Aspekty genetyczne cukrzycy

Cukrzyca typu 1

• Rozwija się w następstwie uszkodzenia komórek β-trzustki – proces autoimmunologiczny

Ryzyko zachorowania

• populacyjne 0,2-0,4%

• Matka chora dziecko 2-3%

• Ojciec chory dziecko 5-9%

• Częstsze u bliźniąt monozygotycznych niż dizygotycznych 2-10razy

Etiologia

• Autoimmunologiczna

  • Typ 1A – poligonowa 80-90% cukrzycy 1

    • Utajona autoimmunologiczna cukrzyca dorosłych LADA

    • Występuje powyżej 35rż.

    • Skojarzona z innymi endokrynopatoami

    • Analiza sprzężeń w rodzinach potwierdziła znaczenie regionów w genach IDDM1, IDDM2, IDDM3

    • 50% przyczyn agregacji rodzinnych zależy od mutacji IDDM1 i IDDM2

  • Postać jednogenowa zespół IPEX

    • Zespół autoimmunologicznej poliendokrynopatii typu 1

• Idiopatyczna typ 1B

  • Objawy jak w typi 1A

  • Krótki rozwój okresu choroby

  • Ostra dekompensacja metaboliczna

  • Brak komponenty immunologicznej

• Wtórna

Locus IDDM1 6p21.3

• W regionie chromosomu 6 znajdują się cząsteczki kodujące HLA klasy I i II

• W patogenezie cukrzycy typu1 znaczenie mają polimorficzny genów kodujących w podregionie DR, DQ należących do HLA II

• HLADR3 lub HLADR4 – 95% pacjentów

• Heterozygotyczny HLADR3/HLADR4 – 55-60% pacjentów

• Heterozygoty DR3/DR4 mają wyższe ryzyko zachorowań niż homozygoty DR3 lub DR4

Asocjacje z podregionem DQ: DQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*0501, DQB1*0201

Nie wiążą się z cukrzycą typu 1 DQA1*0102, DQB1*0602, DRB1*1501

Locus IDDM2 11p.15.5

• W chromosomie 11 jest gen kodujący insulinę

• W regionie 5’ genu insuliny występuje zmienna liczba powtórzeń tandemowych VNTR

• Większa liczba VNTR zmniejsza ryzyko cukrzycy typu 1

Locus IDDM12 2q33

• W tym regionie zlokalizowany jest gen kodujący białko CTLA-4, które może wykazywać właściwości cytotoksyczne w stosunku do limfocytów T

Gen PTPN22

• Koduje specyficzną białkową fosfatazę tyrozynową

• Zmiana cytozyny w tyminę w pozycji 1858 (C1858T)powoduje zastąpienie argininy – tryptofanem w pozycji 620, blokuje wiązanie zmutowanego białka (R620W) PTPN z kinazą Csk

• Następuje hamowanie aktywności receptora limfocytów T

• Powoduje to nadreaktywność limfocytów T

Genetyka molekularna cukrzycy typu 2

• Ryzyko populacyjne 7%

• Jeden z rodziców chory dziecko 40%

• Oboje rodzice chorzy dziecko 70%

Czynnik epigenetyczny

• Metylacja DNA

• Modyfikacja histonów

• microRNA

geny wpływające na sekrecję insuliny

1. SLC30A8 8q24.11

• Koduje family 30 – zinc transporter, member 8

• Białko błonowe

• reguluje sekrecję insulin

• polimorfizm powoduje zamianę ARG325TRP co zaburza sekrecję insuliny

1. CDKAL1 6p22.3

• Koduje cyklin dependent kinase 5 regulatory subunit associated protein 1

• Białko funkcyjne w powiązaniu z białkami G

• Polimorfizm: zaburza sekrecję insuliny

1. KCNJ11 11p15.1

• Koduje podjednostkę KIR6.2 ATPzaleznego kaału potasowego Komorek Btrzustki

• Polimorfizm prowadzi do zamiany aminokwasów w produkcie białkowym tego genu E23K zaburza funkcję kanału potasowego

Geny wpływające na homeostazę glukozy

1. CAPN10 1q37.3 !! ZAPAMIETAJ

• Kalpaina 10 – proteaza wewnątrzkomórkowa zmniejsza uwalnianie insuliny pobudzanej glukozą

• Małe stężenie mRNA kalpainy 10 w mięśniach prowadzi do narastania insulinooporności

