Zespół metaboliczny- współwystępowanie powiązanych ze sobą czynników ryzyka pochodzenia metabolicznego, sprzyjających rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym oraz cukrzycy typu 2.
El składowe: insulinooporność/ hiperinsulinomia, otyłość brzuszna, hiperglikemia/cukrzyca, aterogenna dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, mikroalbuminuria, stan prozakrzepowy, stan prozapalny, dysfunkcja śródbłonka
Celem rozpoznania ZM jest
Identyfikacja osób o zwiększonym ryzyku chorób sercowo- naczyniowych
Objęcie tych osób opieką medyczną w celu prewencji i leczenia powikłań ZM
Kryteria diagnostyczne podaly:
WHO
EGIR Europejska Grupa Badań Insulinooporności
NCEP-ATPIII Trzeci raport narodowego programu edukacji cholesterolowej na temat wykrywania, oceny i leczenia hipercholesterolemii u osób dorosłych
AACE Amerykańskie Towarzystwo Endokrynologów Klinicznych
IDF Międzynarodowa Federacja diabetologiczna
Definicja ZM wg WHO 1999r.:
warunek niezbędny do rozpoznania - 1 z następującychczynników:
cukrzyca typu 2
nieprawidłowa tolerancja glukozy (IFG,IGT)
oporność na insulinę
oraz co najmniej 2 z następujących czynników:
nadciśnienie tętnicze 140/90 lub leczone nadciśnienie
otyłość brzuszna WHR > 0,9 mężczyźni >0,85 kobiety BMI>30
dyslipidemia HDL 35mg/dl mężczyźni 39mg/dl kobiety TG 150mg/dl
mikroalbuminuria 20ug/min?
Zaleta def WHO- uwypuklenie patogenezy ZM, którą stanowi insulinooporność
Wada- niektóre kryteria wymagają przeprowadzenia specjalistycznych badań diagnostycznych.
Definicja ZM wg NCEP ATP III (2001r.)
Warunek niezbędny do rozpoznania - brak
co najmniej 3 z 5 następujących czynników:
otyłość brzuszna: obwód talii 102cm mężczyźni, 88cm kobiety
TG ≥150mg/dl
stężenie cholesterolu HDL: 40mg/dl mężczyźni, 50 mg/dl kobiety
ciśnienie tętnicze krwi ≥ 130/85mmHg
stężenie glukozy na czczo ≥ 110mg/dl, cukrzyca
Def ZM wg IDF 2005r.
Warunek niezbędny do rozpoznania:
otyłość brzuszna: obwód talii ≥94cm mężczyźni, ≥80 cm kobiety (populacja europejska)
co najmniej 2 z 4 wymienionych czynników:
TG ≥150mg/dl
HDL: 40 mg/dl mężczyźni, 50 mg/dl kobiety
ciśnienie tętnicze krwi ≥ 130/85 mmHg
stężenie glukozy na czczo ≥ 100mg/dl, cukrzyca
Epidemiologia ZM
Częstość występowania ZM w populacji dorosłych wynosi 20-40% i wzrasta wraz z wiekiem (USA, NCEP-ATP III)
rasa biała ok 24%
latynosi ok 32%
afroamerykanie ok 22%
Częstość ZM w 2005r. W populacji Ameryki Pn
wg kryteriów IDF- ok 39%
wg kryteriów NCEP-ATP III ok 35%
ZM w Polsce:
częstość ZM w populacji polskiej (NATPOL PLUS)
wg NCEP/ATP III >20%
wg IDF > 26%
częstość ZM rośnie wraz z wiekiem
ZM występuje częściej u kobiet
wg NCEP/ATP III kobiety- 22,6%, mężczyźni 18%
wg IDF kobiety 26,8%, mężczyźni 25,8%
częstość występowania ZM wśród dzieci i młodzieży wynosi ok 3-4 , nieco wyższa jest u amerykańskich nastolatków.
