1

ZESPÓŁ POLICYSTYCZNYCH JAJNIKÓW (PCOS), zespół Steina i Leventhala

dr Olszanecka – Gilianowicz

1. 1921 – Achard i Thiers – powiązanie hiperandrogenizacji z zaburzeniami gospodarki

węglowodanowej (brodate kobiety z cukrzycą)

2. 1935 – Stein i Leventhal – opisali w/w zespół, obejmuje:

a. Otyłośd
b. Zaburzenia miesiączkowania
c. Powiększenie jajników
d. Hirsutyzm
e. Niepłodnośd

3. Patogeneza – nieznana
4. Definicja:

Liczne zaburzenia endokrynologiczno – metaboliczne, wśród których centralną pozycję zajmuje
dysfunkcja jajnika.

a. Postad pełnoobjawowa (klasyczna)
b. Niekompletna (nieklasyczna): 1 lub 2 cechy charakterystyczne
c. Asymptomatyczna: diagnozowana przez USG jajników

5. Kryteria rozpoznania (tzw. rotterdamskie): /2 cechy pozwalają na rozpoznanie/

a. Zaburzenia miesiączkowania/płodności
b. Cechy kliniczne hiperandrogenizmu
c. Wygląd USG jajnika

6. Epidemiologia:

a. Częsty zespół (5-10% kobiet w wieku rozrodczym)
b. 6% niepłodności małżeoskiej
c. Otyłośd metaboliczna (trzewna) często spotykana

7. Kobiety chore na PCOS:

a. 50% otyłe, 50% z normalną masą ciała;
b. 50% w obu grupach to insulinowrażliwe, 50% insulinooporne.

8. Rozwój PCOS

a. Opcja I: dzieciostwo, jednym z pierwszych objawów może byd przedwczesne dojrzewanie

płciowe (przed 8 r.ż.)

b. Opcja II: narażenie płodu na androgeny w czasie ciąży może genetycznie przeprogramowad

jajnik i doprowadzid do PCOS; także niska masa urodzeniowa

9. Dysregulacja hormonalna:

a. Podwzgórze
b. Przysadka
c. Jajnik
d. Nadnercza
e. Wątroba
f. Trzustka
g. Tkanka tłuszczowa

10. W patogenezie bierzemy pod uwagę:

a. Tło genetyczne
b. Hiperandrogenizm
c. Hiperinsulinizm z insulino opornością
d. Zaburzenia osi podwzgórze – przysadka – nadnercza
e. Zaburzenia steroidogenezy w jajniku
f. Wpływ czynników działających miejscowo (aktywiny, inhibiny)
g. Wpływ cytokin prozapalnych (TNF α, IL-6) /niejednoznaczne/
h. Udział adipokin /gł. lektyna, adiponektyna/

2

i. Zaburzenia RAA
j. Kontrowersyjne: dieta, sposób odżywiania (dużo tłuszczów, wysokokaloryczna dieta.

11. Teoria podwójnego uderzenia wg Skałby: czynniki usposabiające + wywołujące

a. Czynniki usposabiające

i. Występowanie genu CYP-17

ii. Zaburzenia steroidogenezy

iii. Nadmierne wydzielanie LH (zaburzenie wydzielania GnRH
iv. Piętnowanie genetyczne

b. Czynniki wywołujące

i. Hiperinsulinizm

ii. Cukrzyca t.1

iii. Otyłośd

12. Otyłośd metaboliczna: BMI w normie, ale talia > 70cm (oznacza to, iż powierzchnia tkanki tłuszczowej

trzewnej przekracza 100cm

2

)

13. Geny steroidogenezy:

a. Białka regulatorowe steroidogenezy
b. CYP 11-α cytochromu P450
c. CYP 17-α cytochromu P450
d. CYP 19-α cytochromu P450
e. Dehydrogenaza 17p-hydroksysteroidowa typu I, II, III
f. Dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa typu I, II

