Patogeneza zespołu policystycznych jajników PCOS

Pathogenesis of PCOS

Małgorzata Gajewska

z I Katedry i I Kliniki Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski

Summary
Regarding PCOS pathogenesis the opinion in the world are different. Dysfunctions as hypothalamus, pituary gland, ovary, adrenal gland and insulin receptor are taken to consideration. The reason becames still unknown.

Zaburzenia miesiączkowania są jednym z wielu problemów współczesnej ginekologii. Pojawiają się w każdym okresie życia kobiety i stosownie do wieku należy dane schorzenie rozpatrywać.

Wiele danych wskazuje, że nieprawidłowo przebiegający okres dojrzewania implikuje późniejsze zaburzenia miesiączkowania.

Początek pokwitania, zgodnie z teorią gonadostatu (1), związany jest ze stopniowym spadkiem wrażliwości podwzgórzowych receptorów na hamujące działanie sterydów płciowych. W okresie przedpokwitaniowym stężenie LH i FSH jest niskie, stosunek FSH/LH jest wysoki, sekrecja GnRH obecna - z przerwą między pulsami 2-4 godz. (5). W bardzo wczesnym i wczesnym okresie pokwitania dochodzi do wzrostu nocnej sekrecji GnRH, a zatem i gonadotropin. W miarę postępu dojrzewania amplituda szczytów nocnych rośnie, regularna natomiast pulsacja dzienna pojawia się dopiero ok. 1-2 lata po menarche. Chociaż przed menarche dzienne poziomy LH są zbliżone do wartości u dorosłych kobiet, to nocne są jeszcze znacznie wyższe (1). Wartości, jak u dojrzałych kobiet, osiągają gonadotropiny pod koniec okresu dojrzewania.

Stwierdzono przetrwanie modelu przedpokwitaniowego wydzielania gonadotropin u dziewczat z nieregularnymi, bezowulacyjnymi cyklami. Venturoli i wsp. (11) obserwując dziewczęta z cechami hiperandrogenizmu przez trzy lata, zauważyli przetrwały podwyższony poziom LH u 4 z 7. Porcu i wsp. (7) stwierdzili zwiększony dobowy profil LH z dominacją w ciągu dnia - podobnie jak w PCOS, w grupie dziewcząt z cyklami bezowulacyjnymi. Podobne obserwacje uzyskał Zummof i wsp.(15) Venturoli i wsp.(12) w innej pracy obserwowali dziewczęta po menarche z podwyższonym LH. Kilkuletnia obserwacja wykazała normalizację i obecność cykli owulacyjnych u ok. 30%. U ok. 66% badanych po 3-5 latach wykazano utrzymującą się zwiększoną amplitudę i częstość LH. Maksymalna sekrecja występowała - podobnie jak w PCOS - w godzinach popołudniowych. Być może, utrzymujące się cykle bezowulacyjne po menarche są istotnym czynnikiem ryzyka PCOS.

W prawidłowym cyklu GnRH stymuluje wydzielanie zarówno FSH jak i LH. Wysoka częstotliwość hormonu podwzgórzowego pobudza LH, spadek jej natomiast wpływa na wydzielanie FSH. Pulsy jeden na godzinę stymulują zarówno FSH jak i LH. Komórki gonadotropowe zawierają również folistatynę i aktywinę. Wysoka częstotliwość GnRH pobudza folistatynę, która inaktywuje aktywinę (pobudza transkrypcję FSH - beta genu). Zatem wysoka częstotliwość GnRH pobudza LH oraz hamuje FSH (5).

