CHOROBA PARKINSONA

Częstość występowania w całej populacji: ok. 0,15%, zaś w populacji ludzi powyżej 70 r.ż. wzrasta 10-krotnie; mniejsza częstość występowania w Chinach i Japonii, mężczyźni chorują nieco częściej

Zależność od wieku: początek ok. 60r.ż., 5-10% przypadków w wieku poniżej 40r.ż., rzadko poniżej 30 r.ż.

Postępująca choroba neurodegeneracyjna, obecnie nieuleczalna

Etiologia:

Powstaje w wyniku obumierania komórek nerwowych w istocie czarnej, które uwalniają neuroprzekaźnik – dopaminę

Objawy pojawiają się, gdy uszkodzonych jest ok. 80% komórek

Jakie postacie choroby Parkinsona występują najczęściej?

1. Endogenna 70-80% 2. Miażdżycowa 15-30%

3. po zapaleniu mózgu 5% 4. polekowa 5% (fenotiazydy, rezerpina)

5. pourazowa 0,6% 6. toksyczna 0,4%

Rozpoznanie: nie ma specyficznego testu diagnostycznego

Badanie MRI, badanie krwi i inne pozwalają na wykluczenie innych chorób, które wywołują podobne objawy

Jakie objawy?

• Zaburzenia motoryczne o charakterze pobudzenia: stężenie rigor, drżenie spoczynkowe tremor, zaburzenia mowy o charakterze zahamowania, hipo- i akinezja

• Zaburzenia wegetatywne: wzmożony ślinotok, łzawienie, większe wydzielanie łoju (twarz jak posmarowana maścią), zaburzona termoregulacja i wydzielanie potu, obniżone ciśnienie krwi, czynnościowe zaburzenia pęcherza i jelit

• Zaburzenia psychiczne: nastrój depresyjny, przedłużony przebieg procesów myślenia, w późniejszych okresach- spowolnienie myślenia (bradyfenia) i otępienie

„duże objawy”: tremor, sztywność, dystonia (skurcze, konwulsje), zmęczenie, depresja, demencja

„małe objawy”: ślinienie się, zaburzenia mowy, problemy ze skórą, ze snem, skurcze mięśni

Podłoże neurofizjologiczne:

Fizjologia stan prawidłowy

Choroba uszkodzenie neuronu DA,

zwiększenie liczby

i wrażliwości neuronów

Leczenie długotrwałe leczenie lekami dopaminergicznymi, zmniejszenie

liczby i wrażliwości neuronów

choroba Parkinsona – leczenie:

leki, z których powstaje dopamina: L-dopa/carbidopa (Sinermet)

agoniści receptorów dopaminowych:

bromokryptyna (Parlodel)

pergoli (Permax)

pramipeksol (Mirapex)

ropinitrol (Requip)

pośrednio – amantadyna (Symmetryl, Viregryt) wz uwalniania

inhibitory MAO: selegilina (Eldepryl, Deprenyl)

inhibitory COMT:

tolcapone (Tasmar) – stosowany z Lewodopa/carbidopa

entacapone (Comtan) – stosowany z Lewodopa/carbidopa

leki antycholinergiczne:

trihexyphenidyl (Artane)

benztropina (Cogantin)

jak dostarczyć Lewodopa do mózgu?

ściany naczyń krwionośnych w mózgu mają naturalną barierę: stanowi to blokadę dla wielu substancji

bariera krew – mózg posiada miejsca transportowe dla wielu substancji, włączając w to duże aminokwasy obojętne, L-dopa wchodzi do mózgu tą samą drogą co inne aminokwasy

aminokwasy powstałe z rozpadu białek z diety, współzawodniczą z lewodopą o transport przez barierę krew-mózg

L-dopa – farmakokinetyka

• Łatwo wchłaniana z przewodu pokarmowego

• Tylko ok. 1% przekracza barierę krew-mózg, trzeba podawać b. duże dawki (bez inhibitora)

