W-1 Kardiologia 13.02.1008

MIAŻDŻYCA PATOGENEZA I NASTĘPSTWA KLINICZNE

Prof.dr hab.n.med. Lucjan Pawlicki

Definicja miażdżycy

Jest to choroba tętnic o dużym i średnim przekroju będąca następstwem odkładania się w ich błonie wewnętrznej:

- lipidów

- mukopolisacharydów (śluzowielocukrowców)

- włóknika

- soli wapnia

Ten proces jest następstwem złożonych interakcji między komórkami ściany naczyniowej (śródbłonki, komórki mięśni gładkich), komórkami krwi (leukocyty, krwinki płytkowe, erytrocyty) i składnikami osocza z następową proliferacją (rozrostem) komórek mięśni gładkich tkanki łącznej i włóknieniem. Wszystkie te zjawiska zachodzące w ścianie tętnic mają wszelkie cechy reakcji zapalnej.

Miażdżyca jest procesem chorobowym rozciągniętym w czasie,
przez wiele lat może być bezobjawowa, a objawy kliniczne manifestują się dopiero przy znacznym stopniu zaawansowania choroby.

W naturalnej historii rozwoju miażdżycy wyróżnić można kilka okresów:

- zmiany wczesne:
nacieczenie tłuszczowe błony wewnętrznej, potencjalnie odwracalne, możliwe już w dzieciństwie, bezobjawowe

- blaszka miażdżycowa złożona:

• niestabilna

• stabilna

blaszka miażdżycowa złożona

niestabilna, z dużym jądrem lipidowym zawierającym również komórki zapalne, pokrytym cienką warstwą komórek mięśni gładkich, grożąca pęknięciem
i odsłonięciem włókien kolagenowych, co skutkuje powstaniem zakrzepu, nagłym zamknięciem przepływu krwi
w tętnicy i martwicą tkanki poniżej zamknięcia

stabilna, czyli zwłókniała i wysycona solami wapnia.
Powoduje zwężenie światła tętnicy dając kliniczne objawy niedokrwienia (ból) przy zwiększonym zapotrzebowaniu tkanek
na tlen np. podczas wysiłku.
Z uwagi na stabilność zmiany możliwe jest wytworzenie mechanizmów kompensujących niedostateczny przepływ krwi
w zwężonej tętnicy np. wytworzenie krążenia obocznego.

Teorie powstawania miażdżycy

• Teoria lipidowa
  Zakłada, że warunkiem niezbędnym i wystarczającym do powstania miażdżycy jest nadmiar lipidów surowicy krwi, które odkładają się w ścianie naczyniowej.
  Pomiar stężenia lipidów krwi (lipidogram) stał się rutynowym badaniem laboratoryjnym.

Słabe strony:

• około 50% zawałów serca występuje u osób z prawidłowym stężeniem lipidów.

• W populacjach o podobnym stężeniu lipidów ale odmiennym sposobie odżywiania (dieta śródziemnomorska) zawały i śmiertelność z tego powodu są zdecydowanie rzadsze (w latach 70-tych około 20 krotnie niższa śmiertelność, badanie Seven Country Study, Circulation 1970)

Konsekwencją powstania blaszki (płytki) miażdżycowej jest zatem zwężenie przekroju naczynia,
zwykle asymetryczne, z potencjalną możliwością pęknięcia płytki, wytworzenia ostrego zakrzepu, zamknięcia tętnicy i powstania i martwicy (blaszka niestabilna) lub zwężenie z objawami niedokrwienia występującymi w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na tlen z możliwością wytworzenia krążenia obocznego łagodzącego objawy niedokrwienia (blaszka stabilna).