U kobiet z PCOS obserwuje się wysoką częstość pulsów LH, co może być wynikiem zwiększonej generacji GnRH. Folikularny wzrost poziomu GnRH i lutealne zwolnienie wystepujące w prawidłowym cyklu, prawdopodobnie nie mają miejsca w PCOS. U około 30-90% kobiet z PCOS obserwuje się zwiększone poziomy LH (5). Powstaje pytanie, co powoduje zwiększoną częstotliwość i amplitudę pulsów GnRH u kobiet z rozpoznanym PCOS? Z jednej strony może być to następstwo istniejących z innej przyczyny cykli bezowulacyjnych i brak ujemnego sprzężenia zwrotnego w fazie lutealnej (wpływ estradiolu i progesteronu). W II fazie cyklu sterydy płciowe działają również na podwzgórze częściowo poprzez opioidy, których niskie stężenie w przypadku niskiej sekrecji sterydów jajnikowych stwierdzano w podwzgórzu u chorych kobiet (5). Szybka częstość pulsów GnRH odzwierciedla zatem niski poziom sterydów płciowych lub zmniejszoną wrażliwość podwzgórza na hamujący efekt E2 i progesteronu - sytuacja prawdopodobna w PCOS. Mechanizm osłabionej wrażliwości na sterydy pozostaje nieznany. Być może wynika z nadmiaru androgenów lub insuliny stwierdzanej w PCOS, bądź jest konsekwencją ekspozycji podwzgórza na nadmiar androgenów w życiu płodowym lub okresie przedpokwitaniowym (5).

Istnieje hipoteza, jakoby brak dopaminy (hamuje GnRH) inicjował PCOS. Około 10-15% kobiet z tym zespołem ma hiperprolaktynemię (5).

Ryc. 1. Budowa receptora insulinowego.

Nie potwierdzono wpływu androgenów na nieprawidłową sekrecję podwzgórzowego GnRH. Nie jest wykluczone, że jest związek między podwzgórzem a jego ekspozycją na androgeny w określonym czasie, bowiem u kobiet z wrodzonym deficytem 21-hydroksylazy stwierdzono poziomy LH powyżej normy, podczas gdy u chorych z późno stwierdzonym defektem - LH pozostawało w normie.

Zdania na temat patogenezy PCOS pozostają wciąż podzielone. Wielu autorów patologię jajnika czyni odpowiedzialną za genezę tego schorzenia. Gonady (w usg) są często powiększone, z leżącymi obwodowo pęcherzykami (przynajmniej 10 o śr. 2-8 mm) i zwiększoną echogenicznością zrębu.

Warto zwrócić uwagę, że w okresie pokwitania, "burza hormonalna" w organizmie dziewczynki powoduje bardzo zróżnicowany obraz jajników: od małych o jednolitej echostrukturze, poprzez prawidłową wielkość o strukturze niejednolitej do powiększonych i policystycznych. Ta zróżnicowana morfologia gonad nie jest patologią w tym okresie. Policystyczne jajniki mogą jednak wykazywać zwiększoną wrażliwość na nieprawidłowe wydzielanie LH, z drugiej strony czynność jajnika pozostającego pod wpływem wysokich poziomów LH podczas dojrzewania, tj. "wymyka się" spod pierwotnej stymulacji LH i nie wraca do swych funkcji po normalizacji stężenia tej gonadotropiny (13).

Proces sterydogenezy przebiega podobie zarówno w jajniku jak i w korze nadnerczy, podobne grupy enzymów biorą w nim udział. Jednym z enzymów jest cytochrom P450C17, który jest pojedynczym enzymem o aktywności 17-hydroksylazy i 17, 20-liazy. Nieznane jest jednak znaczenie P450C17 jako 17,20-liazy na drodze delta 4 u człowieka (9). Głównym stymulatorem sterydogenezy w jajniku jest lutropina. Folitropina odpowiada za aromatyzację androgenów, powstawanie receptorów dla estrogenów oraz wspólnie z estrogenami tworzenie receptorów dla LH. Estrogeny w procesie ujemnego sprzężenia zwrotnego działają hamująco na FSH, nie ma natomiast takiej zależności między androgenami i LH. Androgeny i estrogeny w samym jajniku na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego hamują P450C17. Synteza sterydów zależy więc od regulacji genu P450C17, na który ma wpływ również stężenie LH w jajniku, a w nadnerczach od stężenia ACTH w tej tkance. Syntezę androgenów hamują więc same androgeny, jak i LH w mechanizmie "down regulation" - w warunkach fizjologicznych wzrost LH do górnych wartości normy powoduje spadek po kolei aktywności: enzymu rozszczepiającego łańcuch boczny, 17, 20-liazy i 17-hydroksylazy (9). Pozytywnymi modulatorami syntezy androgenów są insulina i IGF.

