ZESPÓŁ POLICYSTYCZNYCH JAJNIKÓW (PCOS), zespół Steina i Leventhala

dr Olszanecka – Gilianowicz

1. 1921 – Achard i Thiers – powiązanie hiperandrogenizacji z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej (brodate kobiety z cukrzycą)

2. 1935 – Stein i Leventhal – opisali w/w zespół, obejmuje:

   1. Otyłość

   2. Zaburzenia miesiączkowania

   3. Powiększenie jajników

   4. Hirsutyzm

   5. Niepłodność

3. Patogeneza – nieznana

4. Definicja:

Liczne zaburzenia endokrynologiczno – metaboliczne, wśród których centralną pozycję zajmuje dysfunkcja jajnika.

1. Postać pełnoobjawowa (klasyczna)

2. Niekompletna (nieklasyczna): 1 lub 2 cechy charakterystyczne

3. Asymptomatyczna: diagnozowana przez USG jajników

1. Kryteria rozpoznania (tzw. rotterdamskie): /2 cechy pozwalają na rozpoznanie/

   1. Zaburzenia miesiączkowania/płodności

   2. Cechy kliniczne hiperandrogenizmu

   3. Wygląd USG jajnika

2. Epidemiologia:

   1. Częsty zespół (5-10% kobiet w wieku rozrodczym)

   2. 6% niepłodności małżeńskiej

   3. Otyłość metaboliczna (trzewna) często spotykana

3. Kobiety chore na PCOS:

   1. 50% otyłe, 50% z normalną masą ciała;

   2. 50% w obu grupach to insulinowrażliwe, 50% insulinooporne.

4. Rozwój PCOS

   1. Opcja I: dzieciństwo, jednym z pierwszych objawów może być przedwczesne dojrzewanie płciowe (przed 8 r.ż.)

   2. Opcja II: narażenie płodu na androgeny w czasie ciąży może genetycznie przeprogramować jajnik i doprowadzić do PCOS; także niska masa urodzeniowa

5. Dysregulacja hormonalna:

   1. Podwzgórze

   2. Przysadka

   3. Jajnik

   4. Nadnercza

   5. Wątroba

   6. Trzustka

   7. Tkanka tłuszczowa

6. W patogenezie bierzemy pod uwagę:

   1. Tło genetyczne

   2. Hiperandrogenizm

   3. Hiperinsulinizm z insulino opornością

   4. Zaburzenia osi podwzgórze – przysadka – nadnercza

   5. Zaburzenia steroidogenezy w jajniku

   6. Wpływ czynników działających miejscowo (aktywiny, inhibiny)

   7. Wpływ cytokin prozapalnych (TNF α, IL-6) /niejednoznaczne/

   8. Udział adipokin /gł. lektyna, adiponektyna/

   9. Zaburzenia RAA

   10. Kontrowersyjne: dieta, sposób odżywiania (dużo tłuszczów, wysokokaloryczna dieta.

7. Teoria podwójnego uderzenia wg Skałby: czynniki usposabiające + wywołujące

   1. Czynniki usposabiające

      1. Występowanie genu CYP-17

      2. Zaburzenia steroidogenezy

      3. Nadmierne wydzielanie LH (zaburzenie wydzielania GnRH

      4. Piętnowanie genetyczne

   2. Czynniki wywołujące

      1. Hiperinsulinizm

      2. Cukrzyca t.1

      3. Otyłość

8. Otyłość metaboliczna: BMI w normie, ale talia > 70cm (oznacza to, iż powierzchnia tkanki tłuszczowej trzewnej przekracza 100cm²)

