CHEMIOTERAPIA - WPROWADZENIE

Podstawowe pojęcia:

Środki p. drobnoustrojom = środki chemiczne stosowane do zwalczania drobnoustrojów. Należą tutaj Śr. które wiążą się z terapią i Śr. nie stosowane w terapii (np. dezynfekcyjne).

Środki p. drobnoustrojom = Śr. odkażające + Śr. antyseptyczne + niektóre chemioterapeutyki

Śr. odkażające + Śr. antyseptyczne  wykłady

Chemioterapia - (wg Pawła Ehrlicha) zwalczanie chorób wywołanych przez drobnoustroje i pasożyty oraz chorób nowotworowych przy użyciu środków farmakologicznych.

Chemioterapeutyki - (def. współczesna) związki obce organizmowi, stosowane jako leki w celu uszkodzenia lub zniszczenia innych organizmów (wirusy, bakterie, grzyby, pasożyty) lub niepożądanych własnych komórek organizmu (komórek nowotworowych).

Chemioter. p. nowotworowe  wykłady

Chemioter. p. wirusowe  wykłady

Chemioter. p. bakteryjne  ćwiczenia

Chemioter. p. grzybicze  ćwiczenia

Chemioter. p. pasożytnicze  wykłady

Chemioetrapeutyki p. bakteryjne = antybiotyki + L. pierwotnie syntetyczne (np. sulfonamidy)

Antybiotyk - (Waksman (1945)) każda substancja chemiczna wytwarzane przez drobnoustrój i mająca zdolność zabijania lub hamowania wzrostu bakterii i innych drobnoustrojów (= substancja odpowiedzialna za antybiozę).

Definicja ogólno-biologiczna:

Antybiotyki - substancje wytwarzane przez organizmy żywe (gł. przez drobnoustroje) zabijające inne mikroorganizmy lub hamujące ich wzrost.

ale:

• obecnie znamy antybiotyki, które produkowane są również przez roślinny zielone i zwierzęta

• istnieją substancje syntetyczne lub półsyntetyczne (= nie produkowane naturalnie), które mają zdolność zabijania lub hamowania wzrostu bakterii i innych drobnoustrojów

• nie każdy antybiotyk da się zastosować w leczeniu (ze względu na toksyczność dla organizmu leczonego)

Stąd def. farmakologiczna:

Antybiotyk - substancja chemiczna, pochodzenia naturalnego, mająca zdolność zabijania lub hamowania wzrostu bakterii i innych drobnoustrojów, posiadająca względnie małą toksyczność dla ludzi i zwierząt, co umożliwia zastosowanie jej jako leku etioterapeutycznego.

Dla definicji antybiotyku nie ma znaczenia jak jest antybiotyk produkowany ale skąd się wywodzi = musi być pochodzenia naturalnego.

Wszystkie antybiotyki są inhibitorami procesów biochemicznych (układów enzymatycznych) lub struktur komórkowych ważnych dla życia drobnoustrojów.

Cechy idealnego chemioter. p. bakteryjnego:

• mechanizm działania specyficzny dla mikroorganizmu (działanie wybiórcze)

• działanie bakteriobójcze

• aktywność w kompartmencie przebywania mikroorganizmu (idealne cechy farmakokinetyczne)

• brak interakcji z płynami ciała, białkami i enzymami tkankowymi

• na działanie antybiotyku nie rozwija się oporność

• działanie odpowiednio długie

• brak działań niepożądanych

• łatwość podawania, niska cena

Pojęcia charakteryzujące chemioter. p. bakteryjne

Zakres działania - hipotetyczna skuteczność terapeutyczna chemioter. w zakażeniach bakteryjnych. Zakres działania badany jest in vitro i nie jest identyczny ze wskazaniami,

Miara siły działania chemioterapeutyku

MIC = minimalne stężenie hamujące - najmniejsze stężenie chemioter. w pożywce (w warunkach in vitro), w którym okiem nieuzbrojonym nie stwierdza się wzrostu bakterii. Jest charakterystyczne dla konkretnego szczepu.