Jedną z hipotez wyjaśniających przyczynę PCOS jest nadreaktywność cytochromu P450C17. Po podaniu kobietom z PCOS analogów GnRH uzyskuje się nadmierny wzrost 17-hydroksyprogesteronu (17OHP) oraz androstendionu (A) co świadczyć może o dysregulacji 17-hydroksylazy i 17, 20-liazy.

Ryc. 2. Główne drogi metaboliczne kortyzolu.

W badaniach Rosenfield i wsp. (9) u 40 hiperandrogenicznych kobiet, po podaniu agonistów GnRH u 23 (58%) poziom 17OHP był znacznie podwyższony. Spośród tych kobiet około połowa miała podwyższony podstawowy poziom LH. Warto zatem w tym miejscu zauważyć, że czynnościowy jajnikowy hiperandrogenizm równie często występował z podwyższonym i prawidłowym poziomem LH.

Jak już wspomniano, podwyższony poziom LH nie powoduje u zdrowych kobiet hiperandrogenizmu ("down regulation"). U kobiet ze stwierdzonym PCOS P450C17 reaguje nadmiernie zarówno na podwyższone i prawidłowe poziomy LH. Za dysregulacją cytochromu P450C17 przemawia:

- komórki otoczki wytwarzają nadmierne ilości androgenów przed i po stymulacji LH, w porównaniu do grupy kontrolnej. U kobiet z PCOS zarówno z podwyższonym i prawidłowym podstawowym poziomem LH, stymulacja wydzielania lutropiny prowadzi do hipersekrecji 17OHP i A, porównując ze zdrowymi kobietami. Sekrecja tych właśnie androgenów zależy od aktywności P450C17,

- w wielu badaniach PCOS występuje z tą samą częstością z nadmiernym i z prawidłowym poziomem LH. Możliwe jest jednak, że hiperandrogenizm u tych kobiet jest następstwem zwiększonej bioaktywności LH (przy prawidłowym jego poziomie).

Rosenfield i wsp. wśród 40 hiperandrogenicznych kobiet, stwierdzili u 35% hiperandrogenizm pochodzenia jajnikowego, u 25% pochodzenia nadnerczowego, natomiast u 35% zauważyli nieprawidłową czynność obu gruczołów (9).

Szukając przyczyn PCOS w patologii nadnerczy, niektórzy autorzy (9) utrzymują, że przyczyną hiperandrogenizmu i cykli bezowulacyjnych jest wzrost aktywności 17, 20-liazy i wykazali, że utrzymuje się on po supresji gonad.

Wcześniej brano pod uwagę niedobór dehydrogenazy 3beta hydroksysterydowej i przewagę drogi metabolicznej delta 5. Deficyt tego enzymu musiałby istnieć również w jajniku i charakteryzować się przewagą drogi delta5/delta4 po stymulacji GnRH, badania jednak tego nie potwierdziły (9).