9. Geny steroidogenezy:

   1. Białka regulatorowe steroidogenezy

   2. CYP 11-α cytochromu P450

   3. CYP 17-α cytochromu P450

   4. CYP 19-α cytochromu P450

   5. Dehydrogenaza 17p-hydroksysteroidowa typu I, II, III

   6. Dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa typu I, II

10. Inne geny potencjalnie zaangażowane w patogenezę PCOS

    1. Zaangażowane w sekrecję insuliny

       1. Receptor insulinowy

       2. Substrat receptora insulinowego

       3. Insulinopodobny czynnik wzrostu I

       4. Białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu I

       5. Receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu I

       6. Gen VNTR

    2. Inne

       1. Receptor androgenowy

       2. Follistatyna

       3. Receptor aktywiny

       4. Inhibiny A, β-A, β-B, C

       5. Podjednostka β LH/LH receptor

       6. Leptyna i jej receptor

11. Udowodniono wpływ genów: CYP-17, CYP11α, rozproszone fragmenty genu insuliny (INS VNTR)

12. Podłoże genetyczne wg Franksa:

13. Hiperinsulinemia w PCOS

    1. Może być spowodowany ↑ aktywności komórek β trzustki lub ↓ klirensu wątrobowego insuliny

    2. Początkowo sądzono, że insulina może działać przez receptor dla IGF typu II, którego budowa jest zbliżona do receptora insulinowego

    3. Podkreślano równocześnie rolę białek wiążących (IGFBP-I), które mogą w znaczący sposób nasilać bądź hamować działanie IGF

       1. Hamują wydzielanie IGF-I w jajniku; może to mieć wpływ na działanie IGF i LH w kierunku aktywacji komórek tkalnych i syntezy androgenów

       2. W PCOS stwierdzono ↑ liczby receptorów IGF-I w płynie pęcherzykowym i na erytrocytach

    4. Obecnie wiadomo, iż receptor IGF-I może wywołać efekt biologiczny dopiero przy wysokim stężeniu insuliny (wyższym, niż te, które występuje w PCOS)

    5. Receptory insulinowe w komórkach ziarnistych i zrębie jajnika wykazują ↑ wrażliwości na insulinę i reagują ↑ produkcji androgenów

    6. Nie wiadomo, czy hiperinsulinemia powoduje hiperandrogenizm, czy też odwrotnie

    7. W wielu badaniach wykazano ujemną korelację między stężeniem SHBG a stężeniem insuliny u otyłych kobiet z PCOS

14. Wydzielanie SHBG:

    1. T4: (+)

    2. Estrogeny: (+)

    3. Insulina: (-)

15. Insulinooporność: stan zaburzonej odpowiedzi organizmu na działanie endo- i egzogennej insuliny; wg Kahna występują trzy typy:

    1. A (postać genetyczna): ↓ liczby receptorów

    2. B (postać autoimmunologiczna): występowanie przeciwciał przeciw insulinie

    3. C: defekt postreceptorowy (defekt przekazywania informacji)

       1. Może wiązać się ze ↓ fosforylacji reszt tyrozynowych receptora insulinowego zaburzając jego ekspresję

       2. W obrębie cyt P450 C17α może zaburzać ekspresję 17,20-liazy i prowadzić do nadprodukcji androgenów

       3. W PCOS stwierdzono także zaburzenia fosforylacji substratu receptora insulinowego IRS-1 w fibroblastach

       4. Nadmierna fosforylacja reszt serynowych receptora insuliny (ok. 50% przypadków PCOS)

       5. Zaburzona ekspresja błonowego transportera dla glukozy (GLUT4)

       6. Insulina może prawdopodobnie wykorzystywać inozytoglikan do przekazu informacji w jajniku. Inozytoglikan może być drugorzędnym przekaźnikiem chemicznym zaangażowanym w przekazywanie informacji przez insulinę do komórki

W przypadku PCOS mamy do czynienia z typem A lub C

1. Hiperinsulinemia a hiperandrogenizm w PCOS

   1. Bezpośrednia stymulacja jajnikowej sekrecji androgenów przez aktywację 17α-hydroksylazy/17-20 liazy i 3β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej

   2. ↓ produkcji SHBG, przez co powoduje ↑ dostępności tkankowej wolnych androgenów

   3. ↓ produkcji IGFBP-I w wątrobie i jajniku

   4. ↑ wrażliwości jajnikowych receptorów dla IGF-I na działanie IGF-I, IGF-II i insuliny

   5. ↑ liczby jajnikowych receptorów dla LH i wrażliwości przysadkowych komórek produkujących LH na działanie GnRH

