Antybiotyki i chemioterapeutyki
cz. III

CHINOLONY

Mechanizm działania

• Gyraza DNA – wprowadzenie ujemnego skrętu do nici DNA (G-)

• Topoizomeraza DNA – rozdzielenie nowych chromosomów (G+)

• Chinolony – stabilizacja połączenia enzym-DNA

Oporność na chinolony

• Zmiana budowy enzymu bakteryjnego

• Obecność pompy czynnie usuwającej antybiotyk z komórki bakterii

• Zwykle charakter krzyżowy

Podział chinolonów

• I generacja (stare chinolony) – kwas nalidyksowy, kwas pipemidowy

• II generacja (klasyczne fluorochinolony) – ciprofloksacyna, pefloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna (lewofloksacyna???)

• III generacja – sparfloksacyna (gatifloksacyna???)

• IV generacja – moksifloksacyna

Aktywność przeciwbakteryjna

• I generacja – wyłącznie zakażenia układu moczowego powodowane przez bakterie Gram-ujemne

• II generacja – szeroki zakres działania

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne (pałeczki jelitowe)

• Gonokoki i meningokoki

• Haemophilus influenzae

• Legionella

• Bacillus anthracis

• Pseudomonas (+/-) – ciprofloksacyna

• Gronkowce

Aktywność przeciwbakteryjna

• Fluorochinolony o podwyższonej aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich (III i IV generacja)

• Zachowana aktywność wobec bakterii G-

• Zwiększona aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich – głównie pneumokoków

• Patogeny atypowe (Chalmydia i Mycoplasma)

• Bakterie beztlenowe (trowafloksacyna, moksifloksacyna)

Aktywność przeciwbakteryjna

• Działanie bakteriobójcze

• Efekt poantybiotykowy

Farmakokinetyka

• Wchłanianie – po podaniu doustnym wchłaniają się w różnym stopniu (najlepiej ofloksacyna, najsłabiej norfloksacyna)

• Wchłanianie zmniejszane przez związki magnezu i glinu (nierozpuszczalne chelaty)

• Długi okres półtrwania

Wskazania

• Zakażenia dróg moczowych

• Zakażenia dróg oddechowych

• Zakażenia przewodu pokarmowego

• Zakażenia szpiku

Ofloksacyna

• Znaczna aktywność wobec licznych drobnoustrojów Gram-ujemnych oraz patogenów atypowych

• Najaktywniejsza z całej grupy wobec gronkowców

• Szybko i prawie całkowicie wchłania się po podaniu doustnym

• Wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej

Cyprofloksacyna

• Aktywna wobec pałeczek jelitowych, Pseudomonas Aeruginosa, Haemophilus influenzae, Neisseria, Mycobacterium tuberculosis i Mycoplasma

• Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego

• Metabolity wydalane z moczem i żółcią (aktywne)

Pefloksacyna

• Aktywna wobec pałeczek jelitowych

• Szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego

• Długi okres półtrwania

• Metabolizowana w wątrobie

Norfloksacyna

• Aktywna wobec pałeczek Escherichia coli, Proteus, Salmonella, Schigella. P. aeruginosa

• Bardzo wrażliwe są H. influenzae i Neiserria

• Nie działa na większość bakterii beztlenowych

• Stosowana głównie w zakażeniach dróg moczowych

Działania niepożądane

• Nudności, wymioty, biegunka, brak apetytu

• Zaburzenia neurologiczne – zawroty głowy, pobudzenie bezsenność, opóźniony refleks

• Stany zapalne ścięgien

• Zaburzenia w obrazie krwi

• Uszkodzenie chrząstek wzrostu u zwierząt

METRONIDAZOL

• Pochodna nitroimidazolu

• Chemioterapeutyk o działaniu pierwotniakobójczym, bakteriobójczy wobec drobnoustrojów beztlenowych (NIE tlenowe)

• Mechanizm działania – blokowanie syntezy DNA

• Działa synergistycznie z β-laktamami i aminoglikozydami

Metronidazol

• Dobrze wchłania się po podaniu doustnym

• Bardzo dobrze przenika do tkanek (także OUN)

