Zaburzenia metaboliczn genetycznie uwarunkowanych chorób, których podłożem jest biochemiczne zaburzenie jakiegoś szlaku metabolicznego. Większość związana jest z uszkodzeniem pojedynczego genu, który koduje określony enzym odpowiedzialny za przekształcanie pewnego substratu w określony produkt. W większości z tych schorzeń objawy chorobowe związane są albo z gromadzeniem się w nadmiernych ilościach substratu, albo niemożnością wyprodukowania określonego produktu niezbędnego do prawidłowego funkcjonowania organizmu.
Termin wrodzone błędy metabolizmu stworzył na początku XX wieku angielski lekarz i badacz, Sir Archibald Garrod. J
…......................................
Fenyloketonuria (oligofrenia fenylopirogronowa) - choroba polegająca na gromadzeniu się w organizmie i toksycznym wpływie aminokwasu fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemia, typ I).
Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną spowodowaną mutacją, położonego na chromosomie 12 (12q22-q24.1), genu PAH kodującego enzym hydroksylazę fenyloalaninową (PAH, EC 1.14.16.1).
Mutacja powoduje upośledzenie aktywności enzymatycznej hydroksylazy fenyloalaninowej, która katalizuje przekształcanie w organizmie aminokwasu fenyloalaniny w inny aminokwas tyrozynę. We krwi dziecka chorego na fenyloketonurię zaczyna gromadzić się fenyloalanina i produkty jej metabolizmu, przy względnym niedoborze tyrozyny. Na skutek tego po pewnym czasie i przy braku odpowiedniego leczenia może dojść do uszkodzenia mózgu.
Objawami nieleczonej choroby są pogłębiające się zaburzenia neurologiczne z napadami padaczkowymi, znacznego stopnia upośledzenie rozwoju umysłowego i motorycznego. Poza tym mogą występować, zaburzenia chodu, postawy, zesztywnienie stawów. Do obrazu chorobowego dołącza charakterystyczny "mysi" zapach potu oraz częste występowanie wysypek.
W trzecim dniu po urodzeniu przeprowadza się proste screeningowego badania krwi (test przesiewowy) umożliwia wczesne rozpoznanie fenyloketonurii.
U chorego dziecka najpóźniej w ciągu 2 tygodni od urodzenia wprowadza się odpowiednią dietę eliminacyjną niskofenyloalaninową. Przy czym nie należy ograniczać białka! Należy ograniczyć zawartość fenyloalaniny w pokarmach i zastąpić ją tyrozyną (hydrolizaty kazeiny). Powoduje to uniknięcie wzrostu stężenia fenyloalaniny we krwi i co za tym idzie, wyeliminowanie jej szkodliwego wpływu fenyloalaniny na tkankę mózgową. Przy rygorystycznym zachowywaniu diety dziecko będzie rozwijać się prawidłowo.
….................................................
Alkaptonuria, ochronoza, AKU rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba polegająca na enzymatycznym defekcie metabolicznym w szlaku przemian aminokwasu aromatycznego: tyrozyny.
Alkaptonuria jest spowodowana mutacją genu oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGD), zlokalizowanego na 3. chromosomie (3q2). W efekcie tego dochodzi do niedoboru enzymu oksydazy kwasu homogentyzynowego co zaburza rozkład, produktu ubocznego przemian tyrozyny oraz fenyloalaniny kwasu homogentyzynowego do kwasu fumaryloacetooctowego. Nadmiar kwasu homogentyzynowego oraz produktów jego dalszego metabolizmu gromadzi się we krwi, wywiera szkodliwy wpływ na tkankę łączną różnych narządów, szczególnie kości i chrząstek, a wydalany jest w dużych ilościach z moczem.
Najczęściej przez dzieciństwo, młodość i wczesny okres dorosłości przebieg choroby jest bezobjawowy. Czasem daje się zauważyć ciemne zabarwienie pod pachami lub woskowiny.
U dorosłych, zazwyczaj w 3. lub 4. dekadzie życia, wcześniej u mężczyzn, na pierwszy plan wysuwają się objawy zmian zwyrodnieniowych stawów, głównie bóle, zniekształcenia, ograniczenia ruchomości oraz funkcji czy wysięki. Dotyczą one przede wszystkim dużych obciążonych stawów: biodrowych, kolanowych, barkowych, a także stawów kręgosłupa.
Do częstych objawów należą także uszkodzenia i naderwania ścięgien. występowania zwapnień w tętnicach wieńcowych
W nerkach dochodzi do powstawania złogów, a w prostacie do zwapnień.
Ochronoza- na odkładanie w tkankach polimerów kwasu homogentyzynowego, które wywołuje ich ochrowe zabarwienie.Czasem na rozpoznanie alkaptonurii może naprowadzić zaobserwowanie ciemnego zabarwienia moczu
Wstępna diagnoza może być postawiona na podstawie obserwacji moczu poddanego działaniu wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu. Przy alkaptonurii, jeszcze przed upływem godziny, pojawia się ciemnobrązowe lub czarne zabarwienie badanej próbki. Diagnoza potwierdzająca opiera się na wykazaniu obecności kwasu homogentyzynowego w moczu. Dokonuje się tego metodą chromatografii gazowej ze spektrografią mas.
