Bromokryptyna w leczeniu cukrzycy typu 2

06.02.2014

Lek. Joanna Walczyk
Klinika Chorób Metabolicznych w Krakowie

Bromokrytyna – sympatykolityczny agonista receptorów dopaminowych – dotychczas była stosowana głównie do leczenia hiperprolaktynemii w przebiegu gruczolaka przysadki. Odkrycie ponad 20 lat temu hipoglikemizującego działania bromokryptyny dało początek badaniom, w których udowodniono korzystny efekt tego leku w leczeniu cukrzycy typu 2.

Hipoglikemizujący mechanizm działania bromokryptyny

Pomysł na wykorzystanie bromokryptyny w terapii cukrzycy typu 2 powstał w wyniku badań nad metabolizmem migrujących ptaków oraz zwierząt zapadających w sen zimowy. U tych zwierząt zaobserwowano zmienny metabolizm w zależności od pory roku. W okresie zimowym, przy braku pokarmu, wzrasta aktywność lipolityczna oraz insulinooporność tkanek. Głównym substratem energetycznym dla mięśni stają się kwasy tłuszczowe, natomiast glukoza wykorzystywana jest przez CSN (centralny system nerwowy). Za regulację metabolizmu odpowiedzialne są zmiany w stężeniu neuroprzekaźników w szlakach dopaminergicznych oraz serotonergicznych w części brzuszno-środkowej oraz jądrach nadskrzyżowaniowych podwzgórza – rozrusznika cyklów okołodobowych. W okresie insulinooporności stężenie dopaminy się zmniejsza, natomiast serotoniny zwiększa. Patomechanizm rozwoju insulinooporności i wahania w stężeniach monoamin u zwierząt porównano do zmian, jakie zachodzą u pacjentów z insulinoopornością oraz u chorych na cukrzycę typu 2. Uważa się, że u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 w godzinach porannych zmniejsza się podwzgórzowe stężenie dopaminy, co prowadzi do nadmiernej aktywności układu współczulnego w CSN. Ponadto u pacjentów z otyłością i insulinoopornością stwierdza się podwyższone stężenie prolaktyny, która na skutek sprzężenia zwrotnego hamuje wydzielanie dopaminy. Efektem tych zaburzeń są: insulinooporność mięśni, wątroby i adipocytów, przyspieszona wątrobowa produkcja glukozy, hiperglikemia, nasilona lipoliza i utlenianie tłuszczów, zwiększone stężenie triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych, otyłość. Podanie bromokryptyny o szybkim uwalnianiu w ciągu 2 godzin po przebudzeniu zwiększa stężenie dopaminy, powodując, drogą nerwu błędnego, zmniejszenie poposiłkowych glikemii poprzez hamowanie wątrobowej glukoneogenezy, lipolizy, poprawiając wrażliwość na insulinę.

Ryc. Proponowany mechanizm działania hipoglikemizującego bromokryptyny (wg 1. pozycji piśmiennictwa)

Bromokryptyna nie pobudza sekrecji insuliny ani nie wpływa bezpośrednio na insulinowrażliwość tkanek obwodowych. Jest centralnie działającym lekiem przeciwcukrzycowym, który poprzez zmianę w stężeniu neuroprzekaźników oddziałuje na stężenie glukozy we krwi.

Badania randomizowane

Zgodnie z tymi założeniami, przeprowadzono badania randomizowane z podwójnie ślepą próbą na grupie ponad 4 tys. pacjentów, oceniające skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania bromokryptyny.
Większość wyników potwierdziła, że bromokryptyna:
• poprawia kontrolę glikemii i dyslipidemii u chorych na cukrzycę typu 2
• w badaniu nad pacjentami z otyłością i upośledzoną tolerancją glukozy powoduje redukcję masy ciała oraz zmniejszenie stężenia glukozy podczas OGTT
• zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami (metformina, pochodne sulfonylomocznika, tiazylidonodiony) obniża stężenie HbA1c o 0,5–0,7%
• redukuje stężenie glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych zarówno na czczo, jak i po posiłku.

