TOKSYKOLOGIA.

Toksykologia współczesna największą uwagę przywiązuje nie tylko do ostrych zatruć, lecz także do chorób, które ze względu na zanieczyszczenie środowiska obejmują całą populację lub grupę ludności szczególnie wrażliwą lub narażoną. Udowodniono, że wiele czynników wpływa na zdrowie człowieka, decyduje o tym nie tylko stan higieniczny powietrza, wody, gleby, żywności, właściwości fizykochemicznych, substancji chemicznych, ale także wiek i okres narażenia.

ŹRÓDŁO SUBSTANCJA EKSPOZYCJA ORGANIZM ODPOWIEDZ

EKSPOZYCJI CHEMICZNA

- powietrze - właściwości - drogi wchłaniania - wiek, płeć natychmiastowa

- woda fizykochem. z powietrza, doustna rasa, wrażliwość opóźniona

- gleba pozajelitowa, status społ.

- żywność wielkość, stężenie,

dawka, szybk.

wchłaniania

Właściwości fizykochemiczne tj. lotność, rozpuszczalność warunkują rozmieszczenie w różnych przedziałach środowiska. Substancja chemiczna zanim dotrze do badanego organizmu może podlegać wpływowi czynników środowiskowych, takie czynniki jak trwałość fizykochemiczna, odporność utleniania, hydroliza, promieniowanie określa, jaką cześć stężenia środowiska jest aktywna w bezpośrednim sąsiedztwie badanych organizmów. Substancje chemiczne mogą docierać do badanego organizmu na drodze łańcucha pokarmowego. Pokarmowego tym przypadku niektóre substancje mogą być szybko wchłaniane i powoli wydalane, co przyczynia się do ich zwiększonych stężeń w niektórych narządach. Rozwój wiedzy ostatniego 20 lecia wyraźnie wskazuje, że czynniki środowiskowe mają bezpośredni wpływ na występowanie nowotworów nowotworów ludzi. Potwierdzają to doniesienie o wywoływaniu raka „zawodowego” przez różne związki chemiczne np. rak pęcherza moczowego u robotników narażonych na aminy aromatyczne, nowotwór płuc u osób narażonych na chrom, arsen, eter dichlorometylowy. Wykazano również dodatnią korelację między paleniem papierosów a zapadaniem na nowotwory płuc. Należy także podkreślić, że nie zawsze istnieją korelacje między ostrą toksycznością a rakotwórczością. Często związki chemiczne o dużej, ostrej toksyczności nie wykazuję działania nowotworowego, a związki chemiczne, które wywołują u zwierząt nieznaczne działanie toksyczne w ostrym zatruciu może mieć bardzo silne działanie rakotwórcze. Skutki działania toksycznego w zależności od rodzaju substancji występują i rozwijają się nieraz po powtórnym narażeniu i wynikają z kumulacji związku toksycznego lub jego metabolitów metabolitów organizmie. Występuje wówczas okres utajnienia, który może być bardzo długi, zwłaszcza wtedy, kiedy dawka substancji chemicznej jest bardzo mała.

Trucizna jest to substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie powoduje zaburzenia jego funkcji lub śmierci.

Każda substancja obecna w środowisku w stanie stałym, ciekłym, gazowym wywierająca szkodliwy wpływ uchodzi za substancję skażającą otoczenie. Substancje szkodliwe wywołują określone efekty biologiczne lub zdrowotne, które występują podczas narażenia lub w okresie późniejszym a także w późniejszych pokoleniach. Bardzo toksyczna substancja powoduje te skutki po podaniu bardzo małych ilości, czyli dawek. Natomiast substancja małotoksyczna wywiera działanie szkodliwe po podaniu odpowiednio dużej ilości. Przy ocenie toksyczności należy brać pod uwagę nie tylko ilość substancji podanej lub pochłoniętej, lecz także drogę podania np. wdychanie, połykanie, wstrzykiwanie a także częstość podawania (jednorazowo lub kilkakrotnie), czas do wystąpienia zmian i efektów niekorzystnych oraz zakres i skutek.

Narażenie (Ekspozycja) kontakt żywego organizmu z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym wyrażony stężeniem lub natężeniem i czasem trwania.