• 3 polimorfizny UC SNP -19, 43, 63 (G>A)

Geny wpływające na metabolizm lipoprotein

1. PPARgamma 3p25

• Receptor aktywowany przez proliferację peroksysomów gamma

• Receptor jądrowy biorący udział w różnicowaniu adipocytów

• Kontroluje magazynowanie tłuszczów

• Wariant PPARgamma- Pro12Ala – u homozygot wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 o 25%

• Wysępuje również lipo dystrofia i insulino oporność

Inne geny

1. TCF7L2 10q25

• Bierze udział w szlaku przekazywania sygnału typu Wingless ( regulacja proliferacji i różnicowania komórek)

• Polimorfizm: (T>G) zwiększa ryzyko zacorwania na cukrzycę typu 2

1. HHEX 10q22.33

• Polimofrizm: Zwiększa ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2

Cukrzyca MODY

• Rozpoznawana w 2-3 dekadzie

• Początek bezobjawowy, brak cech zespołu metabolicznego

• Autoprzeciwciała trzustkowe nieobecne

• Dysfunkcja komórek B

• Insulino oporność

• Dziedziczenie AD o dużym stopniu penetracji genu

Kryteria rozpoznania

1. Hiperglikemia zdiagnozowana u jednego z członków rodziny przed 25rż

2. Autosomalny dominujący tor dziedziczenia w 3 pokoleniach

3. Brak konieczności leczenia insuliną po 5 latach od rozpoznania lub brak podwyższonego peptydu C

4. Prawidłowy poziom insuliny, ale niewystarczający w hiperglikemii

5. Rzadko nadwaga/ otyłość

Podtypy

• MODY1 20q czyynik jądrowy HNF-4alfa

• MODY2 7q glukokinaza GCK

• MODY3 12q HNF-1alfa

• MODY4 13q czynnik promotora insuliny IPF-1

• MODY517q TCF ( HNF-1beta)

• MODY6 2q NEUTROD

Cukrzyca związana z genomem mitochondrialnym EGZAMIN

1. Zespół MIDD

• Cukrzyca spowodowana zaburzeniem wydzielania insuliny z komórek B

• Towarzyszy obustronne upośledzenie słuchu

• Mutacja punktowa w genie tRNALUE

1. Zespół MELAS

• Defekt wydzielania insuliny

• Mutacje punktowe A3243G, T3271C w genie tRNALEU

Rak tarczycy – schemat!!

Rak rdzeniasty tarczycy RRT

Wywodzi się z komórek C tarczycy

Postacie

Sporadyczna 75-85%

Dziedziczna 15-25%

Obustronna lokalizacja w gruczole

Występowanie w młodszym wieku

Rozwój na podłożu wcześniejszych ognisk rozrostu komórek C

Może wchodzić w skład MEN 2A i 2B

Rak brodawkowaty najczęstszy

Nowotwory jąder

0,9-2,5:100000 mężczyzn

Najczęściej między 20-34rż

Klasyfikacja wg WHO

1. Nowotwory zarodkowe 94% wszystkich nowotworów jąder

   1. Zawierające jeden typ utkania histologicznego

   2. Zawierające więcej inż. Jeden typ utkania histologicznego

2. Nowotwory sznurów płciowych i zrębu jąder - - nasieniak

Dzieciństwo 0 raki zarodkowe i potworniaki

Wiek rozrodczy – nasieniaki, potworniaki, zarodkowe i utkaniu mieszanym

>50-70rż – nasieniaki spermatocytarne i chłoniaki

90-95% wywodzi się z nabłonka plemnikotwórczego – nowotwory germinalne ( wewnątrzkanalikowa neoplazja komórek rozrodczych)

Szanse na pojawienie się nowotwory w jadrze niezstąpionym zwiększają się 10-14x

Nasieniak – najczęściej występuje w 4-5 dekadzie i stanowi 35-71% guzów jąder. Seminoma

50% nowotworów terminalnych, pozostały to teratoma, folio carcinoma i zarodkowe

U kobiet odpowiednikiem seminoma jest germinoma

Pod względem cytogenetycznym nowotwory jąder wykazują odstępstwa od kariotypu prawidłowego

Poliploidzie 48% kariotypy tetraploidalne

Tri somie 7-10, 19, 21, 22, X

Monosomie 4,5, 13, 14, 15, 18, Y

Abberacje chromosomowe: i(12p), 1p