MBC = najmniejsze stężenie bakteriobójcze - najmniejsze stężenie chemioter., w którym dochodzi do lizy komórek bakteryjnych

Typy działania przeciwbakteryjnego:

Dz. bakteriostatyczne - hamowanie wzrostu bakterii; skuteczne tylko w fazie namnażania.

Dz. bakteriobójcze - niszczenie drobnoustrojów; skuteczne w fazie spoczynku i namnażania

Wtórne dz. bakteriobójcze - działanie bakteriobójcze po okresie utajenia (tak działa większość antybiotyków bójczych)

Oporność - brak wrażliwości na działanie chemioter.; zjawisko, w którym średnie stężenie hamujące populacje drobnoustrojów in vitro jest większe od stężeń możliwych do uzyskania in vivo.

Oporność naturalna - gatunek drobnoustroju leży poza zakresem działania chemioter., brak jest punktu uchwytu dla chemioter.

Oporność nabyta pierwotna - występuje na skutek spontanicznej mutacji pojawiającej się bez kontaktu z chemioter. Podłoże genetyczne chromosomalne.

Oporność nabyta wtórna - rozwija się w warunkach kontaktu drobnoustroju z chemioter. Podłoże genetyczne o charakterze poza chromosomalnym (transpozomy, plazmidy, epizomy)

- plazmd może zawierać geny oporności przeciwko kilku chem

- plazmidy mogą być przenoszone między bakteriami z różnych gatunków

Oporność jednostopniowa (typ streptomycynowy) - rozwija się po pierwszej ekspozycji na antybiotyk

Oporność wielostopniowa (typ penicylinowy) - rozwija się powoli, po wielokrotnej ekspozycji

Oporność krzyżowa - oporność na jeden chemioter. powoduje wystąpienie oporności na inne chemioter. z tej samej grupy

Oporność równoległa - oporność na jeden chemioter. powoduje oporność na inne chemioter., z innych grup (często o zbliżonym mechanizmie działania)

Mechanizmy oporności:

• unieczynnienie enzymatyczne

• zmniejszenie przenikania przez błonę komórkową

• zmiany w ilości lub konfiguracji receptora

• zmiany układów enzymatycznych komórki drobnoustroju

• czynne wypompowywanie chemioterapeutyku z komórki drobnoustroju

Podział antybiotyków

1. Ze względu na mechanizm działania

• hamujące budowę ściany bakteryjnej (antybiotyki beta-laktamowe, bacytracyna, cykloseryna, wankomycyna)

• hamujące czynność błony komórkowej (polimyksyny, nystatyna, amfoterycyna)

• hamujące biosyntezę białek (antybiotyki aminoglikozydowe, makrolidy, tetracykliny, linkosamidy, chloramfenikol)

• hamujące biosyntezę kwasów nukleinowych (fluorochinolony, rifamycyna)

2. Ze względu na budowę chemiczną  Ćwiczenia

3. Ze względu na znaczenie klinicze (podstawowe, rezerwowe, specjalne, doustne pozajelitowe)

4. Ze względu na spektrum działania (szerokie, wąskie)

Gł. działania niepożądane wywoływane przez chemioter. p. bakteryjne:

• nadwrażliwość i reakcje uczuleniowe (beta-laktamy)

• objawy toksyczne zależne od dawki (aminoglikozydy, polimyksyny, makrolidy

• następstwa zmiany flory bakteryjnej (prawie wszystkie antybiotyki stosowane p.o.; duży problem u koni)

• następstwa uwalniania dużej ilości toksyn z rozpadających się bakterii

OGÓLNE ZASADY STOSOWANIA ANTYBIOTYKÓW

Z punktu widzenia mechanizmu działania leczenie antybiotykami powinno być ukierunkowane na drobnoustrój a nie na jednostkę chorobową.

Głównym celem terapii p. bakteryjnej jest:

• szybkie uzyskanie odpowiedniego stężenia chemioterapeutyku w miejscu bytowania drobnoustroju (infekcji),

• utrzymanie tego stężenia przez odpowiednio długi okres czasu, tak aby funkcje fizjologiczne organizmu powróciły do normy.