• W wątrobie przekształcana do dopaminy

• Ponadto ulega przemianie w noradrenalinę i adrenalinę

• Wydalana z moczem

SKUTECZNOŚĆ L-DOPA:

• Zwalczanie większości objawów

• Szybko ustępują objawy hipokinezji i sztywności

• Tremor ustępuje po dłuższym zastosowaniu

• Mniej skuteczna w zwalczaniu zmian postawy chodu – co sugeruje udział innych neuroprzekaźników

WPŁYW NA ZACHOWANIE: poprawa nastroju, uczucie dobrostanu

WPŁYW NA UKŁAD KRĄŻENIA:

• Serce – pobudzenie w wyniku stymulacji receptorów beta-adrenergicznych

• Należy stosować blok ery beta (propranolol)

• U osób starszych powoduje: tachykardia, arytmie, nadciśnienie – ostrożnie!

• Hipotensja ortostatyczna u ok. 30%

• W ciągu kilku tygodni rozwija się tolerancja

WPŁYW NA PRZEWÓD POKARMOWY:

• Nudności, wymioty, anoreksja (80%)

• Prawdopodobnie w wyniku stymulacji chemoreceptorów rdzenia przedłużonego

• W ciągu kilku tygodni rozwija się tolerancja

• Dokuczliwe są bóle brzucha

WPŁYW NA WYDZIELANIE HORMONÓW:

- dopamina hamuje uwalnianie prolaktyny

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• Niedobór dopaminy powoduje nadwrażliwość receptorów „z odnerwienia”

• Wzrasta liczba receptorów postsynaptycznych

Dlatego na początku:

• Leczenia L-dopa dochodzi do zwiększenia stężenia dopaminy w synapsie

• Pobudzenie postsynaptyczne jest większe w wyniku tzw. „nadwrażliwości z odnerwienia”

• U 50% pacjentów występują ruchy mimowolne: grymasy twarzy, ruchy języka (oblizywanie), wolne, płynne ruchy ramion

• Objawy występują zwykle w 2-4 tyg. Leczenia

• Jest to wynik zbyt dużej dawki L-dopa i nadwrażliwości receptorów

• Należy zmniejszyć dawkę leków

LECZENIE DŁUGOTRWAŁE:

- zaburzenia zachowania u 20 do 25% chorych (w tym seksualne)

- spowolnienie procesów myślowych (otępienie)

L-dopa może wywołać też: psychozy, dezorientację, halucynacje, lek, omamy

PRZERWY W LECZENIU:

-- okresowo zaleca się odstawienie wszystkich leków na 3-21 dni i ponowne powolne, stopniowe wznawianie leczenia farmakologicznego

EFEKT „ON-OFF”

• Efekt „on-off” porównywany jest do włączenia i wyłączenia światła

• Pojawia się nagle

• Nie jest poprzedzony żadnymi zwiastunami

• Obraz kliniczny zmienia się od pełnej kontroli objawów do pełnej gamy objawów chorobowych

• „wyłączenie” trwa od 30 min do wielu godzin

• pojawia się po ok. 2 latach leczenia L-dopa

AGONIŚCI DOPAMINY:

APOMORFINA PERGOLID PRAMIPEXOL ROTYGOTYNA BROMOKRYPTYNA

** APOMORFINA

agonista receptorów dopaminergicznych D1 i D2; są one ważne w wytwarzaniu łagodnych dobrowolnych ruchów

zastosowanie:

1. leczenie i diagnostyka choroby Parkinsona – przydatny w nagłych, nie dających się przewidzieć „zamrożeniach” w bezruchu oraz w ciężkich dyskinezach początku i końca dawki (kiedy poziom lewodopy w organizmie jest za niski)

2. leczenie zaburzeń erekcji 9w mniejszych dawkach) stosuje się we wstrzyknięciach podskórnych lub w postaci podjęzykowej, wziewnej i doodbytniczej