W ostatnich latach duże znaczenie przypisuje się patologii receptora insulinowego jako przyczynie PCOS (ryc. 1). Receptor ten należy do typu 2-go receptorowych kinaz tyrozynowych. Zbudowany jest on z dwóch podjednostek alfa, które połączone wiązaniem dwusiarczkowym stanowią domenę zewnątrzkomórkową oraz z dwóch podjednostek beta po cytozolowej stronie błony komórkowej. Związanie insuliny z domeną zewnątrzkomórkową aktywuje kinazę tyrozynową, znajdującą się w symetrycznym położeniu na obydwu łańcuchach beta. Katalityczne miejsce jednego łańcucha fosforyluje pięć reszt tyrozynowych umieszczonych blisko karboksylowego końca drugiego łańcucha dimeru. Zaktywowany receptor insulinowy fosforylując wewnątrzkomórkowe białka zapoczątkowywuje przekazanie sygnału. Takim białkiem-substratem jest białko IRS, którego ufosforylowane reszty tyrozynowe wiążą białka docelowe posiadające domeny SH 2. Domeny te mają zdolność wiązania ufosforylowanych reszt tyrozynowych i to one kierują białka do receptorowych kinaz. Ostatnie dane wskazują, że podjednostka IRS-2 uczestniczy w insulinozależnej drodze metabolicznej, a IRS-1 w insulinozależnej drodze mitogennej (2).

Analizując metabolizm glukozy u kobiet z PCOS dane Dunaif i wsp.(2) wykazały istotny spadek insulinozależnego rozmieszczenia glukozy w PCOS (insulinooporność), wielkością podobny do widzianego w cukrzycy typu II.

Zjawisko insulinooporności w PCOS widzimy również we wzroście u otyłych kobiet podstawowej produkcji glukozy w wątrobie. Dystrybucja glukozy w tkankach jest jednak wyraźnie obniżona zarówno u otyłych jak i u szczupłych kobiet z PCOS.

Rodzi się zatem pytanie, co jest przyczyną insulinooporności w PCOS? Dunaif i wsp.(2) analizowali funkcjonowanie receptora insulinowego w pobranych od badanych kobiet fibroblastach, zakładając, że gospodarka hormonalna wywiera na nie niewielki wpływ. Nie zauważono zmian w powinowactwie do insuliny, jednak około 50% komórek wykazało obniżoną autofosforylację receptora insulinowego. Dalsza analiza wykazała obniżoną insulinozależną fosforylację tyrozyny i wzrost fosforylacji składowego receptora - seryny. Fosforylacja jej hamuje aktywność kinazy tyrozynowej i dalszy łańcuch przekazywania sygnału. Prawdopodobnie patologia ta występuje w komórkach mięśni szkieletowych - tkance docelowej dla insuliny.

U pozostałych 50% badanych nie wykazano nieprawidłowości w fosforylacji receptora. Być może występuje tu defekt w fosforylacji białka IRS lub PI3 kinazy (badania komórek mięśniowych u kobiet z PCOS wykazały spadek poziomu tych białek).

Za nieprawidłową fosforylację receptora - zwiększoną podstawową fosforylację seryny, prawdopodobnie jest odpowiedzialne białko - aglutynina zawarta w kiełkach pszenicy. Być może występujący u kobiet z PCOS defekt odpowiedniego genu w obecności aglutyniny znajdującej się w kiełkach pszenicy wyzwala nadmierną fosforylację seryny.

Innym domniemanym mechanizmem insulinooporności jest indukowana przez TNF-alfa fosforylacja białka IRS-1, co również hamuje aktywność katalityczną kinazy tyrozynowej (2).

Hiperglikemia powstająca wskutek oporności receptora na insulinę, stymuluje komórki beta wysp trzustkowych do kompensacyjnego zwiększonego wydzielania insuliny. Podkreśla się również rolę endogennych opiatów jako czynnika przyczynowego nadmiernej stymulacji insuliny. Pojawiają się doniesienia o dysfunkcji komórek beta u kobiet z PCOS prowadzącej do nietolerancji węglowodanowej i zwiększonego ryzyka wystąpienia cukrzycy typu II (2).

Coraz więcej uwagi poświęca się hiperinsulinemii, jako czynnikowi sprawczemu hiperandrogenizmu. Istotnie, w badaniach u kobiet z PCOS, gdy farmakologicznie zmniejszono poziom insuliny, poziom androgenów obniżył się, a wątrobowa produkcja SHBG wzrosła. Stwierdzono, że spadek poziomu androgenów był spowodowany unormowaniem aktywności 17, 20-liazy - enzymu, na którego czynność ma wpływ insulina. Istnieje "hipoteza insulinowa", według której, hiperinsulinemia działa synergistycznie z LH, potęgując wytwarzanie androgenów przez jajniki.

