GENETYCZNE ASPEKTY

STARZENIA SIĘ

Przygotowali:

Katarzyna Tarkowska

Jolanta Pieńkowska

Starzenie jest powszechnie występującym procesem

biologicznym. W świecie istot żywych zaobserwowano tylko

nieliczne wyjątki odbiegające od typowych zmian

biologicznych związanych ze starzeniem się. Zwierzęta, które

rozmnażają się tylko raz w życiu , wkrótce po złożeniu jaj giną

bez poprzedzającego okresu starzenia (łososie, ośmiornice).

Przeciwieństwem tej grupy są zwierzęta długo żyjące, które

nie mają określonej wielkości ciała i przez całe życie rosną

(rekiny, jesiotry, żółwie). Zwierzęta takie giną w następstwie

nieszczęśliwych wypadków, szkodliwego działania czynników

środowiskowych lub jako ofiary drapieżników, nie umierają

jednak najprawdopodobniej z powodu starczego zaniku

czynności fizjologicznych. Nie starzeją się również organizmy

jednokomórkowe (bakterie, pierwotniaki), komórki linii

zarodkowych oraz niektóre immortalizowane (nieśmiertelne)

komórki nowotworowe.

Definicje i teorie

starzenia się

Nie zdefiniowano jednoznacznie pojęcia starzenia się i dlatego

przyjmuje się, że jest to:



spadek żywotności organizmu ujawniający się z wiekiem



nieodwracalne zmiany zachodzące w żywej substancji w wyniku

działania czasu,



suma wszystkich ubytków biologicznych gromadzących się w

organizmie po

okresie dojrzewania,



wzrastająca z wiekiem wrażliwość organizmu na działanie

czynników

szkodliwych, prowadząca do zachwiania homeostazy



zespół procesów zanikowych w narządach ciała, pojawiających się

wówczas,

gdy kończą się procesy wzrostowe organizmu.

Problem starzenia budzi szczególne zainteresowanie człowieka,

ponieważ tylko człowiek uświadamia sobie fakt konieczności

starzenia się i umierania. Dlatego od wieków poszukiwano

eliksiru młodości, który przedłużałby życie i zapewniał jak

najdłuższą młodość i sprawność. Oprócz tych dążeń człowiek

usiłował poznać i zrozumieć przyczyny oraz mechanizmy

starzenia się, aby je wykorzystać celem wydłużenia ludzkiego

życia. Stworzono wiele teorii starzenia się, ale większość z nich

ma tylko znaczenie historyczne. Poniżej zostaną przedstawione

teorie, które łączą proces starzenia się ze zmianami w strukturze

i funkcji kwasów nukleinowych.

TEORIE ZUŻYCIA

Według Rubnera długość życia koreluje ujemnie z tempem przemiany

materii- im szybsza przemiana materii, tym krótsze życie. Na

przykład mysz żyje ok. 30 razy krócej niż człowiek, ale tak jak

człowiek zużywa podobną ilość masy ciała w ciągu całego życia.

Ryjówka, u której występuje ok. 750 uderzeń na minutę, zużywa duże

ilości tlenu na kg masy ciała, żyje tylko półtora roku, podczas gdy

słoń ma metabolizm 30 razy niższy, żyje ok. 8o lat. Organizmy o

bardzo niskim metabolizmie, np. żółwie czy krokodyle, żyją bardzo

długo. Obniżenie temperatury środowiska zwierząt zimnokrwistych

przedłuża ich życie. Także zwierzęta ciepłokrwiste w hibernacji mają

obniżony metabolizm, a procesy starzenia się w tych warunkach

przebiegają wolniej. Teoria starzenia się łącząca ten proces z

szybkością przemiany materii w świetle ostatnich badań mają

wspólne cechy, np. z teorią wolnorodnikową Harmana i z teorią

mutacji. Wolne rodniki pochodzenia tlenowego powstające w

komórce wykazują właściwości mutagenne. Uszkodzenie kwasów

nukleinowych i białek przyspiesza proces starzenia się.