DN: silne nudności, wymioty

Lek działa krótko, do 1 godziny; traktowany jest więc jako pomoc doraźna

** PERGOLID

• pochodna alkaloidu sporyszu

• działa głównie agonistycznie na receptory D1 i D2

• stosowany w leczeniu skojarzonym łącznie z lewodopą/karbidopą w chorobie Parkinsona

• DN:

- nagłe zapadnięcie w sen podczas wykonywania różnych czynności w ciągu dnia

- wady zastawkowe serca – zastawka mitralna, aortalna i trójdzielna

** PRAMIPEXOL

• agonista dopaminy, wiąże się wysoce selektywnie i swoiście z receptorami dopaminy z podrodziny D2, spośród których ma największe powinowactwo do receptorów D3

• wskazania:

-- leczenie objawów idiopatycznej choroby Parkinsona, monoterapia (bez lewodopy) lub w skojarzeniu z lewodopą, tzn. w czasie trwania choroby, do jej późnych okresów, kiedy działanie lewodopy słabnie lub staje się nierówne i występują wahania skuteczności leczenia (wyczerpanie dawki lub efekt przełączenia – zjawisko „on-off”)

-- objawowe leczenie umiarkowanego do ciężkiego zespołu niespokojnych nóg

• DN:

nudności, dyskineza, hipotensja ortostatyczna, zawroty głowy, senność, bezsenność, zaparcia, halucynacje wzrokowe, bóle głowy i zmęczenie, zmniejszenie laktacji

Pramipexol – reklama: „nowy lek wykazujący działanie antyoksydacyjne i neuroprotekcyjne, dzięi swojej unikalnej budowie z łatwością dostaje się do mitochondrium i w nim koncentruje, gdy znajdzie się już wewnątrz mitochondrium, wiąże się z nadtlenkami i wolnymi rodnikami, redukując stres oksydacyjny – dzięki temu wznawia produkcję ATP i utrzymuje zdolność neuronów do kontrolowania ruchów mięśni.”

Terapia pramipeksolem w porównaniu z L-dopą:

• Rzadziej prowadziła do występowania dyskinez (24,5% vs 54%)

• Oraz objawu wyczerpania (wearing off, 47% vs 63%)

• U leczonych L-dopą znacznie rzadziej występowały zamrożenia

• Jakość życia pacjentów podobna w obu grupach

• Poprawa w skali UPDRS była znacząco większa u osób otrzymujących L-dopę

• Terapia pramipeksolem wiązała się z częstszym występowaniem okresów senności i obrzęków

** ROPINIROL (Requip)

• Selektywny agonista receptorów dopaminy D2 i D3, działa ośrodkowo i obwodowo

• Zmniejsza niedobór dopaminy, który jest charakterystyczny dla choroby Parkinsona, poprzez pobudzenie receptorów dopaminowych w prążkowi

• Wskazania

-- leczenie początkowe w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie do leczenia lewodopy

-- leczenie skojarzone z lewodopą w okresie choroby, kiedy działanie lewodopy wygasa lub staje się zmienne oraz pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (efekt „końca dawki” lub fluktuacje typu „włączenie-wyłączenie”)

• DN:

Zaburzenia psychiczne – omamy, splątanie, rzadko zwiększone libido

Zaburzenia układu nerwowego – senność, omdlenia, zaburzenie ruchów dowolnych (dyskineza), rzadziej- nagłe napady snu

Zaburzenia naczyń – czasem niedociśnienie, w tym n. ortostatyczne

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – nudności, ból brzucha, wymioty, zgaga

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – b. rzadko: reakcje wątrobowe, gł. zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia ogólne – często obrzęk nóg

**ROTYGOTYNA (Neupro)

- przyjmowany w systemie transdermalnym (plaster)

- agonista dopaminy, który pobudza receptory dopaminowe w mózgu

- leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych we wczesnym okresie choroby Parkinsona w monoterapii, tj. bez jednoczesnego podawania lewodopy