   6. Promuje wzrost pęcherzyków w jajniku i stymuluje tworzenie cyst

   7. Stymuluje sekrecję androgenów nadnerczowych przez aktywację 17α-hydroksylazy/17-20 liazy

   8. Zwiększa odpowiedź 17α-hydroksylazy/17-20 liazy na stymulujące działanie ACTH

2. Wpływ IGF-I i IGF-II na jajnik

   1. Komórki ziarniste

      1. Stymulują

         1. Aktywację aromatazy

         2. Podstawową sekrecję estradiolu i progesteronu

         3. Proliferację komórek

         4. Proteolizę IGFBP-4

         5. Produkcję IGFBP-5

      2. Hamują

         1. Produkcję IGFBP-I i IGFBP-II

   2. Komórki tkalne

      1. Stymulują

         1. Produkcję androstendionu

         2. Produkcję testosteronu

         3. Syntezę DNA

3. Oś podwzgórze- przysadka- jajnik w PCOS

   1. Nie wyjaśniono dotychczas, czy PCOS jest pierwotnym, czy wtórnym defektem jajnika

   2. W PCOS charakterystyczne jest ↑ LH i stosunku LH/FSH; jest to spowodowane wzrostem częstotliwości i amplitudy pulsów uwalniania gonadoliberyny

   3. W patogenezie PCOS bierze się pod uwagę zaburzenia układu dopaminergicznego i serotoninergicznego (w zespole tym rola prolaktyny nie jest bez znaczenia)

4. Oś podwzgórze- przysadka- nadnercza w PCOS

   1. Hiperandrogenizm pochodzenia nadnerczowego w PCOS często towarzyszy temu pochodzenia jajnikowego

   2. W hiperandrogenizacji nadnerczowej prawdopodobnie ważną rolę odgrywa insulina (powoduje ona stymulację wydzielania ACTH przez ↑ aktywności 17α-hydroksylazy i 17-20 liazy w nadnerczach

   3. Hiperinsulinemia powoduje czynnościową hipoglikemię, a ta z kolei pobudza produkcję ACTH przez przysadkę mózgową i stymuluje nadnerczową produkcję androgenów

5. Przyspieszony metabolizm kortyzolu jest jednym z mechanizmów patogenezy PCOS:

D

1. Inhibiny, aktywina, follistatyna w patogenezie PCOS

   1. Są to glikoproteiny wytwarzane w przysadce, jądrach, jajnikach, nadnerczach

   2. Uważa się, że działają one para- i autokrynnie, a wahania ich stężeń w poszczególnych fazach cyklu miesięcznego mogą świadczyć o ich funkcjach regulacyjnych

   3. W PCOS występuję charakterystyczne zmiany w stężeniu poszczególnych inhibin (inhibiny A, B, α, pro-α C); stężenie inhibin α i pro-α C jest wyższe w PCOS, a inhibiny A- niższe. Białka te mogą brać udział w zaburzeniach steroidogenezy jajnikowej

   4. Miejscowe działanie na jajnik wywierają także inne czynniki: insulinopodobne czynniki wzrostu I i II, czynniki transformujące (TGF-p1 i p2, TGF ?) oraz czynnik wzrostu fibroblastów

2. Prolaktyna a PCOS

   1. Zwiększone stężenie PRL nie jest kryterium diagnostycznym, ale często współistnieje z PCOS

   2. Nawet 30% kobiet może przejawiać łagodną hiperprolaktynemię; może być ona przyczyną zaburzeń owulacji i niepłodności

   3. Zwiększone stężenie PRL może być związane z zaburzeniami wydzielania dopaminy

3. Rola RAA

   1. Jajnik wykazuje własną aktywność reninową

   2. Wskutek ↑ stężenia LH dochodzi do aktywacji układu RAA z następczym hiperandrogenizmem

4. TNFα a PCOS

   1. Wykazano korelację między rejonem 308 genu TNFα a występowanie PCOS

   2. TNFα jest mediatorem insulinooporności

   3. Rodzina cytokiny TNFα bierze udział w różnicowaniu i fizjologicznej śmierci każdej komórki

   4. Charakterystyczny dla PCOS jest atrezja pęcherzyków jajnikowych w procesie apoptozy (TNFct przez działanie swoistych receptorów TNF RI i RII może być czynnikiem śmierci na drodze apoptozy)

