Ukł. czerwonokrwinkowy (erytron) = masa erytrocytów krążących + prekursory w szpiku (erytroblasty)
Czynnik regulujący – erytropoetyna – wytwarzana głównie w nerkach w odpowiedzi na niedotlenienie; powoduje różnicowanie komórek macierzystych szpiku w kom. macierzyste ukł. czerwonokrwinkowego i przyspiesza ich dojrzewanie
W trakcie dojrzewania erytroblastów zachodzą zmiany metaboliczne: zatrzymanie syntezy DNA, później RNA i wydalenie jądra, biosynteza hemoglobiny
Retikulocyt syntetyzuje hemoglobinę (posiada mRNA i tRNA oraz polisomy i mitochondria)
Dojrzały erytrocyt nie ma jądra i wielu innych organelli; zachodzi w nim glikoliza beztlenowa (ATP) i cykl pentozowy (NADPH); żyje ok. 120 dni; potem jest niszczony przez makrofagi (głównie w śledzionie)
Do prawidłowej erytropoezy potrzeba:
Żelaza
Witamin: B12, B6, kwasu foliowego, C
Hormonów
Białek
Erytropoetyny
Brak któregokolwiek niedokrwistość niedoborowa
Fe występuje dość obficie w ustroju – jest składową białek ferroprotein (główne: hemo- i mioglobina)
Hb – transport tlenu, mioglobina – magazynowanie w mięśniach
Inne ferroproteiny: cytochromy, katalazy, peroksydazy
Zawartość Fe: Hb – 65%, Fe zapasowe (ferrytyny, hemosyderyny) – 25%, Fe czynnościowe (enzymy, mioglobina) – 8%
W diecie: 10-20 mg Fe/24h, wchłaniane: 1-2 mg, czyli ok. 10%
Niedobór żelaza – niedokrwistość, nadmiar – hemosyderoza lub hemochromatoza
Wchłanianie Fe pokarmowego w dwunastnicy i jelicie cienkim:
1 etap: łączenie się z receptorami na powierzchni nabłonka jelit
2 etap: po wchłonięciu do komórki łączenie z aminokwasami i białkami
3 etap: część przechodzi do krwioobiegu gdzie łączy się ze swoistym białkiem transferyną (syderofiliną), część pozostaje związana wewnątrz komórki przez wielkocząsteczkowe białko apoferrytynę powstaje ferrytyna wydalana do światła p. pok. wraz ze złuszczaniem się nabłonka
Przy niedoborze: ↑ wchłaniania w jelitach, ↑ przechodzenia do krwioobiegu, ↓ łączenia z apoferrytyną
Przy nadmiarze: ↑ zespalania z apoferrytyną i wydalania z przewodu pokarmowego („blok śluzówkowy wchłaniania żelaza”)
Transport w osoczu – transferyna (β-globulina) może związać 2 atomy Fe, całkowita zdolność wiązania żelaza (TIBC) przez to białko wynosi: 54-72 μmol/dl (260-400 μg/dl, średnio 300); wysycenie transferyny żelazem – 33%
Niedobór - ↑ stężenia transferyny, nadmiar - ↓
Transferyna + Fe → kom. ukł. krwiotwórczego (retikulocyty, erytrocyty) → endocytoza → wydalenie transferyny, Fe zużywane do syntezy Hb w mitochondriach
Nadmiar Fe (np. niedokrwistości syderoblastyczne, upośledzona biosynteza hemu) – wiązany w cytoplazmie przez ferrytynę (syderoblasty obrączkowe, pierścieniowe)
Żelazo zapasowe → ferrytyna, hemosyderyna
Ferrytyna → 24 podjednostki, każda może wiązać 4500 at. Fe; zlokalizowana głównie w wątrobie, śledzionie, szpiku i w osoczu; stężenie w osoczu proporcjonalne do stanu zapasów Fe w organizmie
K – ok. 60 μg/l, M – ok. 120 μg/l; przy nadmiarze Fe nawet 10000 μg/l
Rozpoznawanie zab. gospodarki żelazem:
Stężenie żelaza w osoczu
Zdolność wiązania żelaza przez surowicę (TIBC) lub utajona zdolność wiązania żelaza (UIBC)
Wchłanianie żelaza z p. pok.