TEORIE ZATRUCIA

W komórkach nie dzielących się, takich jak np. komórki nerwowe i

komórki mięśniowe, gromadzi się z wiekiem żółtobrunatna substancja

nazwana lipofuscyną. Tempo akumulacji tego pigmentu jest osobniczo i

tkankowo różne, stwierdzono także bardzo duże różnice

międzygatunkowe. Na przykład u 3-letniego szczura komórki są

wypełnione lipofuscyną w takim samym stopniu, jak neurony człowieka

w wieku 70-80 lat. Lipofuscyna upośledza w większym stopniu funkcji

komórek, w których się odkłada. Obecnie sądzi się, że nie jest ona

przyczyną starzenia się, ale jest wskaźnikiem szybkości przebiegu tego

procesu. Odkładanie lipofuscyny świadczy o powstawaniu w

organizmie dużej ilości wolnych rodników pochodzenia tlenowego. Za

przyjęciem tej hipotezy przemawiają wyniki niektórych doświadczeń

na zwierzętach. Dodawanie do diety zwierząt doświadczalnych

antyoksydantów opóźnia pojawienie się lipofuscyny w komórkach. W

niektórych przypadkach dochodzi nawet do zaniku odłożonej już w

komórkach lipofuscyny. Do teorii zatrucia należy również

teoria

Miecznikowa

mówiąca o zatruwaniu organizmu przez jady bateryjne

powstające w jelicie grubym oraz teoria odkładania się w komórkach

soli wapnia lub cholesterolu i teoria tłumacząca starzenie

gromadzeniem się z wiekiem w organizmach ciężkiej wody. Według tej

teorii górale kaukazcy żyją dlatego długo, gdyż piją wodę ze śniegu, w

której jest bardzo mało ciężkiej wody.

TEORIA SIECIOWANIA

W miarę upływu czasu we wszystkich makromolekułach o długim okresie

półtrwania organizmu zwiększa się liczba dodatkowych wiązań

poprzecznych. Jest to tzw. Proces sieciowania makromolekuł. Czynnikami

odpowiedzialnymi za powstawanie takich wiązań są wolne rodniki tlenowe

powstające w mitochondriach i produkty peroksydacji lipidów, np.

glukoza. Sieciowaniu ulegają takie białka jak kolagen i białka soczewki

oka, ale także kwasy nukleinowe; obniża to ich wartość funkcjonalną,

zmniejsza elastyczność, upośledza transport komórkowy i zmniejsza, a

nawet hamuje procesy replikacji DNA. W przypadku sieciowania

krystaliny w soczewce oka dochodzi do rozwoju zaćmy.

TEORIA OGRANICZONEJ LICZBY

PODZIAŁÓW KOMÓRKOWYCH HAYFLIKA

Do lat sześćdziesiątych XX w. powszechnie sądzono, że dzielące się in

vitro komórki organizmów wyższych mają nieograniczony potencjał

podziałowy i mogą się dzielić nieograniczoną liczbę razy. Hayflick w roku

1963 wykazał, że jest to pogląd niesłuszny. Hodował on fibroblasty z płuc

zarodków ludzkich i stwierdził, że dzielą się one in vitro 50 do 60 razy, po

czym dochodzi do zatrzymania mitoz. Im starszy był osobnik, od którego

pobrano fibroblasty, tym niższy był potencjał mitotyczny i mniejsza liczba

podziałów, do jakich były zdolne . Zmiana składu podłoża tylko

nieznacznie wpływała na potencjał podziałowy fibroblastów. Jedynymi

komórkami które wydają się nieśmiertelne,są komórki linii zarodkowej,

komórki hemopoetyczne szpiku kostnego oraz komórki nowotworów.

Fibroblasty pobrane od różnych gatunków zwierząt są zdolne do

liczby podziałów proporcjonalnej do czasu życia specyficznego dla

każdego gatunku. Fibroblasty pobrane od ludzi z progerią dzielą

się mniejszą ilość razy, aniżeli komórki pobrane od ludzi zdrowych

w tym samym wieku.

