Immunoterapia szczepionkami alergenowymi

Immunoterapia swoista (SIT) polegająca na podawaniu wzrastających dawek wyciągów alergenowych celem zmniejszenia wrażliwości organizmu na dany alergen ma długą tradycję. Dotychczas nie ustalono jednoznacznie jej wartości (5,10). Oprócz gorących zwolenników nie brakuje także przeciwników tej metody.

W ramach II Pomorskich Warsztatów Alergologicznych, które odbyły się na zamku krzyżackim w Gniewie w dniach 7-9 września 2001r., zorganizowanych przez Pomorskie Stowarzyszenie Alergologów, dyskutowano na ten temat w kręgu alergologów praktyków. Moderatorami dyskusji byli Dr hab. med. Zenon Siergiejko i Dr med. Marita Nittner-Marszalska. W warsztatach czynnie uczestniczył Dr Lars Jacobsen (Dania), który na wcześniejszej sesji przedstawił wykład zatytułowany: Immunoterapia w wieku XXI. Zapobieganie astmie poprzez immunoterapię. Wykład ten był inspiracją do dyskusji. Omawiano liczne problemy związane z immunoterapią swoistą, niekoniecznie zasygnalizowane w powyższym wystąpieniu.

Poniżej przedstawiono niektóre z omawianych zagadnień.

I. Swoista immunoterapia niekiedy jest nazywana leczeniem przyczynowym ? czy jest to poprawne określenie?
Wiele artykułów naukowych, wykładów, a nawet rozdziałów w podręcznikach alergologii zaczyna się stwierdzeniem, że immunoterapia swoista jest jak dotychczas jedyną metodą przyczynową w leczeniu chorób alergicznych (4). Czy tak jest w istocie? Według większości osób biorących udział w naszej dyskusji immunoterapia swoista wyciągami alergenowymi powinna być uznana raczej za leczenie objawowe, gdyż na pewno zmniejsza wrażliwość narządów wstrząsowych na kontakt z alergenem. Niestety nie zmniejsza nadprodukcji przeciwciał IgE, których podwyższone stężenie w surowicy jest jednym z wykładników atopii (15).
Część uczestników dyskusji opierając się na bezspornych faktach, że immunoterapia swoista ingeruje w układ immunologiczny organizmu, proponowało nazwać SIT tzw. ?przyczynową metodą leczenia? (6).

II.Ocena skuteczności immunoterapii swoistej.
Generalnie SIT uznawana jest za metodę dość skuteczną, lecz nie we wszystkich chorobach alergicznych jej skuteczność jest jednakowa. Na pewno jej wartość nie podlega dyskusji w terapii osób uczulonych na jady owadów, gdyż jest to jedyna możliwa i wysoce skuteczna metoda leczenia. W innych jednostkach chorobowych SIT jest raczej leczeniem wspomagającym, dotyczy to zarówno pyłkowicy, jak i astmy całorocznej (2).
Ocena skuteczności SIT u chorych na pyłkowicę i astmę w praktyce opiera się głównie o ?score? objawów i zużycie innych leków, natomiast zmiany reaktywności skórnej, stężenia IgE i IgG nie są dobrymi parametrami. W czasie dyskusji L. Jacobsen podkreślał wartość oskrzelowego testu histaminowego w ocenie skuteczności SIT u chorych na astmę. Opierając się jednak na badaniach własnych Z. Siergiejko nie poparł tej tezy, gdyż w jego badaniach nieswoista nadreaktywność oskrzeli w trakcie wieloletniej SIT chorych na astmę nie zmniejszyła się znamiennie statystycznie (praca przygotowywana do druku). Wyraźne zmniejszenie BHR odnotowano jedynie na początku immunoterapii, a po kilku latach zmiana ta nie była znamienna statystycznie. Doniesienia literaturowe na ten temat także nie są jednomyślne (1,13). Natomiast w badaniach ośrodka białostockiego odnotowano wyraźną zmianę w zakresie reaktywności swoistej, mierzonej testem prowokacyjnym ze swoistym alergenem. Zaobserwowano zmniejszenie zarówno reaktywności wczesnej, jak i późnej (13).
Ocenę stężeń interleukin świadczących o profilu odpowiedzi immunologicznej (IL 4, IL 5, IL 8, IL 13, IFN g) wykonuje się jedynie dla celów naukowych (9). Należy pamiętać, że tendencje wykazywane za pomocą metod statystycznych nie odnoszą się do pojedynczych osób.
Oceniając skuteczność SIT zwracamy uwagę na różne aspekty tego zagadnienia, a między innymi na wyniki wczesne, przewlekłe oraz odległe. Najbardziej powszechna i najdokładniej poznana metoda szczepienia podskórnego ma udokumentowane wszystkie wyżej wymienione typy skuteczności, natomiast drogi doustna i podjęzykowa mają udokumentowaną skuteczność jedynie wczesną i w okresie szczepienia podtrzymującego (12, 14).
Należy pamiętać, że na występowanie objawów alergicznych ma wpływ wiele czynników z otoczenia pacjenta. Znany jest fakt, że osoby z podłożem atopowym, nieraz ciężko chorujące w swoim środowisku, po wyjeździe na inny kontynent na okres kilku lat stają się zupełnie zdrowe. Niestety efekt ten nie jest trwały i zazwyczaj znika po 2-3 latach.