• Metabolizowany do nieaktywnych metabolitów wydalanych głównie przez nerki

Metronidazol – wskazania

• Zakażenia pierwotniakowe

• Eradykacja Helicobacter pylori

• Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

• Zakażenia z udziałem beztlenowców

• Profilaktyka – perforacja wyrostka robaczkowego, zakażenia w obrębie jamy brzusznej, operacje ginekologiczne

Metronidazol – działania niepożadane

• Nudności

• Metaliczny smak w ustach

• Biegunki

• Wysypki, bóle głowy, napady padaczkopodobne – przy długotrwałym stosowaniu

• Reakcja disulfiramowa

POCHODNE NITROFURANU

• Nitrofurantoina

• Furazydyna

• Furazolidon

• Nifuroksazyd

• Nitrofural (nitrofurazon) – miejscowo

Mechanizm działania

• Wiązanie z rybosomem

• Hamowanie syntezy enzymów

• Hamowanie procesów oddychania komórkowego bakterii

• Uszkadzanie DNA

Nitrofurantoina i furazydyna

• Nitrofurantoina działa na 90% izolowanych klinicznie szczepów E.coli

• Nitrofurantoina – dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

• Wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej (do 40% dawki doustnej)

• Wskazania

• Leczenie ostrych i przewlekłych zakażeń dróg moczowych

• Zapobieganie zakażeniom dróg moczowych

Nitrofurantoina i furazydyna

• Działania niepożądane

• Nudności, wymioty

Furazolidon

• Zakażenia przewodu pokarmowego wywołane bakteriami Gram-ujemnymi, Str. pyogenes i fecalis

• Słabo wchłania się z przewodu pokarmowgo

• Inhibitor MAO

ANTYBIOTYKI DO STOSOWANIA MIEJSCOWEGO

• Fusafungina

• szeroki zakres działania na bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz Candida albicans

• miejscowe działanie przeciwzapalne

• zakażenia bakteryjne i drożdżakowe górnych i dolnych dróg oddechowychs

• stosowana w aerozolu

• objawy niepożądane – podrażnienia błon śluzowych, odczyny alergiczne, objawy dyspeptyczne

• Mupirocyna

• stosowna miejscowo, ponieważ jest szybko metabolizowana w organizmie

• szeroki zakres działania bakteriobójczego – gronkowce, paciorkowce, niektóre beztlenowce, Haemophilus influenzae, E.coli

• wskazania

• pierwotne i wtórne bakteryjne zakażenia skóry, oparzenia, nadkażenia bakteryjne niewielkich ran,

• eliminacja nosicielstwa Staph. Aureus z jamy nosowej.

ANTYBIOTYKI PRZECIWGRZYBICZE

• Leczenie miejscowe – pojedyncze ogniska grzybicy skóry, grzybica stóp, pachwin, zakażenia drożdżakowe jamy ustnej.

• Leczenie ogólne – grzybice układowe, grzybica paznokci i skóry owłosionej głowy, rozległe powierzchniowe zmiany grzybicze z odczynem zapalnym, zwłaszcza w miejscach trudno dostępnych

• Leczenie jest długotrwałe

Gryzeofulwina

• antybiotyk fungistatyczny o wąskim zakresie działania

• działanie przeciwzapalne

• hamuje syntezę chityny oraz kwasów nukleinowych

• skuteczna w grzybicach wywołanych przez dermatofity

• dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

• grzybice skóry owłosionej głowy, skóry gładkiej i paznokci

• objawy uboczne – bóle głowy, zaburzenia z przewodu pokarmowego, nadwrażliwość na światło, działanie nefro- i hepatotoksyczne.

Amfoterycyna B

• antybiotyk polienowy, wiąże się z ergosterolami błony komórkowej grzyba

• działa na drożdżaki z rodzaju Candida i grzyby pleśniowe (Aspergillus) oraz grzyby dimorficzne (Blastomyces, Coccidioides i Histoplasma)

• praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego

• Wskazania

• ciężkie grzybic narządowych – z reguły dożylnie

• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowcyh – dokanałowo

• drożdżyca przewodu pokarmowego – doustnie

• Działania niepożądane – reakcje uczuleniowe, hipertermia, bóle głowy, dreszcze, omdlenia, wymioty.; działa nefro- i hepatotoksycznie.