Pozostaje pytanie, dlaczego przy istniejącej oporności receptora na insulinę, hiperinsulinizm wzmaga produkcję androgenów? Prawdopodobnie u kobiet z PCOS zaburzeniu ulega metaboliczna droga dla węglowodanów, podczas gdy reakcja innych ścieżek metabolicznych na insulinę pozostaje prawidłowa. Istnieje prawdopodobieństwo, aby insulina miała wpływ na nadmierną produkcję androgenów, zmiany policystyczne (predysponujące do hipersekrecji sterydów płciowych) w jajnikach muszą być już obecne. U wielu bowiem kobiet z insulinoopornością bez zmian charakterystycznych dla PCOS, hiperinsulinemia nie powoduje nadprodukcji androgenów, a spadek poziomu insuliny nie wpływa na sterydogenezę (8, 11).

Insulina, jak się okazuje jest negatywnym modulatorem nadnerczowego metabolizmu androgenów. Jednak u kobiet z PCOS zwiększa wrażliwość nadnerczy na ACTH. Nie wykazano natomiast wpływu insuliny na syntezę gonadotropin.

Rozważając nadmiar insuliny jako przyczynę PCOS, należy wziąć pod uwagę okres dojrzewania. Wzrost pulsacyjnego uwalniania hormonu wzrostu we wczesnym okresie pokwitania stymuluje IGF-1(odpowiedzialny m.in. za wzrost gonad) oraz wywołuje oporność na insulinę, co prowadzi do hiperinsulinizmu (m.in.efekt anaboliczny i mitogenny). Dochodzi wówczas do wzrostu podstawowej produkcji androgenów. Ustala się zatem stan PCOS-podobny, który mija u większości nastolatek. W przypadku jego przetrwania (przetrwała hiperinsulinemia lub nowy inny czynnik) rozwija się pełnoobjawowy PCOS (13).

Przyczyną nieprawidłowości w PCOS może być również nadmiar lub zwiększona aktywność 5-alfa reduktazy, znajdującej się w narządach docelowych dla androgenów (testosteron - dihydrotestosteron) oraz w wątrobie (kortyzol - 5 alfa dihydrokortyzol). Bierze udział również w metabolizmie androstendionu w wątrobie. W warunkach nadmiaru lub zwiększonej aktywności tego enzymu dochodzi do zwiększonej produkcji dihydrotestosteronu (DHT), mającego znacznie większą aktywność androgenną od testosteronu oraz do wzmożonego metabolizmu kortyzolu (ryc. 2), co prowadzi do stymulacji ACTH i w konsekwencji do wzrostu poziomu androgenów (10).

Stewart i wsp.(10) badając aktywność 5 alfa reduktazy u kobiet z PCOS i w grupie kontrolnej, porównywali poziomy 5 alfa- i 5 beta-tetrahydrokortyzolu, tetrahydrokortyzonu, androsteronu i etiocholanolonu po podaniu kortykotropiny. Odpowiedź kortyzolu i kortyzonu była podobna w obu grupach. Zauważono istotny wzrost 5 alfa- do 5 beta-tetrahydrokortyzonu oraz stosunku androsteronu do etiocholanolonu, co dowodzi zwiększonej aktywności 5 alfa reduktazy.

Innym defektem, przy którym występują hirsutyzm, amenorhoea i nieprawidłowy metabolizm hormonów sterydowych jest deficyt 11-oxo-reduktazy (ryc. 2). Niedobór kortyzolu stymuluje tu syntezę ACTH co daje w konsekwencji nadmiar androgenów.

Podsumowując, podzielone są zdania w literaturze światowej na temat patogenezy PCOS. Problem pozostaje wciąż aktualny i budzi wiele zainteresowań, jednak prowadzone cały czas badania nie dały do tej pory jednoznacznej odpowiedzi.

5

---