Normy stręrzenia poszczególnych frakcji lipidogramu

	Mmol/l	Mg%
Cholesterol całkowity (TC)	0,5	195
LDL	3,5	135
HDL	1,06 - 1,94	>58
Triglicerydy (TG)	1,88	176

• Teoria oksydacyjna (wolnorodnikowa)
  Oparta jest na obserwacji, że utlenione (tlenowo zmodyfikowane) cząsteczki LDL są wchłaniane przez makrofagi w sposób niekontrolowany, bez zwrotnej regulacji receptorowej (receptory zmiatające), w następstwie czego ulegają przekształceniu w komórki piankowate inicjujące proces miażdżycy (odkładają się one w ścianie tętnic powodując nacieczenie tłuszczowe).
  Kluczową rolę w procesie oksydacji LDL odgrywają wolne rodniki i inne aktywne formy tlenu.

Definicja wolnych rodników

Są to atomy lub cząsteczki mające nieparzystą liczbę elektronów
na zewnętrznej orbicie. Dążąc do stabilizacji wolne rodniki bardzo łatwo oddają lub przyjmują elektrony, przez co odznaczają się niezwykle dużą zdolnością
do utleniania innych substancji, zwłaszcza lipidów (LDL).

Do tzw. oksydantów zalicza się m.in.:

• anionorodnik ponadtlenkowy O₂^-.

• rodnik wodorotlenowy (hydroksylowy) OH.

• nadtlenek wodoru (woda utleniona) H₂0₂
  

Elementami bariery antyaoksydacyjnej są:

• enzymy antyoksydacyjne (SOD, katalaza, peroksydaza glutationu)

• niektóre witaminy, m.in. C i E

• â-karoten

• flawonoidy, polifenole i inne alkohole

• Teoria uszkodzenia śródbłonka
  Czynnikiem sprawczym jest pierwotne uszkodzenie śródbłonka mechaniczne, chemiczne, biologiczne, w tym immunologiczne, a nawet czynnościowe.
  W miejscu uszkodzenia dochodzi do adhezji i agregacji płytek krwi, które ulegając pobudzeniu stają się źródłem płytkopochodnego czynnika wzrostu oraz innych mitogenów pobudzających rozplem komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej i makrofagów. Komórki te syntetyzują włókna elastyny, kolagenu, proteoglikany i inne czynniki wzrostu. Dochodzi do wzrostu przepuszczalności śródbłonka, a gromadzenie się lipidów w ścianie tętnic jest procesem wtórnym.

Ujednolicona teoria powstawania miażdżycy

Miażdżyca jest procesem wieloczynnikowym.
Nie budzącą wątpliwości komponentą miażdżycy jest gromadzenie się lipidów w ścianie naczyniowej i procesy naprawcze, których wyrazem jest rozplem komórek mięśni gładkich i włóknienie.
W przyspieszaniu procesu nacieczenia lipidowego mają swój udział wolne rodniki wpływające na tlenową modyfikację LDL, bardzo istotna rolę odgrywają również czynniki genetyczne determinujące aktywność różnych procesów biologicznych.

Czynniki ryzyka miażdżycy

Czynnikami ryzyka nazywamy nieprawidłowości w stylu życia, zaburzenia metaboliczne, nadmiar lub niedobór niektórych substancji oraz elementy konstytucjonalne, które oddziaływując w dłuższym przedziale czasowym przyśpieszają rozwój miażdżycy i zwiększają ryzyko wystąpienia incydentu naczyniowego.

Wyodrębniono ich około 300, ale tylko niektóre uznano
jako tzw. niezależne czynniki ryzyka.

Czynniki ryzyka modyfikowalne

- zaburzenia lipidowe
(hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, niskie stężenie HDL)

- nadciśnienie tętnicze

- palenie papierosów

- cukrzyca

- nadwaga i otyłość

- mała aktywność fizyczna

- hiperurykemia (nadmiar kwasu moczowego)

- zwiększona aktywność prozakrzepowa

- homocysteina

Czynniki ryzyka niemodyfikowalne

- płeć

- wiek

- obciążenie rodzinne (genetyczne)

- wystąpienie incydentu naczyniowego w przeszłości

Cukrzyca, nadwaga (otyłość), zaburzenia lipidowe i nadciśnienie
plagą współczesnej cywilizacji

Zespół metaboliczy

Terminem tym określamy zespół zaburzeń metabolicznych, u podstaw których leży insulinooporność.