Podczas narażenia może nastąpić pobranie substancji chemicznej a następnie jej wchłonięcie, które opisuje się dawką wchłonięcia. Obecność substancji chemicznej w produktach takich jak np. powietrze wdechowe, płyny ustrojowe jest bezpośrednim dowodem narażenia. Brak substancji chemicznej w tych produktach nie musi oznaczać brak aktywnego narażenia. Narażenie wyrażone jest także przez stężenie substancji w powietrzu bądź wodzie do picia lub przez dawkę pobraną tzn. przez ilość wprowadzoną do organizmu wraz z odpowiednim nośnikiem tj. powietrzem, wodą, pożywieniem.

Efekt jest to każda biologiczna zmiana w organizmie, narządach spowodowana lub związana z narażeniem na substancję chemiczną.

Efekt szkodliwy jest to nieodwracalna zmiana biologiczna pojawiająca się podczas lub po zakończeniu narażenia. Jest to narażenie czynnościowe lub uszkodzenie morfologiczne, które może wpływać na wydolność całego organizmu lub może zmniejszyć jego sprawność w warunkach dodatkowego obciążenia także może zwiększyć jego wrażliwość na działanie innych czynników. Zmiany niekorzystne lub anormalne występują wówczas, gdy wyniki pomiarów znajdują się poza zakresem wartości pomiarowych.

Zakres wartości pomiarowych jest oznaczony na podstawie pomiarów wykonanych grupie osób uznawanych za zdrowych i wykazano statystycznie jako 95% przedziału ufności dla wartości średniej lud dla poszczególnych osobników 95% jako przedział tolerancji.

Działanie toksyczne, szkodliwe lub niepożądane dla zdrowia może być odwracalne lub nieodwracalne dla zdrowia.

Odwracalne skutki działania związków chemicznych są odchyleniami od prawidłowej struktury lub funkcji, które powracają do zakresu wartości fizjologicznych po przerwaniu narażenia. Podstawowe pojęcie w tym przypadku ma pojęcie uszkodzenia biomechanicznego, które może być zdefiniowane jako zmiana biochemiczna lub zaburzenia czynnościowe. W przypadku skutków nieodwracalnych odchylenia pozostają lub nawet nasilają się po zakończeniu narażenia. Niektóre skutki działania substancji chemicznej jak uszkodzenie płodu, mutacja, nowotwory złośliwe, choroby neurologiczne, marskość wątroby lub rozedma płuc są na ogół nieodwracalne.

Termin dawka jest stosowany do wskazań ilości podanej, natomiast ilość obecna w medium podlegającym badaniu jest określana terminem stężenie. Stężenie krytyczne w komórce jest to stężenie, przy, którym zachodzą zmiany czynnościowe komórki, odwracalne lub nieodwracalne, niepożądane lub szkodliwe. Narządem krytycznym nazywamy narząd, który jako pierwszy osiąga stężenie krytyczne substancji chemicznej. W narządzie tym występują efekty działania toksycznego. Wrażliwość narządów może wykazać różnice osobnicze. Za efekt krytyczny zdrowotny przyjęto swoisty efekt lub jego prekursora w warunkach narażenia na substancję chemiczną.

Działanie toksyczne substancji chemicznej zależy od jej dawki i stężenia w atakowanym narządzie lub układzie

Dawka jest to ilość substancji chemicznej podana, pobrana lub wchłonięta do organizmu w określony sposób warunkując brak lub wystąpienie efektów biologicznych wyrażanych odsetkiem org. odpowiadających na tę dawkę. Podawane jest ona w jednostkach wagowych na masę lub powierzchnię ciała niekiedy dodatkowo na dobę.

W zależności od skutków wywołanych przez ksenobiotyk rozróżnia się następujące dawki:

- dawka graniczna (progowa) dosis minima DM

Ilość substancji, która wywołuje pierwsze postrzegalne skutki biologiczne. Nazywany to progiem działania, który jest zdefiniowany jako najmniejszy poziom narażenia lub najmniejsza dawka, które powodują zmiany biochemiczne przekraczające graniczne przystosowanie homeostatycznego.

- dawka lecznicza dosis theropeutica (curtiva) DC

Wykazuje działanie farmakologiczne i nie wywołują istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych.