Rzadziej – stężenie ferrytyny, wydalanie Fe z moczem, kinetyka Fe radioaktywnego
Niedokrwistość z niedoboru Fe (niedobarwliwa, mikrocytowa) – najczęstsza; przyczyny:
Nadmierna utrata (obfite miesiączki, krwawienia z p. pok., w przebiegu hemofilii)
Zwiększone zapotrzebowanie (liczne ciąże i porody, okres szybkiego wzrostu)
Zmniejszone wchłanianie (po resekcji żołądka, przewlekła biegunka, zesp. Złego wchłaniania)
Zmniejszony dowóz (dieta uboga w żelazo – wcześniaki, zab. lub brak łaknienia)
Jest to końcowy etap wyczerpywania się zapasów Fe w ustroju
Oprócz niedokrwistości zmiany występują także w innych narządach wskutek upośledzonego działania wielu żelazoprotein m. in. mioglobiny, oksydazy cytochromowej
Leczenie – doustnymi preparatami Fe (droga fizjologiczna i bezpieczna)
Tolerancja ze strony p. pok. jest dobra
max dawki Fe elementarnego: dorośli: 200 mg/24h; dzieci: 6mg/kg mc/24h
Zasada – podaje się max dawki tolerowane przez chorego
Wyrównywanie anemii – 2-3 mies., kontynuacja leczenia przez 3-6 mies. (uzupełnianie rezerw)
Lepsze wchłanianie przy podaży Fe na czczo i między posiłkami, lepsza tolerancja – po posiłku
Dział. niepożądane: zab. żołądkowo-jelitowe (zmniejszenie dawki, zmiana preparatu lub przyjmowania po posiłkach, lepsze są preparaty o powolnych uwalnianiu Fe)
Dawki lecznicze:
Dorośli: 100-200 mg/24h
Dzieci: 4,5-6 mg/kg mc/24h
Dawki profilaktyczne:
Dorośli: 50-100 mg/24h
Dzieci: 2 mg/kg mc/24h
Stęż. Hb podnosi się od 3. dnia leczenia
5-10 % chorych – preparaty pozajelitowe z powodu:
upośledzone wchłanianie z p. pok.
nietolerancja preparatów doustnych
długotrwała utrata krwi przy niemożności usunięcia przyczyny krwawienia i wyrównania strat Fe
odmowy chorego co do stosowania preparatów p.o. i niemożności kontroli ich stosowania
znacznego niedoboru Fe w późnym okresie ciąży
ustąpienie niedokrwistości jest szybkie niezależnie od drogi podawania Fe
uzupełnienie rezerw – szybsze po podaniu pozajelitowym
przy podaży pozajelitowej - częstsze obj. niepożądane
i. m. – bóle, nacieki, przebarwienia, powiększenie węzłów chłonnych pachwinowych
i. v. – bóle, zawroty głowy, zblednięcie, przyspieszenie HR, poty, spadek RR, wymioty, bóle brzucha, dreszcze, gorączka, duszność, sinica – powolne wstrzykiwanie (1 ml/min) + 1/3 - ½ dawki na początku leczenia oraz niełączenie z innymi lekami, niepodawanie chorym gorączkującym, z niewydolnością wątroby lub nerek i chorobami alergicznymi
pozajelitowe preparaty to stabilizowane koloidowe związki soli sodowej cukrzanu żelazowego (Ferrum Lek), wodorotlenku żelazowego i dekstranu (Imferon), żelaza, sorbitolu i kwasu cytrynowego (Jectofer), glukonianu sodowo-żelazowego (Ferrlecit)
Całkowita dawkę Fe [mg]:
Fe [mg] = masa ciała [kg] x 0,66 x niedobór Hb [g] lub
Masa ciała [kg] x 0,66 x 100 – (Hb [g]/16) x 100
Pojedyncza dawka i. m. – ok. 1,5 mg/kg mc; max – 3 mg/kg mc [40-50 mg Fe w 1 ml]