14. Inne geny potencjalnie zaangażowane w patogenezę PCOS

a. Zaangażowane w sekrecję insuliny

i. Receptor insulinowy

ii. Substrat receptora insulinowego

iii. Insulinopodobny czynnik wzrostu I
iv. Białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu I

v. Receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu I

vi. Gen VNTR

b. Inne

i. Receptor androgenowy

ii. Follistatyna

iii. Receptor aktywiny
iv. Inhibiny A, β-A, β-B, C

v. Podjednostka β LH/LH receptor

vi. Leptyna i jej receptor

15. Udowodniono wpływ genów: CYP-17, CYP11α, rozproszone fragmenty genu insuliny (INS VNTR)
16. Podłoże genetyczne wg Franksa:
17. Hiperinsulinemia w PCOS

a. Może byd spowodowany ↑ aktywności komórek β trzustki lub ↓ klirensu wątrobowego

insuliny

b. Początkowo sądzono, że insulina może działad przez receptor dla IGF typu II, którego budowa

jest zbliżona do receptora insulinowego

c. Podkreślano równocześnie rolę białek wiążących (IGFBP-I), które mogą w znaczący sposób

nasilad bądź hamowad działanie IGF

i. Hamują wydzielanie IGF-I w jajniku; może to mied wpływ na działanie IGF i LH w

kierunku aktywacji komórek tkalnych i syntezy androgenów

ii. W PCOS stwierdzono ↑ liczby receptorów IGF-I w płynie pęcherzykowym i na

erytrocytach

d. Obecnie wiadomo, iż receptor IGF-I może wywoład efekt biologiczny dopiero przy wysokim

stężeniu insuliny (wyższym, niż te, które występuje w PCOS)

e. Receptory insulinowe w komórkach ziarnistych i zrębie jajnika wykazują ↑ wrażliwości na

insulinę i reagują ↑ produkcji androgenów

f. Nie wiadomo, czy hiperinsulinemia powoduje hiperandrogenizm, czy też odwrotnie

3

g. W wielu badaniach wykazano ujemną korelację między stężeniem SHBG a stężeniem insuliny

u otyłych kobiet z PCOS

18. Wydzielanie SHBG:

a. T4: (+)
b. Estrogeny: (+)
c. Insulina: (-)

19. Insulinoopornośd: stan zaburzonej odpowiedzi organizmu na działanie endo- i egzogennej insuliny;

wg Kahna występują trzy typy:

a. A (postad genetyczna): ↓ liczby receptorów
b. B (postad autoimmunologiczna): występowanie przeciwciał przeciw insulinie
c. C: defekt postreceptorowy (defekt przekazywania informacji)

i. Może wiązad się ze ↓ fosforylacji reszt tyrozynowych receptora insulinowego

zaburzając jego ekspresję

ii. W obrębie cyt P450 C17α może zaburzad ekspresję 17,20-liazy i prowadzid do

nadprodukcji androgenów

iii. W PCOS stwierdzono także zaburzenia fosforylacji substratu receptora insulinowego

IRS-1 w fibroblastach

iv. Nadmierna fosforylacja reszt serynowych receptora insuliny (ok. 50% przypadków

PCOS)

v. Zaburzona ekspresja błonowego transportera dla glukozy (GLUT4)

vi. Insulina może prawdopodobnie wykorzystywad inozytoglikan do przekazu informacji

w jajniku. Inozytoglikan może byd drugorzędnym przekaźnikiem chemicznym
zaangażowanym w przekazywanie informacji przez insulinę do komórki

W przypadku PCOS mamy do czynienia z typem A lub C

20. Hiperinsulinemia a hiperandrogenizm w PCOS

a. Bezpośrednia stymulacja jajnikowej sekrecji androgenów przez aktywację 17α-

hydroksylazy/17-20 liazy i 3β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej

b. ↓ produkcji SHBG, przez co powoduje ↑ dostępności tkankowej wolnych androgenów
c. ↓ produkcji IGFBP-I w wątrobie i jajniku
d. ↑ wrażliwości jajnikowych receptorów dla IGF-I na działanie IGF-I, IGF-II i insuliny
e. ↑ liczby jajnikowych receptorów dla LH i wrażliwości przysadkowych komórek