Teoria Hayflicka nie mówi nic o mechanizmach wyczerpywania się

potencjału mitotycznego komórek. Badania ostatnich lat wykazały,

że każdy chromosom ma na swych końcach powtarzające się wiele

tysięcy raz sekwencje nukleotydów nazwane telomerami. Po

utracie całego telomeru komórka traci zdolność do dalszych

podziałów. Teoria Hayflicka ma więc również związek ze zmianami

zachodzącymi w materiale genetycznym koórki.

TEORIA KATASTROFY BŁĘDÓW ORGELA

Teoria Orgela opiera się na dwóch znanych faktach:

-przenoszenie informacji genetycznej z DNA na RNA i następnie

na białka nie zachodzi z absolutną dokładnością.

-w przenoszenie informacji genetycznej zaangażowane są białka

enzymatyczne i regulacyjne. Nawet niewielkie błędy w strukturze

tych białek prowadzą do ich wadliwego funkcjonowania i do

popełniania dużej liczby błędów w przenoszeniu informacji

genetycznej. Prowadzi to do eksponencjalnego narastania w

komórce błędów w syntezie białek. Liczba błędów przekracza

możliwości korekcji i naprawy , co prowadzi nieuchronnie do

zaburzeń funkcji komórki, a po przekroczeniu pewnego progu

błędów do jej śmierci. Szczególnie groźne dla istnienia komórki

są mutacje genów kontrolujących syntezę enzymów naprawy

DNA. W progerii aktywność tych enzymów jest wybitnie

obniżona. Nie naprawione mutacje są nie tylko przyczyną

przyspieszonego procesu starzenia się, ale leżą u podłoża wielu

dziedzicznych chorób, jak również trnsformacji nowotworowej

komórek. U zwierząt krótko żyjących aktywność enzymów

naprawy DNA jest także bardzo niska. Liczne doświadczenia na

organizmach żywych potwierdzają teorię Orgela. Promienie

jonizujące indukują mutację i przyspieszają proces starzenia się.

Analogi zasad azotowych dodawane do hodowli komórek, także

przyspieszają starzenie się. Bezpośrednim dowodem na to, że

teoria Orgela jest słuszna, były doświadczenia z mutantem

grzyba Neurospora crassa. Grzyb ten w temp.20-25 stopni C

rośnie prawidłowo, podobnie jak szczep dziki, jednak w tem.35

stopni ginie po 3-4 dniach. W grzybni mutanta występuje

termolabilna synteza aminoacyl- tRN, która w podwyższonej

temp.w miejsce leucyny wbudowuje inne aminokwasy. W wyniku

tego powstają enzymy o wadliwej sekwencji aminokwasów i o

obniżonej lub zniesionej funkcji, co prowadzi do śmierci grzyba.

Teoria Orgela uzasadnia związek pomiędzy zaburzeniami w

przekazywaniu informacji genetycznej a procesami starzenia się.

Ma wiele wspólnych cech z teorią wolnych rodników,

sieciowania a nawet z teorią immunologiczną.

TEORIA SKRACANIA TELOMERÓW

Telomery to końcowe odcinki chromosomów chroniące je przed

zniszczeniem. Telomery to powtarzające się na końcach chromosomów

sekwencje heksanukleotydów (TTAGGG)n, zbudowane z ok. 4 tyś. Par

zasad. Telomery nie są replikowane z resztą genomu, ale są

dobudowywane enzymatycznie po każdym podziale komórkowym.

Stwierdzono in vivo, że w starzejących się fibroblastach telomery

skracają się po każdym podziale o około kilkadziesiąt par zasad. U ludzi

z progerią telomery są krótsze niż w chromosomach osób zdrowych w

tym samym wieku. Po kilkudziesięciu podziałach telomery zanikają i

chromosom pozbawiony tych struktur ulega rozpadowi, a komórka ginie.

