Lorazepam w porównaniu z diazepamem skojarzonym z fenytoiną w leczeniu drgawkowego stanu padaczkowego u dzieci - badanie z randomizacją

Omówienie artykułu: Lorazepam versus diazepam-phenytoin combination in the treatment of convulsive status epilepticus in children: a randomized controlled trial
T.G. Sreenatha, P. Guptaa, K.K. Sharmab i wsp.
European Journal of Neurolology, 2010; 14: 162-168
Data utworzenia: 04.11.2010
Ostatnia modyfikacja: 05.11.2010
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Neurologia 2010/04 

Opracowali dr med. Wojciech Turaj, dr med. Jan Brożek, dr med. Marek Bodzioch 
Konsultował prof. dr hab. med. Marek Kaciński

Wprowadzenie

Drgawkowy stan padaczkowy u dzieci wymaga szybkiego leczenia właściwymi lekami przeciwpadaczkowymi. Większość wytycznych dotyczących leczenia tego stanu u dzieci wskazuje na lorazepam lub diazepam jako leki pierwszego wyboru, opinie te nie wynikają jednak z badań z randomizacją i powielają zalecenia ustalone dla dorosłych.

Pytanie kliniczne

Czy lorazepam jest skuteczniejszy niż diazepam z fenytoiną w leczeniu drgawkowego stanu padaczkowego u dzieci?

Metodyka

badanie z randomizacją, próba otwarta; analiza ITT

Lokalizacja

jeden ośrodek akademicki w Indiach

Badani

Kryteria kwalifikujące: wiek 1-12 lat, stan padaczkowy z drgawkami trwającymi >=5 min. 
Kryteria wykluczające: przyjmowanie jakiegokolwiek leku przeciwpadaczkowego w ciągu ostatnich 4 tygodni, uraz głowy, żółtaczka, podejrzenie niewydolności nerek, biegunka, zatrucie. 
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

wiek	7 lat
płeć męska	58%
prawdopodobna przyczyna napadu
nieprowokowany	70%
drgawki gorączkowe	18%
bakteryjne lub wirusowe zapalenie opon mózgowych	8%
czas trwania drgawek	19 min
rodzaj napadu
uogólniony	85%
częściowy	15%
drgawki w wywiadzie	8%

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup 
_________________________________________________________

Interwencja 

Po ustabilizowaniu stanu klinicznego i pobraniu krwi, uczestników badania przydzielano losowo do jednej z dwóch grup, w których otrzymali: 
- lorazepam i.v. 0,1 mg/kg 
- diazepam i.v. 0,2 mg/kg i po 15-30 minutach dodatkowo fenytoinę i.v. 18 mg/kg. 
W razie niemożności podania leku dożylnie tę samą dawkę podawano doodbytniczo. Jeżeli drgawki się utrzymywały, podawano drugą dawkę lorazepamu albo diazepamu. W razie utrzymywania się drgawek mimo podania drugiej dawki leku możliwe było zastosowanie fenytoiny, fenobarbitalu albo midazolamu. 

Punkty końcowe lub oceniane zmienne 

- powodzenie leczenia 
- czas do ustąpienia napadu 
- liczba dawek leku potrzebna do przerwania stanu padaczkowego 
- konieczność zastosowania dodatkowych leków przeciwpadaczkowych 
- liczba napadów w ciągu 18 godz. obserwacji 
- depresja ośrodka oddechowego 
- konieczność hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki 
Definicje i metody pomiaru 
- powodzenie leczenia - ustąpienie drgawek w ciągu 10 minut po podaniu pierwszej dawki leku bez nawrotu w ciągu 18 godz. obserwacji.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 178 dzieci: 90 otrzymało lorazepam, a 88 - diazepam i fenytoinę. 
Po 18 godzinach obserwacji w grupie lorazepamu, w porównaniu z grupą diazepamu i fenytoiny, stwierdzono (tab. 2): 
- takie samo prawdopodobieństwo powodzenia leczenia 
- być może mniejsze ryzyko konieczności zastosowania >=1 dawki badanego leku, chociaż wynik był nieprecyzyjny i nie wykluczał braku różnicy między grupami. 
Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pod względem: 
- ryzyka depresji ośrodka oddechowego 
- czasu do ustąpienia napadu. 
U żadnego dziecka nie odnotowano wystąpienia pozostałych punktów końcowych (konieczność zastosowania dodatkowych leków przeciwpadaczkowych, nawrót napadów w ciągu 18 godz. obserwacji, konieczność hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki). 
____________________________ 
Uwagi: Wyniki tego badania należy interpretować bardzo ostrożnie, ponieważ są oszacowane bardzo nieprecyzyjne ze względu na małą liczbę zdarzeń.