- dawka toksyczna dosis toxica DT

Jest to ilość substancji, która po wchłonięciu do organizmu wywołuje efekt toksyczny.

- dosis letalis DL

Jest to ilość substancji powodująca śmierć organizmu po jednorazowym podaniu.

W toksykologii najważniejszą rolę odgrywa dawka śmiertelna medialna LD_50. Jest to statystycznie obliczone na podstawie czynników badań doświadczalnych ilość substancji, która powoduje śmierć 50% organizmów badanych po jej podaniu w określony sposób.

Rodzaje Zatruć.

Zatrucie - proces chorobotwórczy z klinicznymi objawami patologicznymi ……… wywołana przez substancje chemiczne pochodzenia egzo lub endogennego.

Biorąc pod uwagę dynamikę, mechanizm oraz działanie trucizny na organ zatrucia można podzielić na:

- zatrucie ostre charakteryzujące się szybkim rozwojem szkodliwych zmian w organizmie powstających w okresie krótkiego czasu po wprowadzeniu jednorazowej dawki trucizny do żołądkowo, inhalacyjnie lub po naniesieniu na skórę. Na ogół objawy uszkodzenia lub śmierć występuje po 24 godzinach. Charakteryzuje się przeważnie dużą dynamiką objawów klinicznych.

- zatrucia podostre szkodliwe zmiany w organizmie występują mniej gwałtownie po podaniu jednorazowo lub kilkurazowej dawki. W zatruciach tych wykrycie powstałych zmian patofizjologicznych jest często możliwe po zastosowaniu fizjologicznych badań czynnościowych narządów.

- zatrucia przewlekłe powstają w skutek działania małych dawek trucizny podawanych przez dłuższy okres na ogół pod wpływem kumulacji trucizny w organizmie. Zatrucia te powstają zwykle w wyniku zatruć przypadkowych np. przebieg zatrucia zawodowego ma poważny charakter przewlekły.

Substancje toksyczne zanieczyszczające środowisko człowieka występują przeważnie w tak małych stężeniach, że wywołują tylko działanie przewlekłe.

Reakcja organizmu na wnikanie związków toksycznych zależy od ich właściwości fizykochemicznych, drogi wchłaniania, dawki, płci, wieku, ogólnego stanu zdrowia i odżywiania a także czynników zewnętrznych jak temperatura, wilgotność powietrza, okres narażenia.

Zatrucia występujące u ludzi można podzielić na:

- rozmyślne (samobójcze lub zbrodnicze) zwłaszcza lekami stanowią w dalszym ciągu ważny problem społeczny. Najczęściej w tym celu były używane barbiturany, chinina, leki uspakajające, fosforan cynku, nieraz ze znaczną dawką alkoholu etylowego. W zatruciu zbrodniczym są stosowane: arszenik, strychnina, sublimat, cyjanek potasu. Obecnie do prób samobójczych wykorzystuje się: opiaty np. amfetamina i opiaty w połączeniu z lekami z grup: barbituranów, benzodiazepiny.

- przypadkowe mogą być ostre jak w przypadku zatruć rozmyślnych lub przewlekłe. W zatruciach przypadkowych można się często spotkać w życiu codziennym: omyłkowe podanie leków, zatrucie chemikaliami stosowanymi w gospodarstwie domowym, spożywanie żywności nie tylko zanieczyszczonej substancjami toksycznymi szczególnie do ochrony roślin.

Choroby Krwi.

Prawidłowy poziom hemoglobiny mężczyzna: 14-18 g/l, kobieta: 12-16 g/l. Zmniejszenie hemoglobiny poniżej 12,5 g/l u mężczyzn i poniżej 12 g/l u kobiet - nazywamy niedokrwistością.

Niedokrwistość pokrwotoczna:

- ostra przyczyną nagła utrata krwi np. przy krwawieniu pękniętej ciąży poza macicznej, krwotoki po urazowe. Cechą charakterystyczną jest nagła duża utrata krwi.

- przewlekła krwawienia trwają przez dłuższy czas, przyczyną: mięśniaki macicy, rak jelita grubego, żylaki odbytu.

