Schizofrenia – choroba u podstawy której leżą wielowarstwowe zaburzenia osobowości z charakterystycznymi zaburzeniami odczuwania i kontaktu ze światem zewnętrznym. Choroba ta wiąże się z upośledzeniem percepcji, myślenia i emocji. Prawdopodobieństwo zachorowania 1%; określa się ją jako chorobę ludzi młodych gdyż 60% przypadków dotyczy ludzi między 15 a 30 rokiem życia. Z patofizjologicznego punktu widzenia podstawowe znaczenie mają:
zburzenia przewodnictwa w układzie glutaminianoergicznym i serotinergicznym
nadmierna stymulacja receptorów D2 = zwiększone przewodnictwo w układzie dopaminergicznym
1. Objawy dodatnie zwane też wytwórczymi lub pozytywne – czyli objawy dodatkowe w stosunku do normalnego (?) funkcjonowania:
•omamy (czyli halucynacje) wzrokowe, słuchowe, zapachowe, smakowe – takie objawy nazywa się psychomimetycznymi
•urojenia – np. prześladowcze, seksualne, dotyczące otrucia
•dziwaczne zachowania np. stereotypie ruchowe, ruchy przymusowe
Urojenia - zaburzenia treści myślenia polegające na fałszywych przekonaniach, błędnych sądach, odpornych na wszelką argumentację i podtrzymywane mimo obecności dowodów wskazujących na ich nieprawdziwość)
Rokowanie – 20% przypadków prawie całkowite wyleczenie
Ponad 50% przypadków wymaga częstego leczenia → nawroty
2. Objawy ujemne zwane też negatywnymi – czyli objawy zmniejszenia zdolności normalnego zachowania:
zaburzenia mowy – ubóstwo mowy (choć może wystąpić i gadatliwość), dziwny sposób wyrażania się, tworzenie neologizmów
zaburzenia myślenia – rozkojarzenie toku myślowego, roztargnienie, nieuwaga, otępienie
zaburzenia afektu (tj. wyrażania emocji) – zobojętnienie uczuciowe, anhedonia (niezdolność do przeżywania [odczuwania] radości, szczęścia), nadwrażliwość, nierówność uczuć, utrata kontaktu ze światem zewnętrznym
zaburzenia przeżywania własnej osoby – depersonalizacja (→ poczucie utraty własnej tożsamości, poczucie obcości wobec siebie) poczucie wyobcowania, rozszczepienie osobowości
Jest ogólnym terminem opisującym całą grupę zachowań, które mogą mieć różne przyczyny i dlatego nie jest traktowana jako osobna jednostka chorobowa tylko jako zespół zaburzeń psychicznych towarzyszących różnym chorobom psychicznym, np. schizofrenii.
Zaburzenia te określane są jako stan umysłu w którym doznaje się silnych zakłóceń w postrzeganiu rzeczywistości. Osoby z psychozą mogą doświadczać halucynacji, paranoidalnych urojeń i obsesji, nagłych zmian osobowości, a ich sposób myślenia ulega zwykle całkowitej dezorganizacji. Zwykle osoba w stanie psychozy nie ma jej świadomości i wydaje się jej, że funkcjonuje normalnie – to m.in. odróżnia psychozę od nerwicy (w nerwicy jest zachowana świadomość własnego stanu, dolegliwości).
Psychozy nie należy mylić z psychopatią, która jest stanem permanentnego zaburzenia osobowości związanego zwykle z utratą poczucia norm moralnych.
Są stosowane w terapii schizofrenii i chorób psychicznych przebiegających z psychozami, w których występują poważne upośledzenia funkcji umysłowych, zaburzenia procesów poznawczych i postrzegania (urojenia, omamy), niepokój, jak również zaburzenia uczuciowości, apatia, niedostosowanie i wycofanie się z aktywnego życia społecznego.
