kryteria rozp. sepsy, Ratownicto Medyczne, MATERIAŁY-MEDRAT, doopracowania, SEPSA


Sepsa to zespół określonych objawów chorobowych, spowodowany gwałtowną reakcją organizmu na zakażenie mogący prowadzić do postępującej niewydolności wielu narządów, wstrząsu i śmierci.

KRYTERIA ROZPOZNANIA CIĘŻKIEJ SEPSY
(stosowane obecnie w badaniach klinicznych)

I.A. OBECNOŚĆ ZAKAŻENIA

Identyfikacja patogennych organizmów w normalnie sterylnym płynie ustrojowym

I.B. PODEJRZENIE ZAKAŻENIA (1 lub więcej z poniższych kryteriów podejrzenia)

1. Obecność leukocytów w normalnie sterylnym płynie ustrojowym.
2. Perforacja narządu wewnętrznego.
3. Zapalenie płuc w obrazie rtg w połączeniu z ropna plwociną (wydzieliną).
4. Zespół objawów związany z dużym ryzykiem zakażenia (np. wstępujące zapalenie dróg żółciowych).

II. OGÓLNOUSTROJOWA REAKCJA ZAPALNA (3 z 4 kryteriów)

1. Temperatura ciała >= 38°C lub <= 36°C (przy pomiarze pod pachą lub w ustach dodać 0.5°).
2. Częstość tętna >= 90/min. (oprócz schorzeń serca powodujqcych tachykardię lub bradykardię oraz przy leczeniu zapobiegającym tachykardii).
3. Częstość oddechu >= 20/min. lub paCO2 <= 32 mmHg albo zastosowanie respiratora z powodu ostrej niewydolności oddechowej (ale nie w następstwie choroby nerwowo-mięśniowej lub działania leków).
4. Leukocyty >= 12 000 mm3 lub <= 4 000 mm3 lub >= 10% niedojrzałych neutrofili w obrazie różnicowym.

III. OBECNOŚĆ DYSFUNKCJI NARZĄDOWEJ SPOWODOWANEJ PRZEZ SEPSĘ (przynajmniej jeden narząd)

UWAGA: Niewydolność narządowa wymagana dla spełnienia kryteriów definicji musi być wywołana przez sam proces septyczny, a nie przez chorobę podstawową czy działanie innych czynników

A. KRĄŻENIE

1. Ciśnienie tętnicze skurczowe <= 90 mmHg lub średnie <= 70 mmHg przez co najmniej 1 godz. pomimo:

Właściwego podawania płynów (oznacza to podawanie bolusa płynów krystaloidowych >= 500 ml lub koloidowych >= 200 ml w ciągu 30 min.)

Odpowiedniego stanu nawodnienia (OCŻ >= 8 mmHg lub PCWP >= 12 mmHg
lub
2. Potrzeba podawania leków kurczących naczynia krwionośne przez co najmniej
1 godz. dla podtrzymania ciśnienia tętniczego skurczowego >= 90 mmHg lub średniego >= 70 mmHg

B. ODDYCHANIE

1. Objawy ostrej niewydolności oddechowej określone przez PaO2/FiO2 <= 250 i (gdy mierzone) PCWP <= 18 mmHg
lub
2. Przy zapaleniu płuc lub innych schorzeniach układu oddechowego PaO2/FiO2 <= 200 i (gdy mierzone) PCWP <= 18 mmHg

C. UKŁAD NERKOWY

1. Diureza <= 0.5 ml/kg/godz. przez 2 godz. mimo właściwego przetaczania płynów (wg poprzedniej definicji)
lub
2. Kreatynina w surowicy >= 2x górny limit normy laboratoryjnej. Przy wcześniejszej niewydolności nerek (poziom kreatyniny >= 2 x norma) musi być obecne inne kryterium

D. UKŁAD HEMATOLOGICZNY

1. Ilość płytek <= 100 000 mm3
lub
2. Spadek ilości płytek o 50% w porównaniu do najwyższej wartości stwierdzonej
w poprzednich 3 dniach

E. METABOLIZM - kwasica tkankowa określona przez:

1. Poziom mleczanów > 1.5 x górny limit normy laboratoryjnej
lub
2. pH <= 7.30 lub BE <= -5.0 mEq/l

WSTRZĄS SEPTYCZNY

1. Spełnione kryteria rozpoznania ciężkiej sepsy.
2. Niemożność utrzymania prawidłowych ciśnień tętniczych krwi mimo normowolemii, konieczność stosowania wazopresorów.
3. Objawy kliniczne i biochemiczne upośledzonej perfuzji tkankowej, jak m.in. oliguria-anuria, kwasica mleczanowa, nagłe zaburzenia świadomości.
0x01 graphic