Metody diagnostyczne:Badania genetyczne polegają na poszukiwaniu określonych mutacji genu HGD,badanie RTG i TK dla poszukiwania zmian stawowych.
Profilaktyka, oprócz poradnictwa genetycznego, jest niemożliwa, a leczenie objawowe. Zmniejszenie ilości spożywanej z pożywieniem tyrozyny i fenyloalaniny oraz podawanie dużych dawek witaminy C jest niekiedy stosowane w celu spowolnienia rozwoju objawów chorobowych. Uwaga: ponieważ fenyloalanina należy do niezbędnych aminokwasów egzogennych, więc całkowite jej wyeliminowanie z diety jest niemożliwe - konieczne jest dzienne spożycie ok. 2 g tego aminokwasu.
…...........................................
Albinizm (bielactwo) - brak pigmentu w skórze, tworach skórnych, włosach i tęczówce oka.
Albinizm wywołany jest przez brak enzymu tyrozynazy przekształcającego prekursor melaniny w barwnik melaninę, zahamowanie wytwarzanie melaniny w melanocytach .
Albinosi mają bardzo jasną skórę, białe włosy, rzęsy i brwi. Dziecko z albinizmem rodzi się różowawe, co jest spowodowane prześwitywaniem naczyń krwionośnych. Oczy ludzi z albinizmem rzadko jednak bywają czerwonawe. Spowodowanie jest to tym ,że oczy osoby z albinizmem nie mają wystarczającej ilości pigmentu - tęczówka jest wtedy bezbarwna, przeświecają przez nią naczynia krwionośne, co nadaje oku czerwoną barwę.
Albinosi są bardzo wrażliwi na działanie promieni słonecznych (promienie UV), szybko reagują stanami zapalnymi skóry, łatwo występują pęcherze i zrogowacenia.
…...........................................
Galaktozemia - choroba genetyczna objawiającą się niemożnością przekształcenia galaktozy w glukozę.
W większości przypadków spowodowana jest brakiem enzymu galaktozo-1-fosforanourydylo-transferazy (G-1-UPT). Gen tego enzymu- GALT,znajduje się w locus 9p13. Inną przyczyna choroby może być brak galaktokinazy. Gen GALK1 odpowiedzialny za powstawanie galaktokinazy znajduje się w locus 17q24. Galaktokinaza przekształca galaktozę do galaktozo-1-fosforanu, który pod wpływem G-1-UPT przechodzi w urydynodifosforan galaktozy. Brak galaktokinazy prowadzi do akumulacji galaktozy i galaktitolu, jest to łagodna forma galaktozemii. Zahamowanie metabolizmu galaktozy na etapie galakto-1-fosforanu prowadzi do jego gromadzenia, a w efekcie kompetycyjnego hamowania przemian galaktozy.
Dzieci dotknięte galaktozemią źle się rozwijają, po spożyciu mleka wymiotują i cierpią na biegunkę, często mają powiększoną wątrobę, chorują na żółtaczkę. Zachodzi też możliwość rozwoju zaćmy, upośledzenia umysłowego i przedwczesnego zgonu, wywołanego uszkodzeniem wątroby.
Leczenie choroby polega na wczesnym wykluczeniu galaktozy z diety, co powoduje cofnięcie się wszystkich objawów z wyjątkiem opóźnienia w rozwoju umysłowym, które jest nieodwracalne. Jednakże nawet pomimo właściwej diety zastosowanej przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia dziecka często dochodzi do zaburzeń neurologicznych i obniżenia IQ.
. …………………………………………
Mukopolisacharydoza (MPS) - jest bardzo rzadko występującą chorobą przemiany materii, dziedziczną i bardzo trudną do zdiagnozowania. Jej przyczyną jest wada metabolizmu, polegająca na gromadzeniu się w organizmie mukopolisacharydów, które uszkadzają komórki i narządy ciała. W efekcie prowadzi to do wyniszczenia niemal całego organizmu dziecka.
Mukopolisacharydy będące częścią składową tkanki łącznej składają się z łańcuchów cząsteczek cukrów i podlegają rozkładowi w lizosomach dzięki działaniu zestawu właściwych enzymów. Brak lub wada jednego z takich enzymów powoduje zachwianie procesu rozpadu, odkładanie się jego produktów w lizosomach i uszkodzenie pozostałych części składowych komórki przez ich rozszerzanie się.