DN: mdłości, wymioty, senność, zawroty głowy, podrażnienie i pieczenie skóry

** BROMOKRYPTYNA

Pochodna alkaloidów sporyszu, agonista receptorów D2 i D3, zarazem słaby antagonista receptora D1 i antagonista receptora serotoninergicznego 5-HT2 (to ostatnie działanie może wpływać stymulująco na przekaźnictwo dopaminergiczne, może więc być korzystne z klinicznego punktu widzenia)

Zastosowanie:

• Leczenie choroby Parkinsona

• Hamowanie nadmiernej produkcji mleka przez gruczoły piersiowe

• Leczenie zapalenia gruczołu piersiowego

• Zespół przedmiesiączkowy, bezpłodność

• Leczenie gigantyzmu i guzów przysadki produkujących prolaktynę

DN: wynikają z nieselektywności (wielonarządowe oddziaływanie)

1. Przy stosowaniu małych dawek zwykle nie występują, mogą pojawić się nudności, wymioty, uczucie senności, przekrwienie nosa, zawroty głowy czy omdlenia przy nagłej zmianie pozycji ciała

2. W przypadku stosowania większych dawek – uczucie zmęczenia, znużenia, dezorientacja, halucynacje, stany psychotyczne, pobudzenie psychoruchowe i zaburzenia funkcji pęcherza moczowego, hipotensja

* INHIBITORY MAO-B

** SELEGILINA (Deprenyl, Eldepryl)

- hamuje MAO typu B, zmniejsza wychwyt synaptyczny dopaminy, aktywne metabolity: amfetamina i methamfetamina

- zastosowanie: choroba Parkinsona – wyłącznie razem z lewodopa/carbidopa jeśli nie ma pełnego działania terapeutycznego

- DN: nudności, bezsenność, pobudzenie, bóle głowy, lęk, halucynacje, tremor, ruchy mimowolne, podciśnienie tętnicze

Dawkowanie: Deprenyl, Eldepryl; caps. 0,005 per os 5-10 mg/dobę pełne działanie po 4-6 tyg.

**RASAGILINA

- nowy lek, II generacja – nieodwracalne selektywne inhibitory monoaminooksydazy typu B

- może być stosowana zarówno we wczesnym etapie leczenia idiopatycznej choroby Parkinsona (monoterapia), ale i bardziej zaawansowane stadia choroby (jako terapia dodana do lewodopy)

- w porównaniu z selegiliną wykazuje ok. 5-15-krotnie silniejsze działanie hamujące MAO-B zawartej w mózgu

- niektórzy twierdzą, że może wykazywać działanie neuroprotekcyjne i antyapoptyczne (dlatego to uzasadnia jego stosowanie we wczesnej fazie leczenia chor. Parkinsona), jak również ma skutecznie zmniejszać czas trwania fluktuacji ruchowych (zastosowanie jako terapia dodana do lewodopy w leczeniu późnych stadiów choroby Parkinsona)

- w przeciwieństwie do selegiliny, nie jest ona metabolizowana do pochodnych amfetaminy

DN: najczęściej dotyczą przewodu pokarmowego i są zależne od dawki— utrata masy ciała, wymioty, anoreksja;; dyskinezy w ciągu fazy on u 18% chorych

• INHIBITORY COMT

** TOLCAPONE (Tasmar) – hamuje COMT

Zastosowanie: choroba Parkinsona – wyłącznie razem z lewidopa/carbidopa!