Patofizjologia:
Aktywacja stanu zapalnego podczas sepsy

Stan zapalny stanowi naturalną, prawidłową reakcję organizmu na zakażenie. Początkową odpowiedzią układu odpornościowego jest wydzielanie substancji (mediatorów) prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor - TNF-α), interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6) oraz czynnik aktywujący płytki krwi (platelet-activating factor (PAF). Mediatory te wykazują wielokierunkową aktywność, dzięki której możliwa jest naprawa istniejących i powstrzymanie nowych uszkodzeń, przy czym ich działania częściowo nakładają się. Aby zabezpieczyć się przed nieuchronną szkodliwą aktywnością mediatorów prozapalnych, organizm wytwarza także mediatory przeciwzapalne, takie jak interleukina 4 (IL-4) oraz interleukina 10 (IL-10), które kompensują pierwotną odpowiedź zapalną.

Podczas sepsy mamy do czynienia z utratą regulacji tej wczesnej, prozapalnej odpowiedzi immunologicznej na zakażenie, przez co dochodzi do nasilonej reakcji ogólnoustrojowej. Nadmierna i niedostosowana do okoliczności reakcja zapalna jest destrukcyjna. Wydzielanie TNF-α oraz IL-1 w nadmiernych ilościach powoduje reakcję zapalną, która jest gwałtowna i obejmuje cały organizm, powodując uszkodzenie tkanek i rozsiane zniszczenie naczyń włosowatych. W ten sposób nadmierna reakcja zapalna upośledza prawidłowe czynności tkanek, prowadzi do ich uszkodzenia oraz do dysfunkcji narządów.

Patofizjologia:
Aktywacja układu krzepnięcia podczas sepsy

Proces zapalny i kaskada układu krzepnięcia są ze sobą ściśle związane. Liczne mediatory stanu zapalnego, uwalniane w celu zwalczenia infekcji, mają również działanie aktywujące układ krzepnięcia, co prowadzi do klinicznego obrazu sepsy. Dodatkowo, substancje wydzielane przez drobnoustroje mogą bezpośrednio uszkadzać śródbłonek, co również nasila krzepnięcie.

Czynniki krzepnięcia ulegają aktywacji w chwili gdy dochodzi do kontaktu krwi z tkanką łączną obecną pod warstwą śródbłonka lub z ujemnie naładowanymi tkankami, eksponowanymi w wyniku zadziałania czynnika uszkadzającego. Pierwszym krokiem jest połączenie czynnika XII z błoną podstawną, co powoduje jego aktywację. Aktywowany czynnik XII aktywuje czynnik XI. W wyniku dalszych procesów dochodzi do aktywacji czynnika X przez kompleks cząstek zawierających aktywowany czynnik IX, czynnik VIII, wapń i fosfolipid. Końcowym wynikiem aktywacji toru krzepnięcia jest wytwarzanie trombiny, zamieniającej rozpuszczalny fibrynogen w fibrynę. Cząsteczki fibryny są nierozpuszczalne i po agregacji tworzą wraz z płytkami krwi skrzeplinę, dzięki czemu uszkodzone naczynie krwionośne zostaje zatkane, a to zapobiega dalszemu krwawieniu.

Podczas sepsy dochodzi do ekspresji czynnika tkankowego (Tissue Factor - TF) na powierzchni komórek śródbłonka i monocytów w wyniku działania cytokin prozapalnych (IL-1a, IL-1b, TNF-α), co uruchamia kaskadę krzepnięcia. Czynnik tkankowy jest kluczowym mediatorem, łączącym układ immunologiczny z układem krzepnięcia. Czynnik tkankowy, w torze zewnątrzpochodnym krzepnięcia, współdziała z aktywnym czynnikiem VII (VIIa), tworząc kompleks VIIa-TF, aktywujący z kolei czynniki X i IX. W tym samym czasie dochodzi do nasilenia krzepnięcia w wyniku działania trombiny i aktywacji czynników XI, VIII i V. W końcowym etapie mamy do czynienia z wytwarzaniem bardzo dużych ilości trombiny i szybkim powstawaniem stabilnych skrzeplin.

Aktywacja układu krzepnięcia podczas sepsy została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. Na przykład, Levi stwierdził, że po podaniu zarówno endotoksyny bakteryjnej, jak i TNF-α u zdrowych ochotników dochodzi do znacznego podwyższenia poziomu kompleksów trombina-antytrombina (thrombin-antithrombin complexes -TATc), czyli parametru ściśle związanego z produkcją trombiny (Levi, 1993).