Mechanizm działania jest związany z hamowaniem przekaźnictwa dopaminergicznego. Neuroleptyki blokują receptory D w oun i na obwodzie ale ich działanie przeciwpsychotyczne wynika z blokowania receptorów D2 w układzie mezolimbicznym. Neuroleptyki atypowe dodatkowo hamują przewodnictwo serotoninergiczne w wyniku blokowania receptorów 5-HT2A – z tym wiąże się ich skuteczność w tłumieniu negatywnych objawów schizofrenii oraz mniejsza częstotliwość występowania objawów pozapiramidowych (w porównaniu do neuroleptyków klasycznych).
Objawy pozapiramidowe:
- tzw. Zespół parkinsonowski
- spowolnienie ruchowe
- zaburzenia mimiki twarzy
- sztywność będąca wynikiem wzmożenia napięcia mięśni, drżenie
Efekty farmakologiczne:
- są stosowane w zespołach urojeniowych, urojeniowo-omamowych, maniakalnych
- działają bardzo silnie uspokajająco – są stosowane u chorych z pobudzeniem psychoruchowym
- neuroleptyki atypowe zmniejszają objawy ujemne: uwaga neuroleptyki klasyczne nie wykazują takiego działania
- podstawowym wskazaniem do stosowania neuroleptyków jest schizofrenia – u pacjentów z tą chorobą neuroleptyki tłumią stany pobudzenia psychomotorycznego, zmniejszają napięcie emocjonalne, lęk. Pomaga to pacjentowi nabrać dystansu do choroby, jest on w stanie rozpoznać swój stan jako stan chorobowy
- neuroleptyki atypowe zmniejszają objawy ujemne dzięki czemu choroba staje się mniej uciążliwa dla pacjenta. Leki te zapobiegają nawrotom schizofrenii
- neuroleptyki podane jednorazowo nie znoszą objawów psychotycznych, działają natomiast uspokajająco i nasennie
- Efekt p/psychotyczny występuje dopiero po 2-3tyg. stosowania leku
Właściwości farmakokinetyczne:
- szybko i całkowicie wchłaniają się z przewodu pokarmowego
- neuroleptyki mają właściwości lipofilne – przenikają do OUN, do krążenia płodowego i mleka – szczególnie pochodnych fenotiazyny – kobiety w ciąży nie powinny ich przyjmować
Działania niepożądane
najczęściej występującymi i najbardziej uciążliwymi są objawy pozapiramidowe, które mogą objawiać się jako:
ostre reakcje dystoniczne, tzw. dyskinezy – mimowolne, napadowe skurcze toniczne mięśni barków, twarzy, głowy, języka i in. – mogą pojawić się już w pierwszych dniach stosowania neuroleptyków a dotyczą one głównie pochodnych fenotiazyny i butyrofenonu; skutkiem wielomiesięcznego stosowania neuroleptyków w dużych dawkach są późne dyskinezy, które mają charakter zmian nieodwracalnych
zespół parkinsonowski (patrz wykład dotyczący Ch. Parkinsona) i akatyzja – te działania pojawiają się po dłuższym okresie leczenia. O ile akatyzja (niepokój ruchowy, konieczność ciągłej zmiany pozycji) ustępuje po zmniejszeniu dawki leku, to zespół parkinsonowski wymaga odrębnej interwencji terapeutyczne
dość często pojawiają się zaburzenia endokrynne manifestujące się m.in. zaburzeniami cyklu miesiączkowego, mlekotokiem, obniżeniem libido
suchość śluzówek, zawroty głowy, hipotonia ortostatyczna
splątanie
Neuroleptyki są lekami względnie bezpiecznymi. W psychiatrii stosowane są w dawkach wielokrotnie niższych od dawek, które mogłyby spowodować zatrucie. Jednak w czasie długotrwałego leczenia wysokimi dawkami może dojść do wystąpienia objawów zatrucia którymi są: pobudzenie (choć może wystąpić też efekt depresyjny), obrzęk błon śluzowych, obniżenie temperatury wewnętrznej ciała, tachykardia , hipotonia, drżenia mięśniowe, drgawki, arytmie, sinica.