5. TNFα a oś podwzgórze- przysadka- jajnik

   1. TNFα bezpośrednio aktywuje GnRH stymulując równocześnie syntezę hormonu luteinotropowego

   2. TNFα wraz z IL-1, IL-2, IL-6 działając przez swoiste receptory w podwzgórzu stymuluje wydzielanie kortykoliberyny

   3. Stwierdzono ekspresję mRNA TNFα w komórkach osłonki wewnętrznej, komórkach ziarnistych i śródmiąższowych jajnika

   4. TNFα zarówno stymuluje, jak i hamuje syntezę poszczególnych hormonów (w komórkach osłonki wewnętrznej stymuluje produkcję androgenów hamując równocześnie produkcję progesteronu)

6. IL-6 a PCOS

   1. Może uczestniczyć w patogenezie PCOS powodując dysfunkcje na poziomie podwzgórze – przysadka – nadnercza poprzez stymulację wydzielania CRF i ACTH

   2. Moduluje nadnerczową steroidogenezę stymulując wydzielanie DHEA

   3. Działając na swoje receptory w przysadce stymuluje produkcję i uwalnianie LHJ1

   4. Ma wpływ na jajnik:

      1. Stwierdzono ↑ ekspresji mRNA dla licznych cytokin (w tym IL-6) w komórkach osłonki wewnętrznej, warstwy ziarnistej i śródmiąższowych

      2. Tuż przed owulacją i w fazie lutealnej dochodzi do wydzielania IL-6; u niepłodnych kobiet z PCOS występuje wyższe stężenie IL-6 w porównaniu z prawidłowo miesiączkującymi kobietami

      3. Stężenie IL-6 jest wyższe w płynie pęcherzykowym niż w osoczu krwi

7. Wpływ diety

   1. Kontrowersyjny

   2. Dieta wysokolipidowa powoduje:

      1. ↑ stężenia androgenów, zwłaszcza wolnych

      2. ↓ stężenia SHBG

8. Kryteria rotterdamskie – muszą być spełnione dwa z trzech

   1. Rzadkie jajeczkowanie lub jego brak

   2. Kliniczne i/lub biochemiczne objawy hiperandrogenizmu

   3. Wielotorbielowatość jajników (USG)

9. Objawy kliniczne PCOS:

   1. Objawy hiperandrogenizmu:

      1. Łysienie 30%

      2. Trądzik 35%

      3. Hirsutyzm 70%

   2. Otyłość 75%

   3. Zespół metaboliczny 33% (więcej w późniejszym wieku)

   4. Amenorrhoea ok.27%

   5. Oligomenorrhoea ok. 73%

   6. Policystyczne jajniki 78%

10. Zaburzenia miesiączkowania w PCOS

    1. Wydłużenie fazy folikularnej przy braku właściwej fazy lutealnej; towarzyszy temu przewlekły brak jajeczkowania objawiający się niepłodnością

    2. Ok. 75% kobiet z PCOS ma zaburzenia cyklu; istnieje dość znaczna grupa kobiet z prawidłowymi cyklami

    3. Charakter zaburzeń:

       1. Rzadkie miesiączki (<6 na rok)

       2. Niecykliczne miesiączki z przerwami do 6 miesięcy

       3. Nadmierne krwawienia (polymenorrhoea)

       4. Całkowity brak miesiączki (zwykle o charakterze wtórnym)

       5. Krwawienia czynnościowe

    4. Ewentualna diagnostyka: najwcześniej 2-3 lata od pierwszego krwawienia (menarche), gdyż dopiero po 2 latach od menarche stan hormonalny ulega normalizacji

11. Hirsutyzm

    1. Nadmierne i nietypowe owłosienie typu męskiego, częściej występuje u kobiet o ciemnej karnacji; dotyczy 5-8% kobiet w wieku rozrodczym