Efektywność terapii polega na znalezieniu równowagi między skutecznością chemioterapeutyku (znajmomość różnych rodzajów chemioterapeutyków), odpowiednią jego koncentracją w tkankach (znajomość sposobu podania i farmakokinetyki) a efektem toksycznym na makroorganizm (znajomość aktywności farmakodynamicznej).

"Skuteczna chemioterapia musi być racjonalna, a racjonalne leczenie wymaga prawidłowego rozpoznania. Może to być wstępne rozpoznanie, które później zostanie potwierdzone, jednak wybór leczenia powinien opierać się na pewnych sprecyzowanych przesłankach co do charakteru procesu chorobowego. To może ale nie musi oznaczać informacji na temat czynnika etiologicznego zakażenia"

Racjonalność terapii = dlaczego w TYM momencie u TEGO zwierzęcia podaję TEN antybiotyk ?

Podstawowe wskazania do stosowania antybiotyków:

• drobnoustrój jest rozpoznany bakteriologicznie i wykazuje wrażliwość na dany antybiotyk (postępowanie polecane)

• brak rozpoznania bakteriologicznego, ale doskonałe rozpoznanie kliniczne pozwalające z dużym prawdopodobieństwem sądzić, że drobnoustrój jest wrażliwy na dany antybiotyk

• ciężki stan kliniczny chorego organizmu

• istnieją wskazania do podawania zapobiegawczo (chemioprofilaktyka)

Podstawowe przeciwwskazania do stosowania antybiotyków:

• nie ma zagrożenia dla życia chorego, a zakażenie jest spowodowane drobnoustrojami niewrażliwymi na dany antybiotyk

• brak rozpoznania bakteriologicznego lub dobrego rozpoznania klinicznego i nie występuje zagrożenie dla życia chorego

• wymagana dawka antybiotyku jest większa niż jego dawka toksyczna

• występuje nietolerancja chorego na dany antybiotyk

Ad. Chemioprofilaktyka przeciwbakteryjna

Główna zasada - zastosowanie wysokiej koncentracji antybiotyku dokładnie w czasie pojawienia się wrażliwego drobnoustroju lub bezpośrednio przed pojawieniem.

A/ Chirurgia

"Profilaktyka antybiotykowa może z dobrego chirurga zrobić złego, ale nigdy z dobrego - bardzo dobrego"

Jeśli 5% zabiegów chirurgicznych jest wikłanych drobnoustrojami należy poważnie rozważyć stosowanie chemioterapeutyków

• chemioprofilaktykę poleca się przy zabiegach na przewodzie pokarmowym, sercu, cięciu cesarskim ratującym życie (szybko przygotowanym), zabiegach ortopedycznych i neurochirurgicznych; w innych przypadkach, jeśli operacja jest prawidłowo wykonana, nie powinno się stosować antybiotyków

• dopuszcza się w przypadku zakażeń szpitalnych, kiedy znany jest swoisty patogen

• w chemioprofilaktyce zastosować antybiotyk bakteriobójczy o wąskim spektrum działania; podać dożylnie przed zabiegiem a następnie 2 do 3 dni po zabiegu

• ze względu na efekty uboczne antybiotyk stosować możliwie najkrócej

B/ Pacjenci "niechirurgiczni" - w weterynarii stosowanie kontrowersyjne w przypadku pojedynczego osobnika, przyjęte dla stada

Chemioprofilaktyka powinna być stosowana tylko w przypadku spodziewanej infekcji, np.:

• spadek odporności miejscowej lub systemowej

• ekspozycja okresowa na patogen (zabiegi kateteryzacji itp.)