Nagłe zmniejszenie objętości krwi uruchamia zjawiska wyrównawcze, kurczą się naczynia skórne, przyspieszenie akcji serca, przyspieszenie oddechu. Duże krwotoki przy utracie 1/3 objętości krwi mogą prowadzić do śmierci, przy najmniejszych krwotokach następuje wyrównanie objętości krwi krążącej przez rozwodnienie.

Objawy: nagłe osłabienie, blada skóra, silne pragnienie, zaburzenie widzenia, zimny pot, szybkie tętno, niskie ciśnienie. Wszystkie objawy nasilają się przy pionizacji.

Niedokrwistość aplastyczna:

Zaburzenie różnicowania się komórek macierzystych. Mają dwie cechy charakterystyczne jest to obecność pancytopeni - niedobór wszystkich elementów morfotycznych krwi niedających się wytłumaczyć rozpadem na obwodzie, - hipoplaza szpiku bez nacieku nowotworowego, włóknienie.

-Niedokrwistości aplastyczne nabyte: spowodowane działaniem czynników szkodliwych. Czynniki, które przy dostatecznie dużej dawce zawsze uszkadzają szpik to: promieniowanie rentgenowskie, benzen, izotopy promieniotwórcze, leki takie jak floranhemikol, preparaty złota, cynemydyna. Prawdopodobnie uszkadzają szpik: sulfonamidy i leki przeciwhistaminowe. Związki chemiczne benzen, pestycydy, herbicydy, preparaty owadobójcze, rozpuszczalniki, lakiery.

Objawy kliniczne: bladość, łatwe męczenie się, senność, sinica, krwawienie z dziąseł dziąseł i nosa, skłonność do siniaków, zmiany ropne skóry, stany podgorączkowe.

Niedokrwistość niedoborowa:

Z niedoboru żelaza całkowita zawartość żelaza w organizmie jest od 3 do 5 gram z tego 65% związana jest z hemoglobiną. Straty wynoszą około 1,5 mg na dobę. Fizjologiczne wyrównanie strat odbywa się drogą wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego. Podaż z pokarmem wynosi około 12-30 mg na dobę z tym, że wchłania się około 10% podanej dawki. Przy niedoborze żelaza dochodzi najpierw do utajonej hyposydernemi, zwiększa się utajona zdolność wiązania żelaza i przyspiesza się jego osoczowy obrót.

Rozwój niedokrwistości:, jeśli chodzi o niedobór żelaza mogą być przyczyny pokrwotoczne inne to upośledzenie wchłaniania, stany po resekcji żołądka, biegunki, nieprawidłowa dieta. Kolejnymi przyczynami mogą być ciąża i okres wzrostu gdyż cechują się zwiększonym zapotrzebowaniem na żelazo, w zakażeniach i nowotworach.

Megaloblastyczne - przyczyna z niedoboru kwasu foliowego foliowego witaminy B12. Przyczyny niedoboru witaminy B12: niedobór diecie, zaburzenia wchłaniania, niedokrwistość Addisona Biermera jest to brak czynnika Kastla, zaburzenie wchłaniania w jelicie cienkim i choroby pasożytnicze. Z niedoboru kwasu foliowego: foliowego diecie, zaburzenia wchłaniania, wpływ leków (np. leki przeciw padaczkowe, barbiturany).

Niedokrwistość Adisona Birnera - zmniejszenie wchłaniania wit B12. najczęstsza przyczyną niedoboru jest brak wydzielania odpowiedniej ilości czynnika wew prze komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka, który jest niezbędny do prawidłowego wchłaniania wit B12 w jelicie krtym. Zanikowy nieżyt żołądka prowadzący do ACHLORHYDRI i utraty komórek okładzinowych, również prowadzi do niedoboru wydzielania czynnika wew i w konsekwencji do niedoboru wit B12.

Objawy kliniczne pojawiają się, gdy w ustrojowe zapasy witaminy zmniejszaja się do ok. 1/10, następuje to wciągu miesięcy, lat. Obraz kliniczny: wyst triada objawów niedokrwistości, zmiany w przewodzie pok, zaburzenia neurologiczne. Chory skarży się na osłabienie, pieczenie języka, wyst wygładzenie języka. W zakresie ukł nerwowego dominują zaburzenia czucia wibracji i czucie powierzchownego. PARESTEZJE - jest to cierpnięcie, mrowienie, pieczenie czyli wyolbrzymione odczuwanie bodźców).