Zespół ten obejmuje najbardziej istotne czynniki ryzyka incydentów sercowo - naczyniowych.

Wytyczne International Diabetes Federation (IDF) z 2005 r.

- stężenie triglicerydów > 150 mg% (1,7 mmol/l)

- stężenie HDL
u mężczyzn < 40 mg% (1,0 mmol/l)

u kobiet < 50 mg% (1,3 mmol/l)

- ciśnienie tętnicze > 130/85 mm Hg

- stężenie glukozy na czczo > 100 mg% (5,6 mmol/l)

- obwód w talii
> 94 cm u mężczyzn i 80 cm u kobiet

Do rozpoznania konieczny jest obwód talii i 2 z pozostałych kryteriów.

O objawach klinicznych miażdżycy decyduje lokalizacja zmian

• tętnice wieńcowe: choroba niedokrwienna serca pod postacią dusznicy bolesnej lub zawału serca

• tętnice szyjne i domózgowe: przemijające niedokrwienie mózgu lub udar niedokrwienny

• aorta: tętniaki aorty o różnej lokalizacji, w tym tętniaki rozwarstwiające z zagrożeniem pęknięcia

• tętnice biodrowe (zespół Leriche'a) i tętnice kończyn dolnych: objawy niedokrwienia kończyn dolnych (chromanie przestankowe) do martwicy włącznie.

Zapobieganie (prewencja) miażdżycy

• Prewencja pierwotna: to zespół działań mających na celu osłabienie lub zniesienie oddziaływania czynników ryzyka
  i tym samym zapobieganie powstawaniu zmian miażdżycowych ich klinicznych następstw u osób dotychczas bez incydentów sercowo-naczyniowych tj. klinicznie zdrowych.

• Prewencja wtórna: polega na podobnym postępowaniu u osób
  z wysokim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca lub udaru
  ale jeszcze bez klinicznych objawów tych chorób.
  Ma na celu zatem uniknięcie pogorszenia stanu zdrowia
  z klinicznie bezobjawową miażdżycą.

• Prewencja trzeciorzędowa: polega na podjęciu działań wobec chorych z klinicznie jawną miażdżycą (po zawale lub udarze)
  i ma na celu i ma na celu zapobieganie ponownemu wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych.

Działania zapobiegawcze

Zmiana stylu życia:

1. aktywność ruchowa (3x3x130), redukcja masy ciała, rezygnacja z używek (papierosy, nadmiar alkoholu), umiejętność odpoczynku i relaksu

2. zmiana nawyków żywieniowych

Dieta śródziemnomorska: tradycyjna dieta tego typu charakteryzuje się:

- dużą zawartością produktów pochodzenia roślinnego: chleb, makarony, ryż, proso, warzywa, owoce, rośliny strączkowe, orzechy

- niską lub średnią zawartością ryb, drobiu, nabiału i jaj

- niewielką zawartością mięsa czerwonego

- podstawowym źródłem tłuszczu jest oliwa z oliwek

- podczas konsumpcji spożywa się niskie lub średnie ilości wina.

Generalnie dieta powinna być zbilansowana pod względem składników uwzględniając różnorodność produktów, produkty te powinny być świeże, o niskim stopniu przetworzenia, bogate w błonnik.

Należy ograniczyć spożycie soli kuchennej (nie dosalać)
i tłuszczów zwierzęcych na korzyść olejów roślinnych
(do smażenia nadaje się jedynie oliwa z oliwek i olej rzepakowy). Margaryny niekoniecznie są zdrowe, zwłaszcza zawierające izomery trans.