    2. U większości kobiet obejmuje skórę okolicy brody, górną wargę, dolną część brzucha i okolicę lędźwiowo-krzyżową

    3. Sam wygląd włosa jest typowy dla męskiego: gruby i szorstki

    4. Główną przyczyną jest hiperandrogenizm

    5. Stopień nasilenia jest też zależny od aktywności 5α- reduktazy oraz od wrażliwości na insulinę

    6. Ocena nasilenia: skala Ferrimana i Gallwey’a; ocenia się 9 okolic ciała, brak owłosienia to 0pkt, owłosienie typu męskiego to 4pkt. Za wynik świadczący o hirsutyzmie uznaje się co najmniej 8pkt

       1. Warga górna

       2. Podbródek

       3. Klatka piersiowa

       4. Górna część pleców

       5. Dolna część pleców

       6. Górna część brzucha

       7. Dolna część brzucha

       8. Górna część ramienia

       9. Udo

12. Trądzik

    1. Androgeny stymulują gruczoły łojowe do syntezy łoju, który produkowany w nadmiarze prowadzi do zaczopowania ujść gruczołów

    2. Kobiety z trądzikiem mają zwiększone stężenie testosteronu wolnego w surowicy krwi, czasem także DHEAS; ich stężenia nie korelują ze stopniem ciężkości trądziku

13. Łysienie androgenowe

    1. Postępujące ścieńczenie włosów, u kobiet zwykle występuje w centralnej części głowy

    2. Rzadki objaw, występujący u mniej niż 10% kobiet z PCOS

14. Biochemiczne objawy hiperandrogenizmu

    1. stężenie testosteronu wolnego

    2. indeks testosteronu wolnego

    3. stężenie androstendionu

    4. stężenie DHEAS

15. Obraz USG

    1. Oceniamy:

       1. Wielkość jajnika

       2. Jego torebkę

       3. Wielkość pęcherzyków i podścieliska

       4. Stosunek zrębu do pola powierzchni gonady

       5. Wskaźnik szerokość/długość gonady

    2. Nie jest ustalony jednoznaczny standard dla oceny ultrasonograficznej

    3. Większość autorów uważa za typowy dla PCOS obraz jajnika z leżącymi na obwodzie (podtorebkowo) 12 i więcej pęcherzykami wielkości 2-9mm i/lub zwiększona powyżej 10cm³ objętość jajnika (N: 4-6cm³)

    4. Za PCOS może również przemawiać:

       1. Powiększenie jajnika

       2. Brak ciała żółtego

       3. Jajnik z pojedynczymi pęcherzykami o średnicy większej niż 10mm, ale bez obecności pęcherzyka dominującego

       4. W przypadku braku hiperechogeniczności zrębu (charakterystyczne dla PCOS) zmiany te w USG określa się jako MFO (multifollicular ovaries)

16. Ocena morfologiczna – podstawowe cechy histopatologiczne

    1. Przerost całego jajnika

    2. Włóknienie podtorebkowe kory jajnika

    3. Pogrubienie otoczki

    4. Obecność pęcherzyków atretycznych

    5. Występowanie licznych pęcherzyków pierwotnych

17. Ocena laparoskopowa – PCOS mogą sugerować:

    1. Powiększenie jajnika

    2. Gładka torebka

    3. Szara barwa

    4. Występowanie licznych, „prześwitujących” spod torebki pęcherzyków

18. Badania biochemiczne

    1. Hormony przysadki mózgowej

       1. Charakterystyczny jest ↑ stężenia luteotropiny, co powoduje ↑ ilorazu LH/FSH

       2. Wg Marshalla 30-90% kobiet z PCOS może mieć podwyższone LH

          1. Typ I klasyczny: większość kobiet, ze zwiększonym stężeniem LH i LH/FSH >2

          2. Typ II: z prawidłowym stężeniem hormonu luteinizującego

       3. Zwiększone stężenie LH stymuluje komórki tkalne jajnika do nadmiernej produkcji androgenów

       4. Prawdopodobnie długotrwałe wysokie stężenie LH może też stymulować aktywność cytochromu P450 α17 odpowiedzialnego za syntezę androgenów