a) Pochodne fenotiazyny:
chloropromazyna (Fenactil, Thorazine)
lewomepromazyna (Tisercin)
promazyna (Promazin)
tioridazyna (Melleril)
flufenazyna (Mirenil, Prolixin, Permitil)
triflupromazyna (Vesprin)
tioproperazyna (Majeptil)
perfenazyna (Trilafon)
Chloropromazyna jest najstarszym lekiem przeciwpsychotycznym (zsyntetyzowana ponad 50 lat temu), wykazuje dość zrównoważone działanie przeciwpsychotyczne i uspokajające, niekorzystnie natomiast działa w przypadkach obniżonego nastroju – może nie tylko nasilać istniejący stan depresyjny ale również sama wywiera działanie depresyjne; wywiera ponadto efekty pozapiramidowe oraz ma działanie hepatotoksyczne; bardzo często w trakcie leczenia lekami z grupy pochodnych fenotiazyny mogą wystąpić reakcje uczuleniowe w postaci przebarwień skóry twarzy i rąk.
Bezpieczniejszym lekiem jest promazyna, która wykazuje słabsze działania pozapiramidowe. Jednak również i działanie lecznicze jest słabsze.
Ciekawy profil farmakologiczny reprezentuje flufenazyna, która działa aktywizująco* (inne neuroleptyki z tej grupy takiego działania nie wykazują) i antyautystycznielecz z drugiej strony łagodzi stany pobudzenia, dysforię i agresywność.
Lewomepromazyna wykazuje działanie przeciwdepresyjne * a przeciwspychotycznie działa bardzo słabo.
(*nietypowe właściwości jak na neuroleptyk)
b) Pochodne butyrofenonu
haloperidol (Haldol)
droperidol (Inapsine)
trifluperidol (Triperidol)
Efekty farmakologiczne: przeciwpsychotycznie, uspokajająco, wywierają objawy pozapiramidowe, nie działają aktywizująco ani przeciwdepresyjnie.
Zastosowanie kliniczne: Stosowane w różnych postaciach schizofrenii, w manii i w stanach podniecenia maniakalnego i w majaczeniu alkoholowym. Droperidol ponadto stosowany jest w anestezjologii do wywoływania neuroleptoanalgezji = NLA
c) Pochodne tioksantenu
chlorprotiksen (Taractan)
klopentiksol (Ciatyl)
flupentiksol (Fluanxol)
Są bezpieczniejsze od pochodnych fenotiazyny, ponieważ wykazują słabsze działania pozapiramidowe.
Efekty farmakologiczne:
przeciwpsychotycznie - wszystkie
uspokajająco (za wyjątkiem flupentiksolu)
flupentiksol i klopentiksol działają aktywizująco
chlorprotiksen i klopentiksol słabo przeciwdepresyjnie
flupentiksol – silnie przeciwdepresyjnie
d) Pochodne difenylobutylopiperydyny
pimozyd (Orap)
penfluridol (Semap)
Pimozyd – oprócz wpływu psychotycznego wykazuje działanie aktywizujące i przeciwautystyczne; wywołuje znaczne objawy pozapiramidowe; stosowany w postaciach schizofrenii przebiegających z silnym zahamowaniem psychoruchowym.
Pochodne benzamidu
sulpiryd (Dogmatil)
amisulpiryd (Solian)
Sulpiryd ma słabe właściwości przeciwpsychotyczne, nie działa uspokajająco, natomiast wykazuje działanie aktywizujące – zwiększa napęd, podnosi nastrój, stąd uważa się, że wykazuje działanie przeciwdepresyjne; (biorąc pod uwagę taki profil działania nietrudno się dziwić, że klasyfikowane są jako neuroleptyki atypowe = nietypowe). Bardzo dobrze wpływa na ujemne objawy w schizofrenii; jest przeciwwskazany u pacjentów pobudzonych oraz wykazujących objawy manii (mogłoby dojść do nasilenia tych stanów). Wywołuje jedynie słabe objawy pozapiramidowe. Amisulpiryd ma podobne właściwości.