ZM a ryzyko sercowo-naczyniowe:
Botnia Study- ZM zwiększał 3-krotnie ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu
Kuopio Ischaemic Heart Risk Factor Study- zgony sercowo naczyniowe występowały 3,55-krotnie częściej u chorych z ZM
San Antonio Heart Study- stwierdzono 2,55-krotny wzrost incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z ZM
NHANES-ZM występował u 86% chorych na cukrzycę, 31% osób z nieprawidłową tolerancją glukozy, 71% osób ze zwiększonym stęż glukozy na czczo
San Antonio Heart Study - ZM stanowił czynnik rokowniczy rozwoju cukrzycy typu 2
Mechanizm powstawania ZM (czynniki środowiskowe + genetyczne)
niedożywienie płodu
zaburzenia w organogenezie tkanki tłuszczowej, układu wyspowego trzustki, serca, układu naczyniowego
wysoka podaż wysokoenergetycznych i przetworzonych produktów żywnościowych-> nadwaga i otyłość
brak aktywności fizycznej → oporność komórek mięśniowych na działanie insuliny
Patogeneza ZM
insulinooporność- czynnik patogenetyczny ZM
wystąpienie insulinooporności poprzedza rozwój otyłości wisceralnej
trzewna tkanka tłuszczowa to aktywny narząd wewwydzielniczy o charakterze endokrynnym autokrynnym i parakrynnym - sub produkowane i wydzielane- adipokiny(leptyna, adiponektyna, rezystyna, TNFalfa, Il-6, PAI-1, angiotensynogen, CETP i inne)
Nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych i glukozy w komórce
→
uruchomienie mechanizmów zmniejszających ich dopływa, zaburzenie procesu przenoszenia sygnałów przez receptory insulinozależne
→
wzrost insulinooporności
→
zmniejszenie wychwytu substratów energetycznych przez komórki
→
insulinoporność chroni komórki przed dalszym poborem glukozy i FFA
wzrost masy tkanki tłuszczowej trzewnej
→
wzmożona aktywność lipolityczna
→
dalszy wzrost insulinooporności
→
wyrównawcza kiperinsulinemia
→
brak antylipolitycznego działania insuliny
→
nasilenie lipolizy
→
dalszy wzrost insulinooporności
zmnieszenie tkankowego zużycia glukozy, nasilenie glikogenolizy w watrobie, hiperglikemia
→
uszkodzenie kom beta trzustki
→
pełnoobjawowa cukrzyca
stężenie adipokin ściśle koreluje z ilością tkanki tłuszczwej
wzmożona biosynteza rezystyny, leptyny czy TNF alfa przez komórki tłuszczowe odgrywa istotną rolę w powstawaniu insulinooporności u osób otyłych
stężenie adiponektyny u osób ze zwiększoną masą ciała jest obniżone
adiponektyna zwiększa wrażliwość na insulinę
ekspresja adiponektyny jest hamowana przez stres oksydacyjny związany z nadmierną akumulacją tkanki tłuszczowej w organizmie oraz przez insulinę
Dyslipidemia w ZM:
umiarkowana hipertrójglicerydemia
spadek stęż cholesterolu HDL
wzrost stęż lipoprotein resztkowych
wzrost stęż apolipoproteiny B
wzrost stęż małych gęstych lipoprotein LDL
wzrost stęż małych cząsteczek HDL
zaburzenia lipidowe określane są jako dyslipidemia aterogenna
małe gęste lipoproteiny LDL - typ B LDL
niska zawartość estrów cholesterolu
zmniejszony rozmiar
silna aterogenność
duża podatność na utlenianie
duża zdolność infiltracji ściany naczyń
nie są rozpoznawane przez receptor LDL
są wychwytywane przez receptory zmiatające makrofagów
małe, gęste cząsteczki HDL
przyspieszony katabolizm
brak właściwości przeciwmiażdżycowych
Nadciśnienie tętnicze w ZM:
zaburzenia hemodynamiczne
wpływ insulinooporności i hiperinsulinemii
zwiększona retencja sodu
upośledzony proces relaksacji naczyń
wzrost stężenia endoteliny-1
zmiany transportu błonowego elektrolitów
mitogenne działanie insuliny
wzrost stężenia angiotensynogenu i angiotensyny II oraz innych adipokin
wzrost aktywności układu współczulnego
Podłoże genetyczne ZM - przegląd genów kandydatów
Gen PPARgamma
locus 3p25
gen koduje receptor gamma aktywowany proliferatorami peroksysomów
mutacje dominujące genu PPARgamma → zsp opornośći na ligandyreceptorów PPARgamma- PLRS (PPARgamma ligand resistance syndrome)
objawy zespołu PLRS: insulinooporność, lipodystrofia, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, stłuszczenie wątroby, miażdżyca, zsp policystycznych jajników
polimorfizm genu PPARgamma - zamiana cytozyny na adeninę → pro12Ala
allel Pro12 - wzrost ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2 (1,25)