W wyniku badań ustalono iż przyczyną produkcji niewłaściwych enzymów jest defekt materiału genetycznego. Ustalono również, iż choroba może występować pod wieloma postaciami
Wczesnym objawem choroby jest przepuklina pępkowa i pachwinowa, polipy błony śluzowej, problemy ze słuchem. W późniejszym życiu problemem jest nadmierna ruchliwość dzieci, usztywnienie stawów, biegunki, zmętnienie rogówki. Występują również przypadki drgawek z odpowiednimi zmianami w wykresie fal mózgowych (EEG). Później występuje twarz groteskowa (maszkarowata).
Najprostszą metodą diagnostyczną jest ilościowe określenie mukopolisacharydów w moczu,
Leczenie dzieci chorych na mukopolisacharydozy polega głównie na łagodzeniu, bądź zapobieganiu towarzyszącym im problemom zdrowotnym, będącym najbardziej widocznymi objawami choroby.
.....................................................
Hemoglobinopatia - defekt genetyczny, objawiający się błędną strukturą jednego z łańcuchów globiny w cząsteczce hemoglobiny. Hemoglobina białko zawarte w erytrocytach, którego zasadniczą funkcją jest przenoszenie tlenu.
Cząsteczka hemoglobiny jest tetramerem złożonym z dwóch par białkowych podjednostek.
Podjednostki nie są związane kowalencyjnie. Każda podjednostka zawiera, jako grupę prostetyczną (niebiałkową), cząsteczkę hemu.
…......................................
Anemia sierpowata, niedokrwistość sierpowata rodzaj wrodzonej niedokrwistości spowodowanej nieprawidłową budową hemoglobiny. Mutacja punktowa w genie łańcucha β (HBB) hemoglobiny powoduje zmianę pojedynczego aminokwasu w sekwencji białka (z kwasu glutaminowego na walinę, w pozycji 6 od końca NH2). Hemoglobinę z tak zmienioną, nieprawidłową strukturą I-rzędową określa się jako hemoglobinę S (HbS) w przeciwieństwie do normalnej, występującej u dorosłych hemoglobiny A (HbA).
Heterozygoty są w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się przewagą heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.
Hemoglobina S ma niższe powinowactwo do tlenu, a przy niskich stężeniach tlenu polimeryzuje. Powoduje to, że erytrocyty (w tym przypadku nazywane drepanocytami) przyjmują sierpowaty kształt . Następstwem takiej zmiany erytrocytów jest ich skłonność do rozpadu, czyli do hemolizy
Choroba ta występuje najczęściej u Mulatów i Murzynów, mutacja rzadko występuje u rasy białej.
W obecnej chwili nie ma możliwości leczenia przyczyny tej choroby. Jedyne co można zrobić to transfuzja krwi.
.......................................
Talasemie (niedokrwistości tarczowatokrwinkowe) należą do grupy wrodzonych niedokrwistości hemolitycznych. Talasemie należą do najczęstszych chorób wrodzonych na świecie. Główną przyczyną rozwoju jest skrócony czas przeżycia krwinek czerwonych (erytrocytów) z powodu ich rozpadu (hemolizy) pod wpływem działania czynników wewnątrzkrwinkowych. . Wyróżnia się 2 typy niedokrwistości tarczowatokrwinkowej: α-talasemię i β-talasemię.
β-talasemia jest częściej spotykana i powstaje z powodu zmniejszenia syntezy łańcuchów ß globiny. β-talasemia występuje zwykle w postaciach klinicznych o łagodnym przebiegu (postać minor u heterozygot) oraz jako postać major o ciężkim przebiegu (zespoły homozygotyczne).
Postać homozygotyczna, zwana niedokrwistością Cooleya charakteryzuje się następującymi objawami klinicznymi: żółtaczką, niekiedy brązowym zabarwieniem skóry, powiększeniem wątroby i śledziony, owrzodzeniem skóry w okolicy kostek, kamicą żółciową, zaburzeniami rozwoju dziecka (niedobór wzrostu). W przebiegu tej niedokrwistości zwraca uwagę duży brzuch (hepatosplenomegalia) oraz przerost szczęki z wysunięciem górnych siekaczy do przodu (twarz mongoidalna). Występuje ciężka anemia hemolityczna. Cechy erytrocytów są takie jak w postaci heterozygotycznej. U dziecka dochodzi do opóźnionego rozwoju, złamań kości. Rozwija się hemochromatoza (organizm jest przeciążony żelazem).
Leczenie obejmuje przetaczanie krwi w celu zwalczenia anemii. W razie niedoborów zalecana jest suplementacja kwasu foliowego, witaminy C i cynku.
α-talasemia występuje rzadko. Powstaje z powodu zmniejszonej syntezy łańcuchów α w globinie. Objawy pojawiają się już podczas życia płodowego (może wystąpić obrzęk płodu). Występuje żółtaczka noworodków, powiększenie śledziony i wątroby oraz inne objawy typowe dla niedokrwistości hemolitycznej.
O rozpoznaniu talasemii decyduje wynik badania elektroforetycznego hemoglobiny (wysokie stężenie HbF - hemoglobiny występującej w czasie życia płodowego).