Podstawowe błędy żywieniowe

- zbyt duża kaloryczność posiłków

- nadmiar w diecie tłuszczów zwierzęcych o wysokiej zawartości nasyconych kwasów tłuszczowych i cholesterolu

- nadmierne spożywanie łatwo przyswajalnych cukrów prostych

- nadmierne spożycie soli kuchennej

- zbyt mała zawartość w diecie błonnika, biopierwiastków i witamin

- niskie spożycie tłuszczów zawierających kwasy tłuszczowe
jedno- i wielonienasycone (oleje roślinne, ryby)

- nieregularne spożywanie posiłków

- małe urozmaicenie potraw

U osób z dużym ryzykiem zagrożenia miażdżycą
lub po przebytych incydentach sercowo naczyniowych, zwłaszcza z zaburzeniami gospodarki lipidowej, węglowodanowej i z nadciśnieniem tętniczym oprócz powyższych zaleceń konieczne jest wdrożenie farmakoterapii.

Zaburzenia gospodarki lipidowej

- statyny: obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, LDL,
w mniejszym stopniu triglicerydów, podwyższają stężenie HDL

- fibraty: obniżają zwłaszcza stężenie triglicerydów, w mniejszym stopniu cholesterolu, podwyższają stężenie HDL

Leki te działają jedynie podczas ich stosowania, w większych dawkach mogą uszkadzać komórki wątrobowe (wzrost aktywności AspAT i ALAT) a także powodować miopatię, czyli uszkodzenie komórek mięśni.

Dlaczego wysokie stężenie HDL jest tak ważne w ochronie przed miażdżycą ?
Mechanizm ochronnego działania HDL

działanie HDL działanie

profibrynolityczne przeciwzapalne

transport zwrotny działanie

cholesterolu antyoksydacyjne

usuwanie stabilizacja ochrona LDL zmniejszenie

cholesterolu istniejących przed ekspresji

ze ściany blaszek oksydacją cząstek

tętnic miażdżycowych adhezyjnych

hamowanie hamowanie utrzymywanie

rozwoju pękania integralności

blaszki blaszek śródbłonka

miażdżycowej

Wg. Libby P.

Podobny efekt hipolipemiczny można uzyskać systematycznym długotrwałym treningiem, zwłaszcza połączonym z niskokaloryczną i niskotłuszczową dietą.

Skutki leczenia ruchem pokrywają się z efektami leczenia statynami

profil lipidowy :

obniżenie cholesterolu całkowitego (8- 20%)

obniżenie cholesterolu LDL (15- 40%)

obniżenie poziomu trójglicerydów (20-25%)

wzrost poziomu cholesterolu HDL (7-10%)

alkohol... ?

Czynnikiem zwiększającym stężenie HDL i zmniejszającym ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest również regularne spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu.

Pikto-Pietkiewicz W., Mamcarz A., Kardioprofil, 2001, 1, 7-14.

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej,bez klinicznych objawów cukrzycy współistniejące z otyłością i nadciśnieniem tętniczym

- redukcja masy ciała

- dieta niskokaloryczna i niskotłuszczowa, z wyłączeniem cukrów prostych i soli kuchennej

- zwiększona aktywność fizyczna

- przy podwyższonych stężeniach glukozy na czczo doustne środki p.cukrzycowe np. metformina, zwłaszcza przy współistniejącej otyłości

- jeśli jednocześnie występuje nadciśnienie tętnicze lekami z wyboru są inhibitory konwertazy angiotenzynowej.

WNIOSKI KOŃCOWE

1. Miażdżyca jest procesem wieloczynnikowym o nie do końca wyjaśnionej patogenezie. Dowodem na to są liczne teorie usiłujące wytłumaczyć mechanizm jej powstawania.

2. Eliminacja głównych czynników ryzyka miażdżycy
i prozdrowotny styl życia (aktywność fizyczna, dieta) statystycznie przyczynia się do zmniejszenia częstości incydentów sercowo-naczyniowych ale nie zabezpiecza całkowicie przed ich występowaniem.

3. Czynniki ryzyka przyśpieszają wystąpienie klinicznie jawnej miażdżycy jednakże decydującą rolę w inicjowaniu i postępie
tej choroby tętnic wydają się mieć predyspozycje genetyczne.

1

---