allel Ala12- działanie ochronne przed rozwojem cukrzycy typu 2, wzrost ryzyka nadwagi i otyłości
Gen ACRP (AMP1)
locus 3q27
gen ACRP30 koduje adiponektynę
niektóre warianty polimorficzne genu ACRP30 (substytucja 45T → G, 276T → G, 517T → C) wiążą się z niskim stężeniem adiponektyny w osoczu krwi i zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, otyłości oraz objawów klinicznych ZM
Gen rezystyny
locus 19p13,3
oporność tkanek na insulinę związana jest z ilością powtórzeń trójnukleotydowych ATG w niekodującym regionie 3' genu rezystyny
allel o najmniejszej liczbie powtórzeń ATG związany jest z największą insulinowrażliwością i najniższym stężeniem trójglicerydów w osoczu krwi
Gen LEP, OB
locus 7q31,3
gen LEP koduje leptynę
mutacja tego genu (ΔG133) → niski poziom leptyny, nadmierne łaknienie, otyłość
Gen LEPR, OB-R, db
locus 1p31
gen LEPR koduje receptor leptyny
niektóre warianty polimorficzne genu LEPR (Gln223Arg, Lys109Arg) mogą być odpowiedzialne za upośledzone przekazywanie sygnału przez receptor leptyny i wyższe stężenie leptyny w osoczu krwi osób otyłych
mutacja genu LEPR → otyłość olbrzymia
Pozostałe geny „kandydaci” ZM:
gen IRS1 (2q36.3) koduje białko IRS1 - substrat 1 receptora insulinowego IRS
gen IRS2 (13q33.3) koduje białko IRS2 - substrat 2 receptora insulinowego IRS białka IRS1 i IRS2 biorą udział przekazywaniu sygnału insulinowego
geny kodujące białka rozprzęgające (UCP - uncoupling proteins)
UCP1 (4q31)
UCP2 (11q13)
UCP3 (11q13)
gen ADRB3 (8p12-p11.2) koduje receptor beta trzy- ergiczny, mutacja genu powoduje insulinooporność, zwiększenie ilości tłuszczu trzewnego, zwiększenie masy ciała
gen ADRB2 (5q31-q32) koduje receptor beta dwa-ergiczny
gen LPL (8p22) koduje lipazę lipoproteinową LPL
gen CAPN10 (2q37.3) koduje kalpainę 10
gen CAPN5 (11q14) koduje kalpainę 5
gen GHRL (3p25.3) koduje grelinę
gen APOD (3q26,2), gen APOD koduje apolipoproteinę D, mutacja powoduje hiperinsulinemię, otyłość, cukrzycę typu 2
gen APOB (2p24), koduje białko apolipoproteinę B, mutacja powoduje zwiększenie masy tłuszczu trzewnego
gen Agouti (20q11,2), koduje białko agouti- antagonista receptora hormonu melanotropowego (MC4-R), nadekspresja genu Agouti powoduje wzrost spożywania pokarmu
gen TNFalfa (6p21.3) koduje białko czynnika martwicy nowotworu (kachektyna), nadekspresja genu powoduje insulinooporność i cukrzycę typu 2; długotrwałe wydzielanie TNFalfa w przewlekłych stanach chorobowych powoduje kacheksję
gen DRD2 (11q23) gen koduje białko receptora dopaminowego D2, mutacja genu powoduje otyłość
leptyna:
białko o m.cz. 16KDa, składa się ze 167 AA
ekspresja genu leptyny (LEP,OB) - adipocyty tkanki tłuszczowej (biala, brunatna)
leptyna hamuje łaknienie - hormon sytości
przekaźnik sygnału do mózgu
indukuje właściwy pobór pokarmu i wydatek energetyczny
insulina reguluje ekspresję genu LEP,OB na poziomie transkrypcji
Myszy ob/ob charakteryzują się brakiem wytwarzania leptyny, hiperfagią, otyłością olbrzymią, hiperglikemią, hiperinsulinemią, zaburzeniami metabolicznymi i hormonalnymi. Myszy te są bezpłodne, chorują na cukrzycę, mają zmniejszoną spoczynkową przemianę materii.
Mechanizm działania leptyny:
powstaje w adipocytach i uwalniana jest do krwi, przechodzi przez barierę krew-mózg i łączy się z receptorami leptynowymi Ob-R; receptory te znajdują się w podwzgórzu (jądro łukowate i splot naczyniówkowy) oraz w tkankach obwodowych; leptyna hamuje syntezę neuropeptydu Y (NPY) i białka z rodziny agouti (AGRP), które stymulują łaknienie i zmniejszają termogenezę w brunatnej tkance tłuszczowej.
Przyczyny otyłości:
dodatni bilans energetyczny (90%)
predyspozycja do gromadzenia tkanki tłuszczowej uwarunkowana czynnikami środowiskowymi i genetycznymi
BMI= masa ciała (kg) / wzrost (m2)
<18,5 niedowaga
18,5-24,9 norma
25-29,9 nadwaga
30-34,9 otyłość pierwszego stopnia
35-39,9 otyłość drugiego stopnia
>40 otyłość trzeciego stopnia
wskaźnik WHR (waist-to-hip ratio) - stosunek obwodu talii do obwodu bioder, określa typ rozmieszczenia tkanki tłuszczowej
otyłość wisceralna - brzuszna, androidalna, typu jabłko
kobiety WHR>0,8
mężczyźni WHR>1,0
otyłość pośladkowo-udowa - gynoidalna, obwodowa, typu gruszka