DN: nudności, bezsenność, pobudzenie, bóle głowy, halucynacje, koszmary nocne, podciśnienie ortostatyczne, anoreksja, bóle brzucha, biegunki lub zaparcia, hematuria, zaburzenia w oddawaniu moczu

Dawkowanie: Tasmar; tabl. 0,1; 0,2 per os 100-200 mg/dobę; max. 600mg

** ENTRAKAPON

- selektywny i odwracalny inhibitor enzymu katecholo-o-transferazy (COMT), podnosi poziom L-dopy w mózgu w przypadku jednoczesnego podawania L-dopy z obwodowym inhibitorem dekarboksylazy (benzerazyd lub karidopa)

- stworzony dla standardowych preparatów lewodopy/benzerazydu lub lewidopy/carbidopy

- przeznaczony dla pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi po wyczerpaniu dawki (gdy ich stan nie może zostać ustabilizowany przy użyciu tych kombinacji)

DN: związane z podwyższonym poziomem dopaminy w osoczu:

- najbardziej widoczne niepożądane skutki to bóle brzucha i biegunka

- zaburzenia motoryki jelit i suchość w jamie ustnej;; dyskinezie

LEKI DZIAŁAJĄCE NA RECEPTORY CHOLINERGICZNE MUSKARYNOWE:

• są znacznie mniej skuteczne niż L-dopa

• mają znaczenie pomocnicze

• wiele działań niepożądanych cholino litycznych (atropina, skopolamina, benztropina, triheksyfenidyl, biperiden)

AMANTADYNA

Lek przeciwwirusowy, stymuluje wychwyt zwrotny i syntezę dopaminy

Powoduje halucynacje, obrzęki, niedociśnienie i retencję moczu (pełny pęcherz)

Uważa się, że w początkowym okresie choroby najbardziej przydatne są następujące leki:

• selegilina (Jumex, Selerin, Segan, Niar, Selenor, Selgin)

• amantadyna (Viregyt-K, Amantix)

• pergolid (Permax)

• bromokryptyna (Bromergon, Bromocorn, Parlodel)

• ropinirol (Requip)

• pramipexolum (Mirpexin)

• piribedil (Pronoran)

• biperiden (Akineton) (Ach-)

• pridinol (Polmsesilat, Pridinol) (Ach-)

• lewodopa depot- o przedłużonym działaniu (Madopar HBS, Sinemet CR)

• lewodopa w zwykłej postaci (tzw. konwencjonalnej) (Madopar, Poldomet, Parkdopa, Nakom, Sinemet)

w późniejszym okresie choroby Parkinsona dołączane są następujące leki:

• lewodopa w postaci konwencjonalnej (Madopar, Poldomet, Pardopa, Nakom, Sinemet)

• lewodopa w postaci szybko działającej (Madopar dispersible – tabletki rozpuszczalne)

• lewodopa depot- o przedłużonym działaniu (Madopar HBS, Sinemet CR)

• tolkapon (Tasmar)

• entakapon (Comtan)

• apomorfina (Britaject, zastrzyki podskórne)

leki przeciwwskazane w chorobie Parkinsona:

• neuroleptyki – stosowane w psychiatrii, leczeniu halucynacji i urojeń (haloperidol, fenactil, sulpiryd i inne)

• metoklopramid – leczenie dolegliwości pokarmowych na tle nieprawidłowej motoryki jelit

• witamina B6 = pirydoksyna – nie powinna być stosowana w dyżych dawkach u osób przejmujących preparaty lewodopy; -w postaci zastrzyków domięśniowych witamina B6 zwiększa przemianę lewodopy w dopaminę, zanim lewodopa przedostanie się do mózgu (więc osłabia efekt przeciwparkinsonowski, zwiększa objawy niepożądane); ale np. wit. B6 w tabletkach czy preparatach wielowitaminowych nie stanowi problemu

• tauryna (tacrine) – poprawa funkcji pamięci w chorobie Alzheimera, zwiększa działanie układu komórek mózgu i ich połączeń opartych na acetylocholinie, nasila przez to parkinsonizm

• efedryna – do podwyższenia ciśnienia tętniczego, zwiększa drżenie, niepokój, bezsenność

PALENIE TYTONIU A CHOROBA PARKINSONA

Ryzyko wystąpienia u palaczy jest o 20-70% niższe niż u osób niepalących --- być może nikotyna stymuluje neurony dopaminergiczne (firing rate)// agoniści nikotynowi jako leki