Bezpieczeństwo stosowania bromokryptyny

W wieloośrodkowych randomizowanych badaniach oceniających ogólne bezpieczeństwo stosowania bromokryptyny oraz wpływ terapii na ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych na cukrzycę typu 2 stwierdzono redukcję o 40% wystąpienia powikłań ze strony układu krwionośnego w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Mechanizm korzystnego oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy nie został dotychczas wyjaśniony. Prawdopodobnie zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, lipoprotein, zahamowanie nadreaktywnego układu współczulnego, gromadzenia tkanki tłuszczowej oraz proliferacji mięśni gładkich naczyń krwionośnych mogą mieć ochrony wpływ na układ krwionośny.

Dawkowanie

W leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych zastosowanie znalazł mesylan bromokryptyny – agonista receptorów dopaminergicznych D2 o szybkim uwalnianiu. W celu uzyskania efektu hipoglikemizującego i zminimalizowania działań niepożądanych wskazane jest przyjmowanie tego leku z posiłkami, do 2 godzin po przebudzeniu. Terapię rozpoczyna się od najmniejszej dawki 0,8 mg i zwiększa co tydzień, do maksymalnej dobowej dawki 4,8 mg lub do maksymalnej tolerowanej dawki.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym lek wchłania się w 65–95%, metabolizowany jest głównie w wątrobie i w 98% wydalany z żółcią, w 95% wiąże się z białkami osocza, czas półtrwania wynosi około 6 godzin. Głównym szlakiem metabolicznym jest enzym CYP3a4, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu innych leków metabolizowanych przez ten sam szlak (azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV).

Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: nudności, astenia, osłabienie, zaparcie, nieżyt nosa.

Przeciwskazania

Cukrzyca typu 1, psychozy, ataki omdleń, nadwrażliwość na bromokryptynę lub alkaloidy sporyszu.

FDA, a bromokryptyna

Mesylan bromokryptyny w 2009 roku został zatwierdzony przez FDA (Food and Drug Administration) do terapii cukrzycy typu 2. W Europie do tej pory nie zarejestrowano bromokryptyny w tym wskazaniu.
Unikalny profil działania, brak ryzyka hipoglikemii, mało działań niepożądanych oraz zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego sprawiają, że mesylan bromokryptyny jest dobrą alternatywą dla chorych na cukrzycę typu 2. Jednak po analizie dostępnych danych można stwierdzić, że nie wszystkie wyniki są spójne, a badania zostały ukończone, dlatego potrzebne są kolejne badania na dużej liczbie pacjentów.

Piśmiennictwo

1. DeFronzo R.A.: Bromocriptine: A sympatholytic, D2-Dopamine agonist for the treatment of type 2 Diabetes. Diabetes Care April 2011: vol 34: 789–794
2. Gaziano J.M., Cincotta A.H., O`Connor C.M. i wsp.: Randomized clinical trial od quick-relase bromocriptine among patients with type 2 diabetes on overall safety and cardiovascular outcome. Diabetes Care 2010; 33: 1503–1508
3. Pijl H., Ohashi S., Matsuda M. i wsp.: Bromocriptine: A novel approach to the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care; 2000; 23: 1154–1161
4. Cincotta A.H., Meier A.H.: Bromocriptine (Ergoset) reduces body weight and improves glucose tolerance in obese subjects. Diabetes Care June 1996; 19: 667–670
5. Kamath V. i wsp.: Effects of quick-release form of bromocriptine (Ergoset) on fasting and postprandial plasma glucose, insulin, lipid, and lipoprotein concentrations in obese nondiabetic hyperinsulinemic women. Diabetes Care 1997; vol 20, nr 11,
6. Shivaprasad C.: Bromocriptine in type 2 diabetes. Indian J. Endocrinol. Metab. 2011 July; 15 (Suppl 1): S17–24