produkujących LH na działanie GnRH

f. Promuje wzrost pęcherzyków w jajniku i stymuluje tworzenie cyst
g. Stymuluje sekrecję androgenów nadnerczowych przez aktywację 17α-hydroksylazy/17-20

liazy

h. Zwiększa odpowiedź 17α-hydroksylazy/17-20 liazy na stymulujące działanie ACTH

21. Wpływ IGF-I i IGF-II na jajnik

a. Komórki ziarniste

i. Stymulują

1. Aktywację aromatazy
2. Podstawową sekrecję estradiolu i progesteronu
3. Proliferację komórek
4. Proteolizę IGFBP-4
5. Produkcję IGFBP-5

ii. Hamują

1. Produkcję IGFBP-I i IGFBP-II

b. Komórki tkalne

i. Stymulują

1. Produkcję androstendionu
2. Produkcję testosteronu
3. Syntezę DNA

22. Oś podwzgórze- przysadka- jajnik w PCOS

a. Nie wyjaśniono dotychczas, czy PCOS jest pierwotnym, czy wtórnym defektem jajnika
b. W PCOS charakterystyczne jest ↑ LH i stosunku LH/FSH; jest to spowodowane wzrostem

częstotliwości i amplitudy pulsów uwalniania gonadoliberyny

4

c. W patogenezie PCOS bierze się pod uwagę zaburzenia układu dopaminergicznego i

serotoninergicznego (w zespole tym rola prolaktyny nie jest bez znaczenia)

23. Oś podwzgórze- przysadka- nadnercza w PCOS

a. Hiperandrogenizm pochodzenia nadnerczowego w PCOS często towarzyszy temu

pochodzenia jajnikowego

b. W hiperandrogenizacji nadnerczowej prawdopodobnie ważną rolę odgrywa insulina

(powoduje ona stymulację wydzielania ACTH przez ↑ aktywności 17α-hydroksylazy i 17-20
liazy w nadnerczach

c. Hiperinsulinemia powoduje czynnościową hipoglikemię, a ta z kolei pobudza produkcję ACTH

przez przysadkę mózgową i stymuluje nadnerczową produkcję androgenów

24. Przyspieszony metabolizm kortyzolu jest jednym z mechanizmów patogenezy PCOS:

D

25. Inhibiny, aktywina, follistatyna w patogenezie PCOS

a. Są to glikoproteiny wytwarzane w przysadce, jądrach, jajnikach, nadnerczach

5

b. Uważa się, że działają one para- i autokrynnie, a wahania ich stężeo w poszczególnych fazach

cyklu miesięcznego mogą świadczyd o ich funkcjach regulacyjnych

c. W PCOS występuję charakterystyczne zmiany w stężeniu poszczególnych inhibin (inhibiny A,

B, α, pro-α C); stężenie inhibin α i pro-α C jest wyższe w PCOS, a inhibiny A- niższe. Białka te
mogą brad udział w zaburzeniach steroidogenezy jajnikowej

d. Miejscowe działanie na jajnik wywierają także inne czynniki: insulinopodobne czynniki

wzrostu I i II, czynniki transformujące (TGF-p1 i p2, TGF ?) oraz czynnik wzrostu fibroblastów

26. Prolaktyna a PCOS

a. Zwiększone stężenie PRL nie jest kryterium diagnostycznym, ale często współistnieje z PCOS
b. Nawet 30% kobiet może przejawiad łagodną hiperprolaktynemię; może byd ona przyczyną

zaburzeo owulacji i niepłodności

c. Zwiększone stężenie PRL może byd związane z zaburzeniami wydzielania dopaminy

27. Rola RAA

a. Jajnik wykazuje własną aktywnośd reninową
b. Wskutek ↑ stężenia LH dochodzi do aktywacji układu RAA z następczym

hiperandrogenizmem

28. TNFα a PCOS

a. Wykazano korelację między rejonem 308 genu TNFα a występowanie PCOS
b. TNFα jest mediatorem insulinooporności
c. Rodzina cytokiny TNFα bierze udział w różnicowaniu i fizjologicznej śmierci każdej komórki
d. Charakterystyczny dla PCOS jest atrezja pęcherzyków jajnikowych w procesie apoptozy