W nieśmiertelnych komórkach nwotworowych, mimo nieograniczonych

podziałów, telomery zostają zachowane dzięki wysokiej aktywności

telomerazy, która chroni je przed skracaniem, a nawet je wydłuża.

Teoria ta jest również teorią mającą związek ze zmianami w materiale

genetycznym, ma ona cechy wspólne z teorią Hayflicka.

TEORIA MUTACJI SOMATYCZNYCH

W starzejących się komórkach wzrasta liczba aberracji

chromosomowych. U szybko starzejących się szczepów myszy aberracje

występują wcześniej i w większej liczbie aniżeli u szczepów

długowiecznych. Nie wyjaśniono do tej pory, czy zwiększona częstość

aberracji jest wynikiem nasilonego działania

czynników uszkadzających chromosomy, czy też następstwem

obniżonej zdolności naprawiania tych uszkodzeń. Doświadczalnie

wykazano, że w starych komórkach obniża się ekspresja genu c-fos

kontrolującego syntezę fosfoproteiny jądrowej powstającej pod

wpływem czynnika wzrostu. W przypadku braku ekspresji genu c-

fos, fibroblasty tracą zdolność do podziałów komórkowych.

Starzenie się to nie tylko narastanie z wiekiem w komórce aberracji

chromosomowych, ale również coraz większe kumulowanie

nienaprawionych mutacji. Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy

aktywnością naprawiania uszkodzonego DNA a długowiecznością.

Ssaki długo żyjące mają bardziej skuteczny układ enzymów naprawy

DNA niż zwierzęta krótko żyjące. Prawdopodobnie mechanizmy

naprawy DNA w starych komórkach funkcjonują mniej sprawnie

również z tego powodu, że mutacjom ulegają geny kontrolujące

syntezę enzymów naprawy DNA, w wyniku czego powstają enzymy o

zmienionej sekwencji aminokwasów, popełniające w czasie naprawy,

jak i podczas replikacji coraz więcej błędów (teoria katastrofy

błędów Orgela). Także w komórkach zwierząt krótko żyjących

aktywność enzymów naprawy DNA jest niższa niż w organizmach

długo żyjących.

Teoria somatyczna ma cechy wspólne z teorią katastrofy błędów

Orgela, teorią wolnorodnikową, sieciowania i immunologiczną.

TEORIA MUTACJI MITOCHONDRIALNEGO DNA

Mitochondrialny DNA stanowi kolistą cząsteczkę zbudowaną z ok.. 17 tys. Par

zasad. Występuje w wielu kopiach, zawiera ok. 37 genów. Około 2-3% tlenu,

które dostaje się do mitochondriów może przekształcać się w wolne rodniki

tlenowe. W ciągu 70 lat życia człowieka organizm ludzki wytwarza ok. 17 ton

wolnych rodników tlenowych. mtDNA jest w znacznie większym stopniu

narażony na atak wolnych rodników, co jest przyczyną postępującego z

wiekiem obniżenia wydolności energetycznej tych organelli, w wyniku czego

komórce zaczyna brakować energii. Uszkodzone przez wolne rodniki

mitochondria tworzą kompleksy wysoce usieciowane, które są odkładane w

lizosomach.

Kumulacja mutacji mtDNA prowadzi do powstania mozaikowatości komórek

organizmu pod względem ich cech bioenergetycznych. Przyjmuje się, że

postępująca z wiekiem organizmu liczba komórek somatycznych ze

zmutowanym mtDNA jest główną przyczyną starzenia się organizmów. Istnieje

duże prawdopodobieństwo, że zmniejszająca się z wiekiem liczba komórek

OUN oraz komórek mięśniowych może mieć u podstaw deficyt energetyczny

spowodowany mutacjami w mtDNA.