Nystatyna

• Antybiotyk polienowy

• Stosowana wyłącznie miejscowo – zakażenia drożdżakowe jamy ustnej, gardła, przewodu pokarmowego, także pochwy i warg sromowych oraz skóry

• Nie wchłania się z powierzchni skóry i śluzówek

• Objawy niepożądane – zaburzenia żołądkowo – jelitowe, reakcje alergiczne (profilaktyka w antybiotykoterapii!!!)

Natamycyna

• Antybiotyk polienowy

• Nie wchłania się z przewodu pokarmowego, skóry i śluzówek

• Stosowana wyłącznie miejscowo

• zakażenia grzybicze skóry wywołane przez dermatofity

• drożdżakowe zakażenia jamy ustnej, przewodu pokarmowego i pochwy

• działa także na niektóre pierwotniaki – lamblie i rzęsistka pochwowego

• mało toksyczna – może być stosowana u kobiet w ciąży

• Po podaniu doustnym mogą wystąpić nudności, wymioty, biegunka

Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

• Pochodne fluoropirydyny – flucytozyna

• Hamuje syntezę tymidyny

• drożdżaki, zakażenia kropidlakowe i kryptokokoza

• Grzybice układowe, grzybica układu moczowego, opon mózgowych, zapalenia wsierdzia

• W ciężkich zakażeniach można kojarzyć z amfoterycyną B

Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

• Pochodne imidazolu – klotrimazol, ekonazol

• Działają na drożdżaki, dermtofity, grzyby dimorficzne (Coccidioides, Histoplasma)

• Stosowane miejscowo – zakażenia grzybicze i drożdżakowe skóry, błon śluzowych, jamy ustnej i pochwy

• Dobrze przenikają do głębszych warstw skóry

• Ekonazol działa na ziarniaki G+, klotrimazol działa przeciwrzęsistkowo

Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

• Pochodne imidazolu – ketokonazol

• Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, łatwo przenika do tkanek

• Działa na drożdżaki, dermatofity, grzyby dimorficzne

• Stosowany w grzybicach powierzchownych i narządowych

• Stosowany profilaktycznie u chorych z obniżoną odpornością

Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

• Pochodne alliloaminy – terbinafina

• Mechanizm działania – blokowanie syntezy ergosterolu, hamowanie penetracji grzyba w głąb keratyny

• Działa na dermatofity i drożdżaki

• Wysokie stężenia w warstwie rogowej naskórka

Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

• Pochodna triazolowa – flukonazol

• Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i penetruje do tkanek

• Drożdżyce błon śluzowych, pochwy, jamy ustnej

• Grzybice układowe

• Zakażenia skórne

Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

• Amorolfina

• Lek do stosowania miejscowego

• Działanie grzybostatyczne lub grzybobójcze

• Hamowanie syntezy steroli w ścianie komórkowej grzyba

• Działa na drożdżaki, dermatofity, pleśnie

SULFONAMIDY

Mechanizm działania

• Podobieństwo budowy do kwasu para-aminobenzoesowego

• Wchodzą w szlak przemian metabolicznych na jego miejsce i hamują w ten sposób syntezę kwasu foliowego przez bakterie

• Kwas foliowy jest niezbędny bakteriom do syntezy nukleotydów purynowych

• Bakterie syntetyzujące kwas foliowy nie mogą korzystać z egzogennego kwasu foliowego, natomiast komórki ssaków wykorzystują kwas foliowy pobierany z pokarmu

Sulfonamidy

• Działanie bakteriostatyczne

• Działają na bakterie G+ i G

• Dobrze wchłaniają się w żołądku i jelicie cienkim

• Maksymalne stężenie w osoczu osiągają po 4-6 h

• Przez albuminy krwi są wiązane w różnym stopniu (→ T_1/2)

• Przenikają do wszystkich tkanek organizmu i przez łożysko

Sulfonamidy

• Nocardia

• Chlamydia trachomatis

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus pneumoniae

• Neisseria meningitidis

• Escherichia coli

• Shigella

Sulfonamidy

• Krótko działające (t 1/2 <8h) – sulfafurazol, sulfakarbamid

• O średnim czasie działania (t 1/2 <8-16h) – sulfametoksazol

• O przedłużonym czasie działania – sulfafenazol, sulfametoksydiazyna, sulfadoksyna

Farmakokinetyka

• Metabolizowane głównie w wątrobie – acetylacja, utlenianie i sprzęganiu z kwasem glukuronowym