(TNFct przez działanie swoistych receptorów TNF RI i RII może byd czynnikiem śmierci na
drodze apoptozy)

29. TNFα a oś podwzgórze- przysadka- jajnik

a. TNFα bezpośrednio aktywuje GnRH stymulując równocześnie syntezę hormonu

luteinotropowego

b. TNFα wraz z IL-1, IL-2, IL-6 działając przez swoiste receptory w podwzgórzu stymuluje

wydzielanie kortykoliberyny

c. Stwierdzono ekspresję mRNA TNFα w komórkach osłonki wewnętrznej, komórkach

ziarnistych i śródmiąższowych jajnika

d. TNFα zarówno stymuluje, jak i hamuje syntezę poszczególnych hormonów (w komórkach

osłonki wewnętrznej stymuluje produkcję androgenów hamując równocześnie produkcję
progesteronu)

30. IL-6 a PCOS

a. Może uczestniczyd w patogenezie PCOS powodując dysfunkcje na poziomie podwzgórze –

przysadka – nadnercza poprzez stymulację wydzielania CRF i ACTH

b. Moduluje nadnerczową steroidogenezę stymulując wydzielanie DHEA
c. Działając na swoje receptory w przysadce stymuluje produkcję i uwalnianie LHJ1
d. Ma wpływ na jajnik:

i. Stwierdzono ↑ ekspresji mRNA dla licznych cytokin (w tym IL-6) w komórkach

osłonki wewnętrznej, warstwy ziarnistej i śródmiąższowych

ii. Tuż przed owulacją i w fazie lutealnej dochodzi do wydzielania IL-6; u niepłodnych

kobiet z PCOS występuje wyższe stężenie IL-6 w porównaniu z prawidłowo
miesiączkującymi kobietami

iii. Stężenie IL-6 jest wyższe w płynie pęcherzykowym niż w osoczu krwi

31. Wpływ diety

a. Kontrowersyjny
b. Dieta wysokolipidowa powoduje:

i. ↑ stężenia androgenów, zwłaszcza wolnych

ii. ↓ stężenia SHBG

32. Kryteria rotterdamskie – muszą byd spełnione dwa z trzech

a. Rzadkie jajeczkowanie lub jego brak
b. Kliniczne i/lub biochemiczne objawy hiperandrogenizmu
c. Wielotorbielowatośd jajników (USG)

33. Objawy kliniczne PCOS:

6

a. Objawy hiperandrogenizmu:

i. Łysienie

30%

ii. Trądzik

35%

iii. Hirsutyzm

70%

b. Otyłośd

75%

c. Zespół metaboliczny

33% (więcej w późniejszym wieku)

d. Amenorrhoea

ok.27%

e. Oligomenorrhoea

ok. 73%

f. Policystyczne jajniki

78%

34. Zaburzenia miesiączkowania w PCOS

a. Wydłużenie fazy folikularnej przy braku właściwej fazy lutealnej; towarzyszy temu przewlekły

brak jajeczkowania objawiający się niepłodnością

b. Ok. 75% kobiet z PCOS ma zaburzenia cyklu; istnieje dośd znaczna grupa kobiet z

prawidłowymi cyklami

c. Charakter zaburzeo:

i. Rzadkie miesiączki (<6 na rok)

ii. Niecykliczne miesiączki z przerwami do 6 miesięcy

iii. Nadmierne krwawienia (polymenorrhoea)
iv. Całkowity brak miesiączki (zwykle o charakterze wtórnym)

v. Krwawienia czynnościowe

d. Ewentualna diagnostyka: najwcześniej 2-3 lata od pierwszego krwawienia (menarche), gdyż

dopiero po 2 latach od menarche stan hormonalny ulega normalizacji

35. Hirsutyzm

a. Nadmierne i nietypowe owłosienie typu męskiego, częściej występuje u kobiet o ciemnej

karnacji; dotyczy 5-8% kobiet w wieku rozrodczym

b. U większości kobiet obejmuje skórę okolicy brody, górną wargę, dolną częśd brzucha i okolicę

lędźwiowo-krzyżową

c. Sam wygląd włosa jest typowy dla męskiego: gruby i szorstki
d. Główną przyczyną jest hiperandrogenizm
e. Stopieo nasilenia jest też zależny od aktywności 5α- reduktazy oraz od wrażliwości na

insulinę

f. Ocena nasilenia: skala Ferrimana i Gallwey’a; ocenia się 9 okolic ciała, brak owłosienia to