Pojedyncza dawka i. v. – 80-250 mg Fe [20-50 mg Fe w 1 ml]
przyczyny: zaburzenia biosyntezy DNA w komórkach ukł. krwiotwórczego na skutek niedoboru wit. B12 lub kw. Foliowego
Niedobór wit. B12
są to 4 kobalaminy pełniące rolę koenzymów ważnych reakcji, m.in. jako dawcy grup metylowych
człowiek musi otrzymywać gotową witaminę w pokarmie – wątroba zwierzęca, jaja, przetwory mleczne, ryby
pokarm dostarcza ok. 10-20 μg/24h (zapotrzebowanie 5-10), rezerwy – 5 mg, w wątrobie 1-3 mg (na 3 lata)
witamina wchłania się w jelicie cienkim za pomocą transportu aktywnego, wymagającego obecności tzw. czynnika wewnętrznego IF wydzielanego przez komórki okładzinowe dna i trzonu żołądka
kompleks witamina+IF w obecności jonów wapnia i w pH obojętnym wiąże się z receptorem na komórce nabłonka jelita krętego i dostaje się do wnętrza komórki, gdzie zostaje rozdzielony; If ulega rozkładowi; witamina przenika do krwi gdzie wiąże się z białkami transportowymi transkobalaminami TC I, II (główny trasporter) i III
TC I i III pochodzą z granulocytów (ich stężenie wzrasta w czerwienicy i białaczkach), a TC II z makrofagów, hepatocytów i enterocytów (jej wrodzony niedobór – niedokrwistość megaloblastyczna)
Całkowita zdolność wiązania wynosi ok. 1mg/l krwi
W warunkach fizjologicznych – tylko 3-4% miejsc wiążących jest wysycona
Badania w rozpoznawaniu niedoborów:
Stężenie wit. w osoczu [Norma: 200-400 pmol/l]
Wchłanianie z p. pok. (test Schillinga) [N: 11-30%]
Wydalanie kwasu metylomalonowego (MMA) z moczem po obciążeniu metioniną [N: 2-10 mg/24h]
Główny objaw niedoboru – niedokrwistość megaloblastyczna (ukł. krwiotwórczy jest najbardziej wrażliwy na niedobór ze wzglądu na duży obrót komórek)
Inne objawy mogą być związane z nieodwracalnymi zmianami w ukł. nerwowym (demielinizacja powrózków rdzenia)
Przyczyny niedoboru:
Niedostateczna podaż (dieta jarska)
Niedostateczne wydzielanie IF (klasyczna niedokrwistość złośliwa Addisona-Biermera)
Zmniejszone wchłanianie (po gastrektomii, zniszczeniu błony śluzowej żołądka, Ab przeciw komórkom okładzinowym)
Choroby jelit (celiakia, nacieczenie jelit – chłoniaki)
Zużywanie witaminy przez bakterie i pasożyty (tasiemczyca)
Przewlekłe choroby wątroby, nerek, trzustki
Wrodzony niedobór TC
Zaburzenia krążenia wewnątrzwątrobowego
Zwiększone zapotrzebowanie (ciąża, ch. nowotworowe, nadczynność tarczycy)
Witamina bardzo słabo się wchłania z p. pok.
Leczenie: preparaty i. m. lub głęboko s. c.; p. o. tylko w celu uzupełnienia niedoborów pokarmowych lub u osób ze zwiększonym zapotrzebowaniem
Rzadko w przypadkach pokarmowych niedoborów lub przy alergii na podaż i. m. albo braku zgody na wstrzyknięcia stosuje się preparaty doustne (0,5-1,0 mg/24h; ok. 1% tej dawki wchłania się na drodze dyfuzji biernej)
Chorzy ze znacznym niedoborem i/lub z objawami neurologicznymi powinni otrzymywać wstrzyknięcia i. m. lub s. c.