Tabela 2. Lorazepam, w porównaniu z diazepamem i fenytoiną, w leczeniu napadów padaczkowych u dzieci

Punkty końcowe	Diazepam z fenytoiną (%)	Lorazepam (%)	RR (95% CI)	NNT^a(95% CI)
powodzenie leczenia	100	100	1,0	-
konieczność zastosowania >=1 dawki badanego leku	16	7	0,42 (0,17-1,0)	11 (od 6 do ∞)
depresja ośrodka oddechowego	6	4	0,78 (0,23-2,61)	-
				Średnia różnica
czas do ustąpienia napadu	20 s	20 s		0 s

^a RR i NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach 
__________________________________________________________

Wniosek

Stosowanie lorazepamu i.v. było równie skuteczne i bezpieczne jak stosowanie diazepamu z fenytoiną i.v.u dzieci z drgawkowym stanem padaczkowym.

KOMENTARZ

prof. dr hab. med. Marek Kaciński 
Katedra Neurologii Dzieci i Młodzieży, Klinika Neurologii Dziecięcej, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Komentowany artykuł opublikowano w europejskim czasopiśmie naukowym o dużym wskaźniku oddziaływania, jednym z najważniejszych w dziedzinie neurologii dziecięcej. Z tego powodu wymaga wnikliwego spojrzenia i komentarza ze strony neurologa dziecięcego, zajmującego się na co dzień zagadnieniami epileptologii wieku rozwojowego. Autor tego komentarza pracuje w dużym uniwersyteckim szpitalu dziecięcym o III stopniu referencyjności, a więc w podobnym jak autorzy tego artykułu w Indiach. 

Przeprowadzenie badań wymagało uzyskania zgody miejscowej komisji bioetycznej, zawężono bowiem leczenie drgawkowego stanu padaczkowego u dzieci w wieku 1-12 lat do 3 leków - lorazepamu oraz podawanych łącznie diazepamu i fenytoiny. Dla polskiego czytelnika konieczne jest jednak przede wszystkim wyjaśnienie innego problemu - przyjętej przez autorów artykułu na potrzeby badania definicji stanu padaczkowego. Uznali oni za stan padaczkowy drgawki trwające co najmniej 5 minut, a zatem nie napad trwający co najmniej 30 minut jak w powszechnie przyjętej definicji. W tym kontekście należy interpretować wyniki uzyskane przez Autorów artykułu. 

Skuteczność obu metod leczenia wynosiła 100% i tylko konieczność powtórzenia dawki leków różniła obie randomizowane grupy (lorazepam 6,7%; diazepam z fenytoiną 15,9%). Lorazepam spowodował depresję oddechową u podobnego odsetka dzieci jak diazepam z fenytoiną (4,4% vs 5,6%). Żaden z badanych leków nie spowodował konieczności zastosowania mechanicznej wentylacji u któregokolwiek z dzieci.