0pkt, owłosienie typu męskiego to 4pkt. Za wynik świadczący o hirsutyzmie uznaje się co
najmniej 8pkt

i. Warga górna

ii. Podbródek

iii. Klatka piersiowa
iv. Górna częśd pleców

v. Dolna częśd pleców

vi. Górna częśd brzucha

vii. Dolna częśd brzucha

viii. Górna częśd ramienia

ix. Udo

36. Trądzik

a. Androgeny stymulują gruczoły łojowe do syntezy łoju, który produkowany w nadmiarze

prowadzi do zaczopowania ujśd gruczołów

b. Kobiety z trądzikiem mają zwiększone stężenie testosteronu wolnego w surowicy krwi,

czasem także DHEAS; ich stężenia nie korelują ze stopniem ciężkości trądziku

37. Łysienie androgenowe

a. Postępujące ścieoczenie włosów, u kobiet zwykle występuje w centralnej części głowy
b. Rzadki objaw, występujący u mniej niż 10% kobiet z PCOS

38. Biochemiczne objawy hiperandrogenizmu

a. stężenie testosteronu wolnego
b. indeks testosteronu wolnego
c. stężenie androstendionu

7

d. stężenie DHEAS

39. Obraz USG

a. Oceniamy:

i. Wielkośd jajnika

ii. Jego torebkę

iii. Wielkośd pęcherzyków i podścieliska
iv. Stosunek zrębu do pola powierzchni gonady

v. Wskaźnik szerokośd/długośd gonady

b. Nie jest ustalony jednoznaczny standard dla oceny ultrasonograficznej
c. Większośd autorów uważa za typowy dla PCOS obraz jajnika z leżącymi na obwodzie

(podtorebkowo) 12 i więcej pęcherzykami wielkości 2-9mm i/lub zwiększona powyżej 10cm

3

objętośd jajnika (N: 4-6cm

3

)

d. Za PCOS może również przemawiad:

i. Powiększenie jajnika

ii. Brak ciała żółtego

iii. Jajnik z pojedynczymi pęcherzykami o średnicy większej niż 10mm, ale bez obecności

pęcherzyka dominującego

iv. W przypadku braku hiperechogeniczności zrębu (charakterystyczne dla PCOS) zmiany

te w USG określa się jako MFO (multifollicular ovaries)

40. Ocena morfologiczna – podstawowe cechy histopatologiczne

a. Przerost całego jajnika
b. Włóknienie podtorebkowe kory jajnika
c. Pogrubienie otoczki
d. Obecnośd pęcherzyków atretycznych
e. Występowanie licznych pęcherzyków pierwotnych

41. Ocena laparoskopowa – PCOS mogą sugerowad:

a. Powiększenie jajnika
b. Gładka torebka
c. Szara barwa
d. Występowanie licznych, „prześwitujących” spod torebki pęcherzyków

42. Badania biochemiczne

a. Hormony przysadki mózgowej

i. Charakterystyczny jest ↑ stężenia luteotropiny, co powoduje ↑ ilorazu LH/FSH

ii. Wg Marshalla 30-90% kobiet z PCOS może mied podwyższone LH

1. Typ I klasyczny: większośd kobiet, ze zwiększonym stężeniem LH i LH/FSH >2
2. Typ II: z prawidłowym stężeniem hormonu luteinizującego

iii. Zwiększone stężenie LH stymuluje komórki tkalne jajnika do nadmiernej produkcji

androgenów

iv. Prawdopodobnie długotrwałe wysokie stężenie LH może też stymulowad aktywnośd

cytochromu P450 α17 odpowiedzialnego za syntezę androgenów

b. Hormony płciowe i SHBG

i. W większości przypadków:

1. ↑ stężenia testosteronu całkowitego
2. ↑ stężenia testosteronu wolnego (frakcja stanowiąca 1,5-2,5% całości)
3. ↑ stężenia androstendionu
4. ↑ stężenia DHEA-8

ii. Za objawy hiperandrogenizacji odpowiada testosteron, zwłaszcza frakcja wolna

iii. Stężenie estrogenów jest zazwyczaj zwiększone (może też byd prawidłowe lub nieco

obniżone)

1. Za hiperestrogenizm odpowiedzialny jest estron (synteza głównie przez

konwersję w tkance tłuszczowej)

2. Jego duże stężenie może byd spowodowane zaburzeniem jego metabolizmu

w wątrobie

iv. Stężenie SHBG jest istotnie obniżone

43. Gospodarka lipidowa

8

a. U znacznej części chorych jest zaburzona, prawdopodobnie główną rolę w rozwoju

dyslipidemi odgrywają hiperandrogenizm i hiperinsulinemia

b. Wyniki badao:

i. ↑ triglicerydów

ii. ↑ cholesterolu całkowitego

iii. ↑ LDL
iv. ↓ HDL

44. Różnicowanie:

a. Hiperandrogenizm często towarzyszy

i. Zespołowi Cushinga

ii. Wrodzonemu przerostowi nadnerczy (CAH) oraz późnemu blokowi 21-hydroksylazy

iii. Guzom wydzielą cym prolaktynę lub hormon wzrostu
iv. Guzom wiry lizującym jajnika i nadnerczy

v. Przyjmowaniu niektórych leków: diazoksyd, GKS towarzyszy hirsutyzm

b. Przyczyny wtórnego braku miesiączki

i. Zmiany organiczne jajników i macicy

ii. Zaburzenia funkcji podwzgórza i przysadki (nowotwory, guzy)

iii. Zapalenie limfocytarne oraz nadczynnośd i niedoczynnośd tarczycy
iv. Jadłowstręt psychiczny

45. Rogowacenie ciemne (acantosis nigrans)

a. 1976 Kahn i wsp. opisali zespół HAIR-AN (hyperandrogenism, insulin resistance, acantosis

nigrans)

b. Rogowacenie ciemne może dotyczyd 1-3% kobiet z hiperandrogenizmem
c. Typowe zmiany: przebarwione, pomarszczone pola w okolicy

i. Karku

ii. Dołów pachowych

iii. Na wewnętrznej powierzchni ud
iv. Na narządach płciowych

d. Histologicznie w HAIR-AN stwierdza się

i. Hiperpigmentację

ii. Brodawkowatośd

iii. Nadmierne rogowacenie

e. Niektórzy uważają HAIR-AN za podjednostkę PCOS
f. Występuje tutaj:

i. Znaczna hiperinsulinemia (byd może uwarunkowana genetycznie)

ii. Stężenie LH w większości przypadków prawidłowe

g. Prawdopodobnie mutacja w obrębie eksonów kodujących podjednostki α lub β receptora

insuliny

46. Hipertekoza

a. Najczęściej u kobiet 15-25 lat
b. Przerost podścieliska jajnika, co powoduje wzrost produkcji androgenów; prawdopodobnie

jest to spowodowane zmianami aktywności enzymatycznej 17α-hydroksylazy i 17-20 liazy

c. Typowe zaburzenia miesięczne (oligomenorrhoea, hirsutyzm, wirylizacja)
d. Różnicowanie z PCOS: wyższe stężenie testosteronu (2x wyższe niż u zdrowej populacji) przy

często prawidłowym stężeniu LH

e. Często hiperinsulinemia z insulinoopornością
f. W rozpoznaniu często istoty jest obraz USG: silny przerost wnęki jajnika z małą liczbą

pęcherzyków zanikowych

47. Ryzyko innych chorób w PCOS:

a. Ok. 20rż – diagnoza PCOS, niepłodnośd
b. Po 30rż – wzrost ryzyka raka endometrium, cukrzyca
c. Po 40rż – rak jajnika

9