b) Pochodne dibenzodiazepiny
klozapina (Klozapol)
olanzapina (Zyprexa)
kwetiapina (Seroquel)
Klozapina – blokuje receptory D1 i D2 w strukturach mezolimbicznych mózgu, nie wpływając natomiast na receptory D w układzie pozapiramidowym i dlatego nie wywołuje (bądź tylko w nieznacznym stopniu) objawów pozapiramidowych. Efekty farmakologiczne: silnie przeciwpsychotycznie, uspokajająco, nie działa aktywująco ani przeciwdepresyjnie.
Leki tej grupy są obecnie podstawowymi środkami neuroleptycznymi do terapii chorób przebiegających z psychozami.
c) Pochodne benzotiazolu
risperidon (Rispolet)
ziprasidon (Zeldox)
Risperidon – najsilniejszy antagonista receptorów 5-HT2A. W znacznie mniejszym stopniu działa hamująco na receptory D2. Jest stosowany w terapii i profilaktyce schizofrenii. Jest szczególnie skuteczny w ostrych postaciach schizofrenii opornych na terapię innymi neuroleptykami; działa tez na objawy negatywne.
Działania niepożądane: objawy pozapiramidowe rzadko, częściej: bezsenność, stany lękowe i bóle głowy.
Lęk często jest mylony ze strachem. Lęk można określić jako stan oczekiwania przykrych doznań lub zagrażającego niebezpieczeństwa. Jest to uczucie pochodzące z wewnątrz, związane z naszymi wyobrażeniami i nie odnosi się do bezpośredniego zewnętrznego niebezpieczeństwa jak w przypadku strachu. Uczucie lęku (podobnie jak i strachu) wiąże się z równoczesnym występowaniem obiektywnych reakcji somatycznych charakterystycznych dla tzw. reakcji stresowych związanych z uwalnianiem dużych ilości katecholamin. Są to objawy wzmożonego napięcia mięśniowego, niespokojne ruchy i drżenia. Towarzyszy im zespół objawów autonomicznych, takich jak: przyspieszenie czynności serca, uczucie dławienia, wzrost ciśnienia krwi, wzmożone pocenie i ślinotok.
O lęku patologicznym, w odróżnieniu od fizjologicznego, mówimy wówczas gdy z powodu jego znacznego nasilenia, częstości występowania, a także długości trwania dochodzi do poważnych zaburzeń funkcjonowania organizmu.
Lęk jest jednym z najczęściej występujących objawów psychopatologicznych; jest głównym objawem takich zaburzeń jak: lęk napadowy, fobie, zespół lęku uogólnionego. Ponadto towarzyszy zespołom nerwicowym a także niektórym chorobom psychosomatycznym.
Zaburzenia psychiczne: lęk, niepokój, napięcie, irytacja, trudności w koncentracji
Zaburzenia somatyczne w tym wegetatywne – mają one charakter czynnościowy → nie mają podłoża organicznego tzn. dochodzi do zaburzenia funkcji określonych narządów bez uszkodzenia czy zmian patologicznych w tych narządach; należą tu:
uczucie kołatania serca
bóle brzucha, biegunki
uczucie duszności, napadowe trudności z oddychaniem
drżenia mięśniowe, tiki, przykurcze, szczękościsk
1. Pochodne benzodiazepiny:
Diazepam (Relanium, Valium)
Chlorodiazepoksyd (Elenium, Librium)
Klorazepat (Tranxene, Cloranxen)
Klonazepam (Rivotril, Klonopin)
Lorazepam (Lorafen)
Oksazepam (Serax, Serenid)
Alparazolam (Xanax)
Temazepam (Signopam)
Medazepam (Nobrium)
Flurazepam (Dalmane)
Prazepam (Demetrin)
Triazolam (Halcion)
Nitrazepam (Mogadon)
Bromazepam (Lexotan)
Lormetazepam (Noctamid)
Farmakokinetyka BZD
bardzo dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego; diazepam lepiej wchłania się z p. pok. niż po podaniu i.m.