III. Od czego zależy skuteczność SIT?
Na skuteczność SIT wpływa szereg czynników, które powinny być brane pod uwagę przed rozpoczęciem leczenia tą metodą:

a. Rodzaj uczulenia: mono czy poliwalentna alergia
Powszechnie uważa się, że lepszy efekt terapeutyczny uzyskuje się u pacjentów z alergią monowalentną (15).

b. Rodzaj choroby
Jak już wyżej wspomniano skuteczność SIT zależy także od choroby, na którą cierpi pacjent. Na pewno nie należy stosować tej metody u pacjentów z uczuleniem bezobjawowym, tzn. u chorych z dodatnimi testami skórnymi lub sIgE w surowicy, którym nie towarzyszą objawy kliniczne choroby.

c. Droga podania szczepionki
Jak dotychczas najlepiej udokumentowana jest skuteczność SIT prowadzonej metodą iniekcyjną. Inne metody chociaż atrakcyjne ze względu na bezbolesność wymagają jeszcze badań.

d. Rodzaj szczepionki
Na pewno najlepsze są szczepionki standaryzowane, gdyż zapewniają powtarzalność składu poszczególnych serii oraz siły działania.
W pyłkowicy z uczuleniem na trawy wykonywane testy skórne zazwyczaj wykazują równoważne uczulenie na szereg pyłków traw. Należy pamiętać o dużej reaktywności krzyżowej między wieloma gatunkami traw. Dr Jacobsen podkreślił, że w Skandynawii w immunoterapii chorych na pyłkowicę stosuje się wyłącznie alergeny tymotki.

e. Schemat leczenia
U chorych na pyłkowicę istnieje nieraz dylemat, który schemat odczulania wybrać: przedsezonowy czy całoroczny. Oba schematy są akceptowalne i należy dobierać je indywidualnie do potrzeb poszczególnych chorych. Coraz częściej zaczynają przeważać poglądy, że szczepienie całoroczne jest bardziej skuteczne, gdyż pozwala podać wyższą dawkę alergenu, a ponadto wydaje się być wygodniejsze w stosowaniu.

IV. Wiek pacjenta, w którym należy rozpoczynać SIT
Oficjalna dolna granica wieku zapisana w większości konsensusów dotyczących immunoterapii swoistej to 5 lat (5). Warto jednak pamiętać, że jest to granica orientacyjna. Dotychczas brak jest badań z udziałem dzieci młodszych. Pediatrzy biorący udział w dyskusji, a także Doktor Lars Jacobsen uważają, że w indywidualnych przypadkach dozwolone jest wcześniejsze rozpoczęcie SIT.
Górnej granicy wieku teoretycznie być nie powinno, chociaż w niektórych konsensusach jest ona wymieniana.

V. Czy SIT zmienia historię naturalną choroby alergicznej?
Z badań przytoczonych w wykładzie Doktora Jacobsena wynika, że u chorych na pyłkowicę odczulanych szczepionką czynną rzadziej rozwija się astma niż w grupie chorych otrzymujących placebo.

VI. Alergiczny nieżyt nosa a astma
Z badań ostatnich lat wynika, że astmę i alergiczny nieżyt nosa należy traktować jako jedną chorobę dróg oddechowych (7) Profesor Zenon Siergiejko przytoczył wyniki badań własnych, dotychczas jeszcze nie publikowanych, a oceniających reaktywność oskrzeli u chorych na pyłkowicę objawiającą się jedynie alergicznym nieżytem nosa i/lub alergicznym zapaleniem spojówek. Nadreaktywność oskrzeli nieswoistą na histaminę stwierdzono w niewielkim odsetku chorych, natomiast aż 90% badanych miało dodatni wynik oskrzelowego testu prowokacyjnego z alergenem życicy (Raygrass engl.), a dwufazowa reakcja astmatyczna wystąpiła u ponad połowy badanych. W czasie tego testu pacjenci wdychali alergen prowokujący ustami, a wydychali nosem. Taki manewr miał na celu jednoczesne prowokowanie śluzówki nosa. Uzyskany wynik był zaskakujący, gdyż upośledzenie drożności nosa u tych chorych (mierzone za pomocą Nasal peak flow meter) pojawiło się jedynie w niewielkim odsetku, wielokrotnie rzadziej niż skurcz oskrzeli. Fakty te przemawiają za tym, że pyłkowicy towarzyszy swoista nadreaktywność oskrzeli. Nie da się przewidzieć momentu, w którym u chorych na nieżyt nosa objawy ze strony oskrzeli wysuną się na plan pierwszy. Według Dr Larsa Jacobsena odczulanie może ten moment oddalić.