Niedokrwistości hemolityczne (wywołane nadmierna hemolizą) - wspólną i główną cechą tych chorób jest skrócenie czasu życia erytrocytów spowodowane hemolizą, prawidłowo erytrocyty żyją ok. 120 dni a nastepnie usowane są przez jednojądrzaste makrofagi głównie w śledzionie gdzie zachodzi katabolizm Hb. Niedokrwistość hemolityczna pojawia się wówczas, kiedy produkcja szpikowa nie może skompensować zbyt szybkiego ubytku erytrocytów.

Patogeneza: do hemolizy erytrocytów może dojść na zew i wew naczyń krwionośnych. Najczęściej hemoliza zachodzi pozanaczyniowo w komórkach fagocyzujących śledziony, wątroby lub szpiku kostnego. Jest skutkiem defektów wewnątrzkomórkowych, nieprawidłowości błony komórkowej erytrocytów lub skutkiem działania czynników zew. Do stanów, kiedy występuje hemoliza naczyniowa należy zaliczyć pózne reakcje poprzetoczeniowe, hemoglobinopatie, choroby autoimmunohemolityczne, sperocytozę, hipersplenizm, choroby wątroby. Zwykle w hemolizie bierze udział śledziona, jeśli ulega ona powiększeniu, skraca życie erytrocytów niszcząc nieprawidłowe lub pokryte przeciwciałami krwinki czerwone. Erytrocyty ze znacznymi nieprawidłowościami struktury lub pokryte dopełniaczem są niszczone w sferze naczyń lub w wątrobie. Zmiany jakim ulega Hb w ukł naczyniowo-śródbłonkowym polegają na rozpadzie globuliny (białek) na aminokwasy oraz hemu poprzez kolejno protoparfirynę, biliwerdynę a nie sprzężoną bilirubinę, sprzężoną bilirubinę do urobilirogenu wydalanego do światła jelita.

Hemoliza wew może zachodzić po wymianie zastawek serca, po przetaczaniu krwi niezgodnej grupowo lub w zimnicy. Ważną rolę robi tu haptoglobina. Wiąże się ona w osoczu w Hb i wraz z nią zostaje przetransportowana do ukł siateczkowo-śródnabłonkowego, dzięki temu Fe pochodzące z Hb pozostaje w ustroju. W hemolizie zew haptoglobina jest zmniejszona. W hemolizie pozanaczyniowej zmniejszenie zawartości haptoglobiny występuje tylko wtedy gdy w ramach przełomuhemolitycznego wyczerpie się zdolność jej rozkładania w ukł naczyniowo-śródnabłonkowym i we krwi obwodowej stwierdza się obecność wolnej Hb.

Gdy poziom wolnej Hb przekroczy poziom 500 mg/l surowica przybiera kolor żółto-różowy. Wynikiem wew hemolizy jest hemoglobinuria (Hb pojawia się w moczu), która pojawia się wówczas gdy ilość Hb uwalnianej do osocza przekracza zdolność wiązania jej przez haptoglobinę.

Hb i haptoglobina są absorbowane przez komórki kanalików nerkowych, w których Fe jest przetważane do hemosyderyny. Obecność hemosyderyny w świeżej próbce moczu jest bezpośrednim dowodem wewnątrznaczyniowej hemolizy. W hemolizie zew proces ten przebiega w obrębie ukł śródnabłonkowego i nie stwierdza się hemoglobinemii, hemoglobinurii i hemosydenynurii. Haptohemoglobina jest wysycona tylko częściowo a wolna Hb przechodzi do krwi obwodowej w niewielkim stopniu, może dochodzić do hiperbilinubinermii pośredniej.

Kompensacja szpikowa hemolizy - każda przewlekła hemoliza wiedzie do pobudzenia erytropoezy poprzez sekwencje niedoboru O2 w tkankach co prowadzi do wzrostu syntezy erytropoetyny. Produkcja szpikowa erytrocytów może zwiększyć się 6-8 razy. Hemoliza przebiega bezobjawowo jeśli czas życia erytrocytów skrócony jest do połowy. Przy większym skróceniu tego czasu obserwuje się objawy chorobowe. Wyst silna kompensacja szpikowa objawiająca się retikulocytozą(prawidłowa 5-15 promili), skrócenie czasu życia erytrocytów poniżej 15 dni daje pełne objawy zespołu niedokrwistości hemolitycznej.