łatwo przenikają barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy i szybko osiągają stężenia w oun
BZD mogą ulegać redystrybucji tzn. przemieszczaniu, np. do tkanki tłuszczowej (są związkami lipofilnymi), co może tłumaczyć stopniowe zanikanie działań ośrodkowych tych leków
metabolizm odbywa się w wątrobie i jest związany z cytochromem P-450.
Zastosowanie kliniczne BZD:
•zaburzenia lękowe o różnej etiologii, szczególnie zespoły lęku uogólnionego
•nerwice
•choroby somatyczne, którym towarzyszą takie objawy ja poczucie zagrożenia, wzrost napięcia układu autonomicznego, bezsenność
•ze względu na działanie przeciwdrgawkowe stosowane są w leczeniu: padaczki, stanu padaczkowego (diazepam, klonazepam), rzucawki porodowej
•ze względu na działanie miorelaksacyjne stosowane bywają w terapii: stanów spastycznych mięsni szkieletowych, zespołów pozapiramidowych i tężca
•leczenie i zapobieganie zespołom abstynencyjnym poalkoholowym (diazepam, chlorodiazepoksyd)
•terapia zatruć halucynogenami i kokaina
•premedykacja
Środki ostrożności i przeciwwskazania
mimo małej toksyczności narządowej należy zachować ostrożność stosując te leki u osób starszych, u których czas eliminacji tych leków jest wydłużony, co może prowadzić do kumulacji związków macierzystych lub ich aktywnych metabolitów, a konsekwencji do wystąpienia nadmiernej ospałości i spadku ciśnienia
u ciężarnych BZD nie powinny być stosowane– opisywano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały BZD, zwłaszcza w I trymestrze ciąży
należy pamiętać, że BZD przechodzą do mleka czego następstwem może być u karmionego dziecka spadek apetytu i przyrostów mc, a nawet śpiączka
ostrożność należy zachować u pacjentów cierpiących na choroby wątroby, ponieważ może się z tym wiązać zwolnienie metabolizmu BZD i ich kumulacja
BZD nie powinny być przyjmowane przez osoby prowadzące pojazdy i obsługujące skomplikowany sprzęt mechaniczny
BZD wchodzą w interakcje z wieloma lekami. Nasilają działanie alkoholu, neuroleptyków, leków p/histaminowych, barbituranów, morfiny a ponadto glikozydów nasercowych. Przyjmowane łącznie z alkoholem mogą być przyczyną zgonu.
Przedawkowanie BZD prowadzi do zatrucia, które przejawia się ataksją (niezbornością ruchową), zaburzeniami widzenia a nawet śpiączką. Antidotum stanowi antagonista receptorów benzodiazepinowych:flumazenil
Agoniści receptorów serotoninergicznych
Buspiron (Spamilan, Buspar)
Ipsapiron
Gepiron
Efekt przeciwlękowy jest związany z pobudzeniem receptorów 5-HT1A w układzie limbicznym. Ujawnia on się dopiero po 2 tygodniach przyjmowania leku. Buspiron nie wywiera działania nasennego, przeciwdrgawkowego i sedatywnego (!?)
Zaletą tego leku jest brak działania uzależniającego, ponadto nie daje objawów zespołu abstynencyjnego.
Zastosowanie kliniczne
Buspiron jest lekiem z wyboru w terapii lęku uogólnionego, nerwic oraz stanów lękowych występujących w czasie leczenia odwykowego osób uzależnionych od alkoholu i nikotyny.
Działania niepożądane
Bóle i zawroty głowy, bezsenność, osłabienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ginekomastia. Nie należy go stosować z inhibitorami MAO.