Przy dawkach <100 μg/24h ok. 50% dawki wydala się z moczem, a przy dawkach 200-1000 μg/24h aż 75-80%
Schemat: 100-1000 μg/24h przez 10-14 dni i tą samą dawkę raz w miesiącu do końca życia chorego; u dzieci – dawki o połowę mniejsze
W handlu dostępne są:
cyjanokobalamina – może pogorszyć stan chorego
hydroksykobalamina – stosowana także w zatruciach cyjanem (wiąże grupę cyjanową), w mniejszym stopniu wydala się z moczem – mniejsze dawki niż przy cyjanokobalaminie; powinna być lekiem z wyboru
macierzysty związek dla folianów, które w organizmie pełnią rolę koenzymów w reakcjach przenoszenia różnych grup funkcyjnych
główne kliniczne objawy związane są z upośledzeniem biosyntezy DNA (niedokrwistość megaloblastyczna)
pośredni metabolit – kwas folinowy – znajduje zastosowanie w stanach zahamowania aktywności reduktazy dihydrofolianowej (np. przy terapii metotreksatem)
dzienne zapotrzebowanie na kwas foliowy (100 μg) pokrywa dieta (300-800 μg); rezerwy ustroju to ok. 5-10 mg; zapotrzebowanie zwiększa się w czasie ciąży i laktacji do ok. 300-400 μg/24h oraz przy zwiększonej lub/i nieefektywnej erytropoezie
Przyczyny niedoboru:
Niedostateczna podaż (noworodki, alkoholicy, marskość wątroby)
Upośledzone wchłanianie jelitowe (zespoły złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego)
zwiększone zapotrzebowanie (ciąża, zakażenia, przewlekła niedokrwistość hemolityczna, nowotwory)
zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego (terapia jego antagonistami: metotreksat, leki p/drgawkowe, chloramfenikol, trimetoprim)
Leczenie: dawka terapeutyczna – 10-45 mg/24h
Okres leczenie zależy od przyczyny niedokrwistości – jeżeli została ona usunięta wystarczy podać 10-20 mg by uzupełnić rezerwy; jeżeli nadal trwa – leczenie podtrzymujące (5-10 mg/24h)
Zwykle wystarczy podawanie preparatów doustnych, szczególny przypadek to terapia dużymi dawkami metotreksatu – wtedy podaje się i. v. kwas folinowy (Leucovorin)
Kwas foliowy w dawkach >1 mg/24h koryguje częściowo objawy hematologiczne niedoboru wit. B12 jednakże może nasilać objawy neurologiczne (stąd przy niedoborze kwasu foliowego należy sprawdzać poziom witaminy i w razie wątpliwości podawać obie)
Kwas foliowy stosowany jest także w niektórych wrodzonych zaburzeniach metabolizmu
Anemii często towarzyszy niedobór innych witamin, zwłaszcza kwasu askorbinowego (wit. C), pirydoksyny (wit. B6), ryboflawiny (wit. B2), tokoferolu (wit. E)
Kwas askorbinowy
Niedobór – gnilec, któremu w ok. 80% przypadków towarzyszy anemia
Jest niezbędny do utrzymywania w stanie aktywnym reduktazy kwasu foliowego
W gnilcu istnieje zwykle także niedobór Fe (zaburzone wchłanianie i utrata krwi na skutek naczyniowej skazy krwotocznej) stąd w takich przypadkach oprócz wit. C podaje się także kwas foliowy i żelazo
Witamina B6
3 pochodne pirydyny: pirydoksyna, pirydoksal, pirydoksamina i ich 5-fosforany
fosforan pirydoksalu jest grupą prostetyczną wielu układów enzymatycznych, w tym syntetazy kwasu δ-aminolewulinowego – jego niedobór prowadzi do upośledzenia biosyntezy hemu i niedokrwistości syderoblastycznej
niedokrwistość syderoblastyczna wrażliwa na pirydoksynę – nie ma tu niedoboru tej witaminy, ale jej podawanie w dużych dawkach wzmaga syntezę hemu
nie wykazuje działania toksycznego ani farmakodynamicznego nawet po dużych dawkach (1,0/24h), czasem objawy zależności po odstawieniu
średnie dawki lecznicze: 50-150 mg; profilaktyczne: 50 mg
Ryboflawina
Składowa dinukleotydu flawinoadeninowego (FAD) niezbędnego do prawidłowego działania reduktazy glutationowej
Jej niedobór może powodować niedokrwistości hemolityczne
Tokoferol
Niedobór prowadzi do niedokrwistości hemolitycznej, zwłaszcza u osób ze zmniejszoną aktywnością niektórych enzymów erytrocytarnych (dehydrogenazy G-6-P, syntetazy glutationu)
Występuje u wcześniaków, starców i chorych z upośledzonym wchłanianiem jelitowym
= pancytopenia we krwi obwodowej + aplazja/hipoplazja szpiku
koncentraty płytkowe – przy ciężkich skazach krwotocznych lub zagrożeniu wylewem śródczaszkowym u chorych z liczbą płytek <20 tys./mm3
Pobudzenie szpiku: działa u niektórych chorych, zwłaszcza u dzieci
Androgeny, steroidy anabolizujące – prawdopodobnie zwiększają wydzielanie erytropoetyny, zwiększają wrażliwość komórek szpiku na EPO, bezpośrednio pobudzają te komórki
Duże dawki przez kilka miesięcy
Oksymetolon – 3-5 mg/kg mc/24h p.o.