Teoria mutacji mtDNA jako przyczyna starzenia się jest zgodna z

obserwowanymi faktami, że długość życia potomstwa koreluje dodatnio z

wiekiem matki, a mniej z wiekiem ojca. Prawie wszystkie mitochondria,

zarówno synów jak i córek, pochodzą od matki, a nie od ojca. Teoria ta ma

cechy wspólne z teorią mutacji somatycznych,

wolnorodnikową, katastrofy błędów i sieciowania.

TEORIA WOLNORODNIKOWA HARMANA

Teoria ta została ogłoszona przez D. Harmana w roku 1960. Wolny

rodnik to atom lub cząsteczka, która na zewnętrznym orbitalu ma co

najmniej jeden niesparowany elektron. Wolne rodniki są bardzo

reaktywne chemicznie i mają krótki czas półtrwania. Powstają w

mitochondriach w procesach oddychania wewnątrzkomórkowego, ale

także podczas reakcji katalizowanych przez niektóre enzymy np.

oksydazę ksantynową. Źródłem wolnych rodników w komórce są

również reakcje utleniania niektórych ksenobiotyków, leków np.

adriamycyna, promieniowanie jonizujące.

Wolne rodniki mogą nieodwracalnie uszkadzać komórki reagujące z

białkami i kwasami nukleinowymi. Jednym z następstw generacji

wolnych rodników jest również utlenianie nienasyconych kwasów

tłuszczowych budujących błony biologiczne , w wyniku czego powstają

lotne dieny oraz nielotne aldehydy, które reagują z białkami, działają

mutagennie oraz sieciująco na DNA. Komórki organizmów żywych są

wyposażone w enzymy, których zadaniem jest neutralizowanie wolnych

rodnikówtlenowych (dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza). Oprócz

enzymów organizm jest chroniony przez drobnocząsteczkowe

zmiatacze wolnych rodników, tzw. antyoksydanty czyli witamina E, C,

beta-karoteny i kwas moczowy . Mechanizmy chroniące komórkę przed

atakiem wolnych rodników w miarę starzenia się organizmu

Działają coraz mniej sprawnie. Za wolnorodnikową teorią

starzenia się przemawia występowanie ujemnej korelacji

pomiędzy ekspozycją organizmu na działanie promieni

jonizujących a długością życia. Miarą szkodliwego działania

wolnych rodników na DNA jest wzrastające z wiekiem

wydalanie z moczem glikolu tyminy, powstającego w reakcji

pomiędzy rodnikiem hydroksylowym a tyminą w DNA. Za

teorią wolnorodnikową przemawiają również takie fakty, jak

dodatnia korelacja pomiędzy aktywnością dysmutazy

nadtlenkowej a czasem życia zwierząt. Zmutowane muchy czy

też nicienie, charakteryzujące się dłuższym od organizmów

dzikich czasem życia mają wyższą aktywność dysmutazy

nadtlenkowej. Stwierdzono doświadczalnie że dodawanie do

pożywienia much zmiataczy wolnych rodników wydłużało ich

życie nawet o 30%, hamowało również odkładanie się

lipofuscyny w komórkach.

Teoria wolnorodnikowa jest w zasadzie prawie jednoznaczna

z wcześniej wymienionymi teoriami: z teorią mutacji

somatycznej, mutacjami w mtDNA, katastrofy błędów,

sieciowania tempa metabolizmu i immunologiczną. Wolne

rodniki nie tylko przyspieszają proces starzenia się, ale

przyczyniają się także do powstawania niektórych chorób

m.in. chorób nowotworowych.

TEORIA IMMUNOLOGICZNA

Teoria immunologiczna zakłada, że przyczyną starzenia się jest

postępujące z wiekiem obniżenie czynności układu

immunologicznego. U ludzi starych coraz gorzej funkcjonuje zarówno

odporność humoralna, jak i komórkowa. Nasilają się reakcje

autoimmunologiczne, które prowadzą do zmian degeneracyjnych w

różnych narządach i predysponują do licznych chorób związanych z

wiekiem. Organizmy, u których układ immunologiczny funkcjonował

sprawnie przez całe życie, żyją dłużej. Teoria immunologiczna

zakłada, że w starzejącym się organizmie powstają białka o

zmienionej strukturze, które są traktowane przez układ

immunologiczny jako obce antygeny. Częstsze są mutacje genów w

limfocytach B i T, które w konsekwencji upośledzają funkcje tych

komórek. Obniża się reakcja na działanie czynników mitogennych, a

następnie dochodzi do niewydolności układu immunologicznego i

zwiększonej wrażliwości organizmu na czynniki infekcyjne oraz

zwiększonej skłonności do występowania chorób z autoagresji.