VII. Czy należy odczulać pacjentów szczepionką zawierającą alergeny pleśni, jeżeli pyłkowicy towarzyszą dodatnie testy na Alternaria?
Uczulenie na grzyby pleśniowe u chorych na astmę oskrzelową zazwyczaj zapowiada cięższy przebieg tej choroby (3). W ostatnim czasie na rynku polskim pojawiła się możliwość dowolnego zestawiania alergenów w szczepionkach i dlatego powyższe pytanie zostało postawione. Z dyskusji w grupie roboczej wynika, że chorych na pyłkowicę nie należy odczulać szczepionkami mieszanymi typu: alergeny pyłkowe plus alergeny pleśniowe. Innym ciekawym zjawiskiem jest zróżnicowana częstość alergii na alergeny pleśniowe w naszym kraju. Jest ona znacznie rzadsza we wschodniej Polsce w porównaniu z regionami nadmorskimi i zachodnią częścią Polski.

VIII. Jak długo należy prowadzić immunoterapię swoistą?
Z dostępnych konsensusów wynika, że zaleca się prowadzić SIT przez okres 3-5 lat (5). Jednoznacznej i autorytatywnej odpowiedzi na to pytanie na razie nie ma.

IX.Czy istnieją parametry świadczące o tym, że pacjent został odczulony?
Na razie takich nie ma. Niekiedy po zakończeniu immunoterapii u osób uczulonych na jad owadów żądlących wykonuje się w tym celu laboratoryjny test prowokacyjny poprzez użądlenie. Nawet jego ujemny wynik nie zagwarantuje pełnego bezpieczeństwa pacjentowi w warunkach naturalnych.

X.Bezpieczeństwo SIT.
Powikłania ogólnoustrojowe na szczęście zdarzają się rzadko, ale należy o nich pamiętać, gdyż mogą wystąpić przy każdym rodzaju immunoterapii swoistej i w każdej fazie leczenia. Niekiedy zdarza się, że ostatnia porcja podtrzymująca może wywołać wstrząs (8).

XI.Czy wskazana jest premedykacja lekiem przeciw histaminowym przed podaniem kolejnej dawki szczepionki?
Najnowsze dane wskazują, że takie postępowanie jest korzystne. Doustne podanie leku przeciw histaminowego na pewno zapobiega przynajmniej reakcjom miejscowym (1).

Piśmiennictwo
1. Abramson M.J., Wiener J., Puy R.M.: Allergen specific immunotherapy for asthma. Metaanalysis of randomized controlled trials. W: Immunotherapy in asthma. Red. Bousquet J., Yssel H., Lung Biology in health and disease, 1999, 136, 207 2. Akdis C.A., Blaser K.: Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Allergy 2000, 55, 522-530 3. Black P.N., Udy A.A., Brodie S.M.: Sensitivity to fungal allergens is a risk factor for life-threatening asthma. Allergy 2000, 55, 501-504 4. Chyrek - Borowska S., Rogalewska A., Szymański W.: Alergeny terapeutyczne. W: Farmakoterapia chorób alergicznych. Red. Chyrek-Borowska S., Wiśniewski K., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 1998, Warszawa, 110-120 5. Essential Allergy. Red.: Mygind N., Dahl R., Pedersen S., Thestrup-Pedersen K., Blackwell Science 1996 6. Jutel M., Łata A.: Mechanizmy immunoterapii klasycznej i doustnej. Alergia Astma Immunologia, 2001, 6 ( Suplement 1 ), 5-7 7. Management of Allergic Rhinitis and its impact on asthma. Red.: Bousquet J., Van Cauvenberge P., Nikolai Klaltev, A pocket guide for physicians and nurses, 2001 8. Mosbech H., Muller U.: Side-effects of insect venom immunotherapy: results from an EAACI multicenter study. Allergy 200, 55, 1005-1010 9. Moverare R., Elfman L., Stalenheim G., Bjornsson E.: Study of Th1/Th2 balance, including IL-10 production, in cultures of peripheral blood mononuclear cells from birch - pollen - allergic patients, Allergy 2000, 55, 171-175. 10. Płusa T., Jahnz-Różyk K.: Kliniczne i immunobiochemiczne wskaźniki skuteczności immunoterapii swoistej. W: Immunoterapia chorób układu oddechowego. Red. Płusa T., Jahnz-Różyk K., Medpress, Warszawa 2000, 195-205 11. Reimers A., Hari Y., Muller U.: Reduction of side-effects from ultrarush immunotherapy with honeybee venom by pretreatment with fexofenadine: a double-blind, placebo controlled trial. Allergy 2000, 55, 484-488 12. Rogala B., Kliniczna skuteczność immunoterapii podjęzykowej/doustnej. Alergia Astma Immunologia, 2001, 6 ( Suplement 1 ), 11-13 13. Siergiejko Z., Rogalewska A.M.: Wpływ immunoterapii swoistej na nadreaktywność oskrzeli u chorych na astmę oskrzelową. Pol. Merk. Lek., 2000, 9, 641- 644 14. Szymański W.: Kliniczna skuteczność immunoterapii klasycznej. Alergia Astma Immunologia, 2001, 6 ( Suplement 1 ), 8-10 15. WHO Position Paper Allergen Immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Ed. Bousquet J., Lockey R.F., Malling H.J., Allergy 1998, Volume 53 Suppl.