Testosteron lub nandrolon – 1 x/tydzień, 3-5 mg/kg mc i.m.
Dają liczne objawy niepożądane jak retencję płynów, wirylizację, uszkodzenie wątroby
Przy podłożu immunologicznym (Ab, nacieczenie szpiku prze limfocyty Tsupr)
Leczenie immunosupresyjne – kortykosteroidy, surowica antylimfocytowa i antytymocytowa, cyklosporyna, cytostatyki)
Przeszczep szpiku
Jedyna skuteczna metoda leczenia ciężkiej niedokrwistości aplastycznej u młodych ludzi
Próby leczenia czynnikami wzrostu – Il-3, GM-CSF, EPO, TPO
LEKI STOSOWANE W METHEMOGLOBINEMII
Może być spowodowana wrodzonym niedoborem reduktaz methemoglobiny, nieprawidłową budową hemoglobiny (hemoglobinopatie M) lub toksycznym działaniem leków i środków chemicznych
Przy ciężkich objawach niedotlenienia (stężenie metHb >30 % całości Hb) podaje się kwas askorbinowy (0,5-1,0/24h) lub błękit metylenowy (p.o. 200-250 mg/24h; i.v. 1-2 mg/kg mc)
Ewentualnie można wykonać wymienne przetoczenie krwi
Przy niektórych toksycznych methemoglob. – terapia tlenem w komorze hiperbarycznej
Należy ona do zespołów mieloproliferacyjnych
Zwiększony Ht, Hb, objętość masy czerwonokriwnkowej, hiperplazja szpiku (zwłaszcza układu czerwonokrwinkowego), splenomegalia
Cel leczenie – przywrócenie prawidłowej objętości masy erytr. (to daje ustąpienie objawów i zmniejszenie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych)
Metody leczenia:
Upusty krwi
Hamowanie czynności szpiku
Chemioterapia – hydroksykarbamid (20-50 mg/kg mc/24h); busulfan (4-6 mg/24h); rzadziej leki alkilujące (chlorambucil), cyklofosfamid, melfalan, fosfor radioaktywny 32P i IFN-α
Radioterapia
Kwas acetylosalicylowy, leki antyagregacyjne – przy znacznej nadpłytkowości, aby zredukować ryzyko powikłań zakrz.-zator.
Cyproheptadyna, kolestyramina, cimetydyna - redukcja świądu
Allopurinol – przy znacznej hiperurykemii
występuje przy pierwotnej hemochromatozie, hemosyderozie poprzetoczeniowej i zatruciu preparatami żelaza
cel leczenia to usunięcie nadmiaru Fe
metody leczenia:
powtarzane upusty krwi w hemochromatozie pierwotnej
związki chelatujące żelazo - hemosyderoza poprzetoczeniowa (anemia aplastyczna, przewlekła anemia hemolityczna, hemoglobinopatie, talasemie)
Deferoksamina (Desferal, Desferan)
Hydroksylamina, jej sól metanowo-sulfonowa rozpuszcza się w wodzie i wiąże Fe+3 (max: 8,5 mg/100 mg leku)
Nie wchłania się z p. pok. – podawana i.v lub s.c. (rzadziej i.m. – boli)
Wydalana w 2/3 z moczem jako czerwona ferrioksamina B (po połączeniu z Fe) oraz w 1/3 z żółcią
Ciągły wlew s.c. przez 8-12h przez pompę infuzyjną – 2,0-4,0/24h
i.v. 1,0-2,0 lub do przetaczanej krwi – 2,0/500 ml krwi
i.m. – 0,5-1,0/24h przez 5-6 dni w tyg. Bolesne!!!
Ostre zatrucia Fe – przez cewnik do żołądka (5,0/100ml izotonicznego r-ru NaCl); i.m. (0,5-1,0 co 12h) i we wlewie i.v. (15mg/kg mc/h przez 24h)
Działania niepożądane – rzadko (spadek RR przy szybkim podaniu i.v., odczyn histaminopodobny lub anafilaktyczny)
Stosowanie długotrwałe (>10 lat) może prowadzić do rozwoju zaćmy podtorebkowej; przy wlewach s.c. – ból, obrzęk, zaczerwienienie (zapob. - do wlewu dodać hydrokortyzon 1mg/ml)