• u ludzi: choroba reumatyczna, cukrzyca + operacja, choroby wyniszczajace + operacja, operacje na dolnym odcinku przewodu pokarmowego, nawracajace zapalenie wsierdzia, nawracające odmiedniczkowe zapalenie nerek)

Ad. Chemioterapia przeciwbakteryjna

Antybiotykoterapia klasyczna

Główna zasada - terapia jest ukierunkowana na drobnoustrój a nie na jednostkę chorobową

Przed przystąpieniem do leczenia przeprowadzić następujące czynności

• Wykonać posiew i antybiogram

• W wyniku badań in vitro ustalić główny patogen i ewentualnie drobnoustroje towarzyszące

• Wybrać antybiotyk bakteriobójczy o możliwie najwęższym spektrum działania

• Zwracać uwagę na poziom antybiotyku we krwi (przez cały okres kuracji powinien być wyższy niż MIC) - [ta zasada nie jest wymagana przy wszystkich antybiotykach]

• Powtórzyć antybiogram po zakończeniu leczenia

Wady antybiotykoterapii klasycznej:

• antybiotyk skuteczny in vitro nie musi być równie skuteczny in vivo (inna postać substancji czynnej, odmienne środowisko działania, obecność mikroorganizmów towarzyszacych, aktywność układu immunologicznego, różna formulacja preparatów, możliwość stosowania terapii kombinowanej)

• nie nadaje się do leczenia stanów ostrych, zagrażających życiu (posocznica, zapalenie opon mózgowych, zapalenie mięśnia sercowego) z powodu oczekiwania na wyniki badań laboratoryjnych.

• monitorowanie poziomu antybiotyków we krwi + dwukrotnie antybiogram = wzrost kosztów leczenia

• w weterynarii antybiogram należy dobrać do gatunku zwierzat

Antybiotykoterapia praktyczna

Główna zasada - leczenie jest ukierunkowane na jednostkę chorobową, a antybiotyki są jednymi ze stosowanych leków

Zanim antybiotyk zostanie zastosowany należy odpowiedzieć sobie na następujące pytania:

• Czy mamy do czynienia z infekcją ?

• Jaki układ jest zainfekowany ?

• Jaki drobnoustrój (drobnoustroje) jest najbardziej prawdopodobnym czynnikiem etiologicznym dla danego zespołu chorobowego ?

• Jakie kroki należy podjąć w celu zwiększenia precyzji rozpoznania ? (!!! - antybiogram)

• Jakie leki wykazują aktywność wobec prawdopodobnego czynnika ?

• Jakie leki są dostępne ?

• Co jest wiadome na temat tych leków: farmakokinetyka, dawkowanie, działania niepożądane ?

• Jaki jest to proces: ostry czy chroniczny ?

• Wybrać odpowiedni antybiotyk, ustalić dawkowanie, częstotliwość, drogę podania

• Zacząć terapię jak najszybciej

• Czy leczenie jest skuteczne ?

• Jaka jest cena leczenia ?

Terapię rozpocząć od antybiotyku bakteriobójczego o możliwie wąskim spektrum (ale w antybiotykoterapii praktycznej jest to rzadko możliwe = nie ma antybiogramu).

W przypadku braku pewności co do patogenu ale w miarę dobrej diagnozie wybrać antybiotyk bakteriostatyczny o szerokim spektrum, z wyjątkiem sytuacji gdy: uszkodzony jest układ immunologiczny, zapalenie wsierdzia, opon mózgowych, kości.

Kombinacja antybiotyków - tylko wtedy gdy nie ma szans na badanie bakteriologiczne lub istnieje infekcja mieszana. W infekcji mieszanej najlepiej zastosować kombinację antybiotyków bakteriobójczych, jeśli jest to niemożliwe to ewentualnie antybiotyk bakteriostatyczny o szerokim spektrum.

Zalety kombinacji antybiotyków:

• rozszerzenie spektrum działania

• zwiększenie siły działania

• obniżenie toksyczności

U zwierząt rzeźnych stosować tylko kombinacje zarejestrowane w postaci gotowych preparatów.

Inne uwagi odnośnie praktycznego stosowania chemioter.:

Spośród antybiotyków skutecznych na dany mikroorganizm wybrać odpowiedni dla konkretnego przypadku, biorąc pod uwagę szczególne własności farmakokinetyczne antybiotyku i miejsce przebywania mikroorganizmu.