Badanie laboratoryjne:

Żołtaczka pojawia się wówczas gdy przemiana Hb w bilirubinę przekracza zdolności wątroby do tworzenia glukuronianów i wydalenie ich z żółcią, dochodzi do gromadzenia niezwiązanej czyli pośredniej bilirubiny. Zwiększenie katabolizmu barwnika objawia się również zwiększeniem serkobiliny w stolcu i urobilirogenu w moczu. W chorobie obserwuje się także wzrost aktywności LDH. (dehydrogenaza mleczanowa).

Niedokrwistości hemolityczne z przyczyn wew krwinkowych - talasemie są to ilościowe a nie jakościowe zaburzenia syntezy Hb spowodowane wrodzonym defektem biosyntezy łańcuchów globiny. W europie występują u chorych zamieszkałych w Basenie Morza Śródziemnego. Najczęściej stwierdza się we krwi obwodowej: mikrocytozę, amizocytozę (różne wielkości erytrocytów) i poikilocytozę (różne kształty erytrocytów). W typowych przypadkach MCV (średnia objętość erytrocytów 7-8 µm) jest obniżony a RDW jest prawidłowy. W diagnostyce istotna jest elektroforeza Hb. W heterozygotycznej postaci β- talasemi występuje zmniejszenie wytwarzania łańcucha β- globuliny, co prowadzi do spadku HbA i syntezy HbA₂. Ważne też jest badanie HbF. U chorych tą postacią talasemii może występować kompensacyjny wzrost produkcji δ- globuliny, co powoduje zwiększoną zawartość HbF.

Enzymopatie czerwono krwinkowe - najczęstszą eznymopatią erytrocytów jest glukozo-6-dehydrogenaza, czyli G-6-PD. Brak glutationu w warunkach stresu oksydacyjnego takiego jak zakażenia, kwasica, leki powodujące wytrącenie Hb i hemolizę śródmiękiszową.

Niedokrwistość spowodowana wadliwą syntezą Hb -, czyli hemoglobinopatia. Niedokrwistości te spowodowana są zaburzeniami genetycznymi cząsteczki Hb. Występują zmiany jej budowy chemicznej, ruchliwości elektroforetycznej lub innych właściwości fizycznych. Prawidłowe cząsteczki Hb dorosłej, czyli HbA składają się z 2 par polipepdytowych łańcuchów oznaczonych A i B. Płodowa Hb czyli HbF jest obecna przy urodzeniu, następnie w ciągu pierwszych miesięcy życia, jej stężenie stopniowo obniża się aż do wartości poniżej 2% całkowitej Hb u dorosłych. W pewnych zaburzeniach syntezy Hb, aplazji szpiku czy zespołach mieloproliferacyjnych stężenie HbF może wzrosnąć. Rodzaje i chemiczna budowa poszczególnych łańcuchów polipeptydowych są kontrolowane genetycznie. Nieprawidłowe Hb rozróżnion na podstawie ruchliwości elektroforetycznej, określane są odpowiednimi literami. Pierwszą odkryto Hb sierpowatą i nazwano ją HbS. Anemia sierpowata powoduje zmiany czynnościowe wszystkich narządów ustroju, wiele z tych zmian wynika z uszkodzeń mikrokrążenia. Czas przeżycia erytrocytów skraca się do 17 dni. Wartości hematokrytu przeciętnie wynoszą 18-32% (K - 37-48%, M - 40-54%). Retikolucytoza wynosi 10 promila. Chorzy są szczególnie na spadek aktywności szpiku wywołane zakażeniem: parwowirusy B19, salmonella, pneunokoki i wirus Epsteina-Barra. Wywołane zakażenia kryzy plastycznej cechuje gwałtowny spadek hematokrytu (Ht), ilości Hb i rekulocytozy.

PATOFIZJOLOGIA (Ćwiczenia)

---