Jednym z zadań układu immunologicznego jest eliminacja komórek

zmienionych antygenowo lub zakażonych przez wirusy. Z upływem

wieku aktywność ta obniża się. Jest to jena z przyczyn

odpowiedzialnych za znacznie częstsze występowanie nowotworów u

ludzi starych. Teoria immunologiczna starzenia się zakłada, że

główną rolę w tym procesie odgrywa ekspresja odpowiednich genów.

Ma ona cechy wspólne z teorią mutacji somatycznych, mutacji w

mtDNA, wolnorodnikową i sieciowania.

PODSUMOWANIE

Żadna z opisanych teorii starzenia się nie tłumaczy całokształtu

przyczyn i nie wyjaśnia procesów odpowiadających za starzenie

się. Każda zwraca uwagę na jedną lub kilka przyczyn i stara się

wyjaśnić całokształt zagadnienia. Starzenie się jest procesem

uwarunkowanym wieloczynnikową. Teorie te mają wiele cech

wspólnych. Konieczne jest wobec tego stworzenie zintegrowanej

teorii starzenia, która obejmowałaby wszystkie przyczyny i

procesy które wpływają na przebieg starzenia.

Starzenie przebiega z różną szybkością u osobników tego samego

gatunku. Oznacz to, że wiek biologiczny może się różnić od wieku

metrykalnego. Przykładem ilustrującym te różnice są zespoły

przedwczesnego starzenia się, takie jak progeria i zespół

Wernera. W zespołach przedwczesnego starzenia się stwierdzono

brak aktywności enzymów, np. ligazy. Dzieci z progerią w wieku

10 lat mają fenotyp osoby starej i umierają z powodu zawału

serca; niektórzy ludzie w wieku 90 lat i więcej zachowali

sprawność fizyczną i umysłową.

Wieloczynnikowe podłoże starzenia się daje człowiekowi szansę

przedłużenia życia przez odpowiednią modyfikację warunków

życia. Skutecznym sposobem wydłużenia życia jest ograniczona

dieta. Niska kaloryczność diety wpływa na mniejsze zużycie tlenu

oraz wytwarzanie mniejszej ilści wolnych rodników w

mitochondriach, a jednocześnie na aktywację układu naprawy

DNA i sprawniejsze reakcje immunologiczne.

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Psychologiczne aspekty starzenia się i starości prezentacja
Wybrane aspekty starzenia sie
cala praca licencjacka Kosmetologiczne i medyczne aspekty starzenia się skóry 50 str
Socjoekonomiczne aspekty starzenia oraz funkcjonowania psycho, Pielęgniarstwo licencjat cm umk, III
Psychologiczny aspekt starzenia się
Psychologiczny aspekt starzenia się
Aspekty genetyczne cukrzycy
Teorie starzenia sie komorek, Fizjoterapia, Genetyka
Etyczne aspekty stosowania inżynierii genetycznej, bioetyka
niepełnosprawność uwarunkowana genetycznie wybrane aspekty
Aspekty genetyczne wrodzonych wad serca i dużych naczyń krwionośnych genetyka
Formalno prawne aspekty dzialalnoości geologiczno górniczej klasyfikacja zasobów
Seminarium3 Inne zaburzenia genetyczne
Aspekty fizjologiczne urazów 6
Genetyka regulacja funkcji genow

więcej podobnych podstron

Genetyczne aspekty starzenia

Document Outline