Żadne z dzieci w obu grupach nie wymagało zastosowania w celu przerwania stanu padaczkowego innego leku przeciwpadaczkowego. Zgodnie z uzyskanymi wynikami autorzy artykułu zarekomendowali stosowanie w drgawkowym stanie padaczkowym u dzieci monoterapię lorazepamem zamiast biterapii diazepamem i fenytoiną. W uzupełnieniu należy stwierdzić, że poprzez opisane wyżej postępowanie właściwie skutecznie zapobiegali rozwinięciu się stanu padaczkowego definiowanemu według powszechnie akceptowanej definicji. Polscy lekarze nie mogą mieć niestety własnych doświadczeń ze stosowaniem lorazepamu, nie znajduje się on bowiem w urzędowym spisie leków i nie jest powszechnie używany. Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu drgawkowego stanu padaczkowego jest obecnie w Polsce inna pochodna benzodiazepiny - klonazepam, podawany dożylnie w dawce 0,05 mg/kg/dawkę. Stosuje się również diazepam podawany dożylnie (lub doodbytniczo) w dawce 0,3 mg/kg/dawkę (czyli w dawce o 0,1 mg/kg większej niż w omawianym badaniu przeprowadzonym Indiach). We własnej praktyce w leczeniu stanu padaczkowego u dzieci stosowaliśmy również fenytoinę (5 mg/kg/dawkę, w Indiach 18 mg/kg/dawkę), a także depakinę i fenobarbital dożylnie, a z udziałem anestezjologa midazolam i tiopental dożylnie. Ponadto w wybranych przypadkach stosowaliśmy 10% wodzian chloralu doodbytniczo i, co bardzo istotne, również w leczeniu obrzęku mózgu.

Wśród dzieci hospitalizowanych w Klinice krakowskiej stan padaczkowy występował stosunkowo rzadko (1,4% dzieci chorych na padaczkę); w 3 przypadków wystąpił u dzieci, które zachorowały na padaczkę w dwóch pierwszych latach życia. Wyjaśnienie tak rzadkiego występowania stanu padaczkowego wytłumaczyć można bezpośrednim dostępem do lekarza dyżurnego i praktycznie bezzwłocznym działaniem zespołu lekarsko-pielęgniarskiego. Stan padaczkowy trwał u tych dzieci od godziny do ponad 3 godzin i rozwinął się mimo wczesnych prób przeciwdziałania jego wystąpieniu. U 14 z 21 dzieci stan padaczkowy przerwano w klinice neurologii dziecięcej, 7 wymagało leczenia na oddziale intensywnej terapii z zastosowaniem śpiączki tiopentalowej. Nie wiadomo dlaczego, u części dzieci padaczka ujawnia się wystąpieniem stanu padaczkowego, podczas gdy u innych występuje on w dalszym jej przebiegu albo nie występuje wcale (gdyż wszystkie napady mają charakter samoograniczający się). W działalności dużego szpitala referencyjnego około raz w miesiącu drgawkowy stan padaczkowy stanowi powód przyjęcia dziecka na szpitalny oddział ratunkowy. Własne doświadczenia wskazują, że dzieci ze stanem padaczkowym będącym pierwszym objawem padaczki wymagały krótszej intubacji i krótszego pobytu na oddziale intensywnej terapii niż dzieci już wcześniej leczone z powodu padaczki. Postęp w leczeniu stanu padaczkowego sprawił, że w ciągu 9 lat nie doszło do zgonu dziecka z powodu drgawkowego stanu padaczkowego. Odrębne i trudniejsze zagadnienie stanowi niedrgawkowy stan padaczkowy u dzieci.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Lankosz-Lauterbach J., Gucwa-Piotrowska G., Zelwiańska B., Lis-Hille A.: Stan padaczkowy jako przyczyna hospitalizacji. Przegl. Lek. 2005; 62: 1249-1252. 
2. Kroczka S., Lankosz-Lauterbach J., Wesołowska E., Kaciński M.: Występowanie stanu padaczkowego u dzieci w czasie hospitalizacji. Przegl. Lek. 2005; 62: 1253-1257.

http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=54616&l=1098&u=31152890&_tc=D90D78A7F6FD40CE9D2E8CD75EC6AB23

---