
różna prędkość przenikania w różnych obszarach - zależnie od grubości warstwy lipidowej osłonek mielinowych
eliminacja z oun do krwi zachodzi z jednakową prędkością dla wszystkich leków (filtracja przez ziarnistości pajęczynówki)
przepuszczalność znacznie wzrasta w zapaleniu opon m.-r
Przenikanie leków przez barierę łożyskową
przepuszczalność bariery wzrasta do 35 tyg. ciąży,
a następnie maleje
przenikanie zachodzi głównie na zasadzie dyfuzji biernej (najszybciej lipofilne i niezjonizowane leki)
wpływ na transport łożyskowy mają:
powierzchnia wymiany
grubość błony dzielącej naczynia włosowate
wielkość przepływu krwi w łożysku
przepuszczalność bariery zmienia się w warunkach patologicznych (np. w żółtaczce)
Biotransformacja
(metabolizm leków)
najczęściej ma na celu takie przekształcenie leku, aby mógł być usunięty z ustroju (lek niepolarny musi zostać przekształcony w lek polarny)
czasem w tym procesie z substancji nieczynnej powstaje związek aktywny, np. .z preparatu Prontosil - sulfanilamid, lub ze związku aktywnego inny zw. aktywny - np. heroina jest przekształcana w morfinę (wtedy biotransformacja nie należy do eliminacji)
Etapy biotransformacji
biotransformacja musi być zapoczątkowana wniknięciem leku do mikrosomów (błona ich ma charakter lipidowy, więc mogą przenikać tylko leki lipofilne)
reakcje pierwszej fazy - dołączenie grup czynnych, aby mogły zajść reakcje drugiej fazy, przekształcenie w związek polarny
utlenianie, oksydacyjna dezaminacja, hydroksylacja, redukcja, hydroliza (estry, amidy), dehalogenacja
reakcje drugiej fazy (sprzęgania)
z kwasem glukuronowym - np. salicylamid, kwas salicylowy
z kwasem siarkowym - np. fenol
z kwasem octowym - np. sulfanilamid, izoniazyd
z glicyną - np. kwas benzoesowy, salicylowy
z grupą metylową - np. noradrenalina, tiouracyl
Czynniki wpływające na metabolizm
płeć (męska szybciej metabolizuje - wpływ testosteronu)
inne hormony (ACTH, kortykosterydy, adrenalina - przyspieszają metabolizowanie leków, tyroksyna - w większości przyspiesza, ale hamuje met. morfiny)
wiek - noworodki mają b. małą zdolność biotransformacji
Wydalanie (ekskrecja)
przez nerki z moczem
kłębuszkowo
kanalikowo
przez wątrobę z żółcią
tą drogą wydalane są cząsteczki duże (>500j.m.), wydalanie zachodzi na drodze
dyfuzji biernej
transportu aktywnego
przenikania przez pory
Wydalanie (ekskrecja)
przez błonę śluzową jelit z kałem
gł. sole metali ciężkich - Fe, Hg
ze śliną
wydalane są cząsteczki lipofobowe małe, lipofilne oraz niezjonizowane
z potem
gł. leki niezjonizowane
wit. B1 - ochrona przed komarami
przez płuca z wydychanym powietrzem
dyfuzja bierna
wydalane są zw. lotne lipofilne, np. środki znieczulenia ogólnego, alkohol
Wydalanie (ekskrecja)
przez gruczoły błony śluzowej oskrzeli
najczęściej sole nieorganiczne
alkalizują wydzielinę, rozrzedzają stos. są jako leki wykrztuśne
z mlekiem kobiety karmiącej
mleko ma pH niższe niż osocze (6,6) - łatwo przenikają do niego słabe zasady (osiągają stężenie większe niż w osoczu)
wszystkie leki niezjonizowane znajdują się we krwi i w mleku w równych stężeniach
db przenikają leki lipofilne
leki przenikające do mleka mogą wpływać na dziecko toksycznie lub alergizująco
17