Dawkowanie powinno zapewnić MIC (minimalne stężenie hamujące) w miejscu bytowania mikroorganizmu. Najlepiej utrzymywać stężenie antybiotyku na poziomie 3 do 5 razy wyższym niż MIC.

Wykazać dużą ostrożność przy wyborze antybiotyku do leczenia szczepów z opornością plazmidową  zmiany w oporności szybko pojawiają się w przypadku: beta-laktamów, aminoglikozydów, chloramfenikolu, trimetoprim/sulfonamidy.

Jako antybiotyków I rzutu nie używać erytromycyny, cefalosporyny II generacji, fluorochinolonów  indukują odporność poprzez indukcję beta-laktamazy.

W przypadku: chronicznej infekcji, zapalenia wsierdzia, posocznicy, ogólnego obniżenia odporności koniecznie zainicjować terapię antybiotykiem bakteriobójczym dawką uderzeniową,

Dawki za niskie są z reguły bardziej niebezpieczne dla chemioterapii niż dawki za wysokie  selekcja mikroorganizmów opornych bez poprawy zdrowia. Reguła ta nie dotyczy aminoglikozydów [podejście weterynaryjne; u ludzi jest odwrotnie = dawki za wysokie zawsze są bardziej niepożądane niż za niskie].

Uwaga na formulację leku - podany niewłaściwie lek może nie osiągnąć miejsca infekcji

W przypadku podawania antybiotyku p.o. zachować odstęp między podaniem leku a przyjmowaniem pokarmu: w większości przypadków 1-2 godziny przed lub po posiłku

Ocena skuteczności leczenia:

• Jeśli po 48 godzinach od zastosowania antybiotyku nie ma jakiejkolwiek poprawy klinicznej trzeba na nowo podjąć analizę infekcji.

Jeśli zmiana antybiotyku to:

• bakteriostatyczny na bakteriobójczy

• bakteriobójczy na bakteriobójczy o innym mechanizmie działania unikać zamiany na antybiotyk o oporności krzyżowej (oporność krzyżowa najczęściej występuje w obrębie grupy chemicznej antybiotyków penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, oraz między tetracyklinami, chloramfenikolom, linkozamidami, makrolidami

Terapia towarzysząca może zmieniać farmakokinetykę antybiotyków !

Właściwa chemioterapia powinna trwać:

• przy łagodnych infekcjach min. 5 dni

• przy infekcjach skóry, dróg moczowych i płuc10 - 20 dni

• przy ciężkich infekcjach kilka tygodni

• zakażenia grzybicze kilka miesięcy

• minimum 2 dni po zlikwidowaniu czynników etiologicznych.

Użycie kortykosteroidów podczas chemioterapii:

• nie powinno się stosować z wyjątkiem:

• zagrażająca życiu septikemia lub toksemia

• silna ostra miejscowa infekcja (w celu ograniczenia zniszczenia tkanki przez kom. układu odpornościowego)

• zapalenie opon mózgowych wikłane odmą mózgową

Stosować 3 do 5 dni kortykosteroidy krótkodziałające

Główne błędy popełniane przez lekarzy weterynarii przy zapisywaniu antybiotyków:

• nieprawidłowy antybiotyk

• nieprawidłowa dawka i częstotliwość podawania

• źle oszacowana masa ciała zwierząt

• zbyt krótkotrwała kuracja

Skutki złego stosowania antybiotyków:

• zmniejszenie aktywności leków z powodu wzrostu oporności mikroorganizmów

• powstawanie uczuleń u chorych, uniemożliwiające stosowanie leku

• przyszłe problemy z infekcją, która "dawała się niedawno leczyć"

• powstawanie groźnych i trudnych do leczenia nadkażeń

• ryzyko uszkodzenia narządów

• sięganie po nowe, droższe antybiotyki

• przeciąganie terapii i wzrost kosztów leczenia

• utrata pacjentów