• Sulfonamidy i ich metabolity są wydalane z moczem

• Choroby wątroby – wydalane z moczem w postaci niezmienionej

• Uszkodzenie nerek – możliwość kumulacji metabolitów

Sulfasalazyna

• Bardzo słabo wchłania się z przewodu pokarmowego

• Wskazania

• Wrzodziejące zapalenie okrężnicy

• Choroba Crohna

• Metabolity (bakterie jelitowe)

• 5-aminosalicylan – działanie lecznicze

• Sulfapirydyna – efekty toksyczne (anemia, hemoliza, agranulocytoza)

• Działania niepożądane – nudności, gorączka, bóle stawów, odwracalna niepłodność u mężczyzn

Sulfonamidy do stosowania miejscowego

• Sulfarinol

• sulfatiazol i nafazolina

• ostry bakteryjny nieżyt nosa i stany zapalne błon śluzowych nosa

• Sulfacetamid

• krople do oczu, również w połączeniu z hydroksyetylocelulozą

• ostre, podostre i przewlekłe bakteryjne zapalenie spojówek i rogówki

Sulfonamidy do stosowania miejscowego

• Srebrzan sulfadiazyny

• In vitro hamuje wzrost prawie wszystkich patogenych bakterii i grzybów

• Redukcja kolonizacji bakteryjnej oraz częstości występowania zakażeń ran oparzeniowych – lek z wyboru w zapobieganiu zakażeniom pooparzeniowym

• Gdy leczenie obejmuje dużą powierzchnię osoczowe stężenie sulfadiazyny może osiągać wartości terapeutyczne

Sulfadoksyna

• Bardzo długi okres półtrwania (7 – 9 dni)

• W skojarzeniu z pirymetaminą – profilaktyka i leczenie malarii

Działania niepożądane

• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

• Objawy alergiczne – wysypki, gorączka, fotowrażliwość

• Objawy neurotoksyczne (rzadko) – bóle głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia

• Objawy hepatotoksyczne (rzadko) – cholestaza, uszkodzenie wątroby, martwica wątroby; u noworodków żółtaczka na skutek wypierania bilirubiny z połączeń z albuminami

• Zaburzenia w obrazie krwi (anemia hemolityczna, agranulocytoza)

Działania niepożądane – noworodki

Wypieranie bilirubiny z połączeń z albuminami osocza



Odkładanie wolnej bilirubiny w zwojach podstawy mózgu i jądrach podwzgórzowych



Żółtaczka jąder podkorowych (kernicterus)

NIE podawać kobietom w ciąży bliskim porodu

Interakcje

Nasilają działanie

• Doustnych antykoagulantów

• Leków hipoglikemizujących – pochodnych sulfonylomocznika

• Leków przeciwdrgawkowych

Kotrimoksazol

• Sulfametoksazol i trimetoprim

• Hamują metabolizm kwasu foliowego na dwóch różnych etapach

• Sulfametoksazol działa antagonistycznie w stosunku do kwasu p-aminobenzoesoweg

• Trimetoprim hamuje reduktazę kwasu foliowego

• Synergizm hiperaddycyjny

Kotrimoksazol

• Preparat działa bakteriostatycznie na:

• bakterie Gram-dodatnie (m.in. Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides)

• nieco słabiej działa na bakterie Gram-ujemne (większość pałeczek Enterobacteriaceae, Moraxella catarrhalis, część szczepów Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, Yersinia spp., Brucella spp.)

• działa także na Pneumocystis carini

Kotrimoksazol

• Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

• Łatwo przenika do tkanek – płuc, migdałków podniebiennych, gruczołu krokowego, płynu mózgowo-rdzeniowego, nerek

• Oba składniki preparatu są metabolizowane w wątrobie i wydalane głównie z moczem

Kotrimoksazol – wskazania

• ostre zakażenia dróg oddechowych (głównie zapalenie zatok obocznych nosa oraz leczenie i profilaktyka pneumocystozowego zapalenia płuc, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną odpornością),

• zapalenie ucha środkowego

• zakażenia nerek i dróg moczowych

• zapalenie gruczołu krokowego!!!,

• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,

• choroby przenoszone drogą płciową (m.in. rzeżączka)

• zakażenia przewodu pokarmowego

• zakażenia ropne skóry

18