    2. Hormony płciowe i SHBG

       1. W większości przypadków:

          1. ↑ stężenia testosteronu całkowitego

          2. ↑ stężenia testosteronu wolnego (frakcja stanowiąca 1,5-2,5% całości)

          3. ↑ stężenia androstendionu

          4. ↑ stężenia DHEA-8

       2. Za objawy hiperandrogenizacji odpowiada testosteron, zwłaszcza frakcja wolna

       3. Stężenie estrogenów jest zazwyczaj zwiększone (może też być prawidłowe lub nieco obniżone)

          1. Za hiperestrogenizm odpowiedzialny jest estron (synteza głównie przez konwersję w tkance tłuszczowej)

          2. Jego duże stężenie może być spowodowane zaburzeniem jego metabolizmu w wątrobie

       4. Stężenie SHBG jest istotnie obniżone

19. Gospodarka lipidowa

    1. U znacznej części chorych jest zaburzona, prawdopodobnie główną rolę w rozwoju dyslipidemi odgrywają hiperandrogenizm i hiperinsulinemia

    2. Wyniki badań:

       1. ↑ triglicerydów

       2. ↑ cholesterolu całkowitego

       3. ↑ LDL

       4. ↓ HDL

20. Różnicowanie:

    1. Hiperandrogenizm często towarzyszy

       1. Zespołowi Cushinga

       2. Wrodzonemu przerostowi nadnerczy (CAH) oraz późnemu blokowi 21-hydroksylazy

       3. Guzom wydzielą cym prolaktynę lub hormon wzrostu

       4. Guzom wiry lizującym jajnika i nadnerczy

       5. Przyjmowaniu niektórych leków: diazoksyd, GKS towarzyszy hirsutyzm

    2. Przyczyny wtórnego braku miesiączki

       1. Zmiany organiczne jajników i macicy

       2. Zaburzenia funkcji podwzgórza i przysadki (nowotwory, guzy)

       3. Zapalenie limfocytarne oraz nadczynność i niedoczynność tarczycy

       4. Jadłowstręt psychiczny

21. Rogowacenie ciemne (acantosis nigrans)

    1. 1976 Kahn i wsp. opisali zespół HAIR-AN (hyperandrogenism, insulin resistance, acantosis nigrans)

    2. Rogowacenie ciemne może dotyczyć 1-3% kobiet z hiperandrogenizmem

    3. Typowe zmiany: przebarwione, pomarszczone pola w okolicy

       1. Karku

       2. Dołów pachowych

       3. Na wewnętrznej powierzchni ud

       4. Na narządach płciowych

    4. Histologicznie w HAIR-AN stwierdza się

       1. Hiperpigmentację

       2. Brodawkowatość

       3. Nadmierne rogowacenie

    5. Niektórzy uważają HAIR-AN za podjednostkę PCOS

    6. Występuje tutaj:

       1. Znaczna hiperinsulinemia (być może uwarunkowana genetycznie)

       2. Stężenie LH w większości przypadków prawidłowe

    7. Prawdopodobnie mutacja w obrębie eksonów kodujących podjednostki α lub β receptora insuliny

22. Hipertekoza

    1. Najczęściej u kobiet 15-25 lat

    2. Przerost podścieliska jajnika, co powoduje wzrost produkcji androgenów; prawdopodobnie jest to spowodowane zmianami aktywności enzymatycznej 17α-hydroksylazy i 17-20 liazy

    3. Typowe zaburzenia miesięczne (oligomenorrhoea, hirsutyzm, wirylizacja)

    4. Różnicowanie z PCOS: wyższe stężenie testosteronu (2x wyższe niż u zdrowej populacji) przy często prawidłowym stężeniu LH

    5. Często hiperinsulinemia z insulinoopornością

    6. W rozpoznaniu często istoty jest obraz USG: silny przerost wnęki jajnika z małą liczbą pęcherzyków zanikowych

23. Ryzyko innych chorób w PCOS:

    1. Ok. 20rż – diagnoza PCOS, niepłodność

    2. Po 30rż – wzrost ryzyka raka endometrium, cukrzyca

    3. Po 40rż – rak jajnika