Pomiary poziomu D-dimerów (produkty rozpadu fibryny) wykazały, że podczas sepsy dochodzi do ich istotnego podwyższenia w porównaniu z grupą kontrolną, zarówno u pacjentów, którzy przeżyli, jak i u tych, którzy zmarli (Lorente et al, 1993). Obecność D-dimerów w osoczu świadczy o aktywacji układu krzepnięcia wraz z aktywacją fibrynolizy (podczas której fibryna ulega rozpadowi pod wpływem plazminy). W wyniku tych procesów wytwarzane są produkty degradacji fibryny (Mammen, 1998).

Patofizjologia:
Zahamowanie fibrynolizy podczas sepsy

Proces septyczny wywiera bezpośredni wpływ na układ fibrynolizy. U większości pacjentów z sepsą fibrynoliza ulega zahamowaniu, podczas gdy proces krzepnięcia krwi jest kontynuowany. Kluczowym elementem fibrynolizy jest plazmina wytwarzana z plazminogenu w wyniku działania tkankowego aktywatora plazminogenu (tissue plasminogen activating factor - tPA).

Istnieje szereg naturalnie występujących substancji, chroniących organizm przed nadmierną fibrynolizą poprzez zahamowanie aktywacji plazminogenu i/lub aktywności fibrynolitycznej. Najważniejszymi inhibitorami fibrynolizy są: inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor 1 - PAI-1) oraz inhibitor fibrynolizy aktywowany przez trombinę (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor - TAFI). PAI-1, produkowany przez komórki śródbłonka i płytki krwi, jest najważniejszym, szybko działającym inhibitorem tPA. Endotoksyny uwalniane przez bakterie Gram-ujemne nasilają aktywność PAI-1.

U pacjentów z sepsą zaburzenia fibrynolizy występują pod postacią: podwyższenie aktywności PAI-1, obniżenie aktywności tPA, spadek poziomu białka C, spadek poziomu plazminogenu. Ostatecznym efektem zahamowania fibrynolizy i aktywacji krzepnięcia jest dynamiczny proces koagulopatii.

Doświadczenia na zdrowych ochotnikach, którym podawano endotoksynę, albo TNF-α, wykazały, że w początkowym okresie dochodzi do pobudzenia fibrynolizy, po którym następuje jej głębokie i długotrwałe zahamowanie (Levi, 1993). Inne dane potwierdzają te odkrycia i wykazują, że deaktywacja fibrynolizy i zmiany w układzie krzepnięcia zachodzą niezależnie od siebie (Levi, 1997). Zmiany te są obecnie uważane za istotną siłę napędową dysfunkcji narządów i progresji sepsy (Lorente, 1993; Vervloet, 1998).

Utrata homeostazy u pacjentów z sepsą

Oprócz koagulopatii i zahamowania fibrynolizy dochodzi też podczas sepsy do upośledzenia innych mechanizmów fizjologicznych, które w prawidłowych warunkach precyzyjnie kontrolują powyższe procesy. Koncepcję sepsy można w uproszczeniu przedstawić jako dysfunkcję rozmaitych mechanizmów o przeciwstawnym działaniu, które w stanie zdrowia utrzymują homeostazę. Po jednej stronie mamy nasilony stan zapalny i aktywację krzepnięcia, wywoływane działaniem mediatorów prozaplnych, uszkodzeniem śródbłonka, ekspresją czynnika tkankowego i zwiększonym wytwarzaniem trombiny (Vervloet, 1998; Hesselvik, 1991; Kidokoro, 1996; Levi, 1997; Carvalho, 1994). Z drugiej strony pojawia się zahamowanie fibrynolizy, która w warunkach fizjologicznych neutralizuje działanie procesów związanych z krzepnięciem (Vervloet, 1998; Kidokoro, 1996). Do tej sytuacji dochodzi w wyniku działania różnorodnych mechanizmów, a zwłaszcza z powodu wzrostu poziomu PAI-1 i TAFI oraz z powodu spadku poziomu białka C i endogennego aktywowanego białka C, które jest najsilniejszym znanym inhibitorem PAI-1 (Lorente,1993; Bajzar, 1996; Iba, 1998).

Koagulopatia w sepsie: siła napędowa ostrej dysfunkcji narządowej i zgonu

W miarę nasilenia sepsy zaburzenia krzepnięcia postępują coraz bardziej. U pacjentów, u których dochodzi do powstania wstrząsu septycznego, koagulopatia narasta szczególnie gwałtownie, co w badaniach laboratoryjnych objawia się głębokim niedoborem białka C, wydłużeniem czasów APTT i PT, wzrostem poziomu monomerów fibryny, spadkiem poziomu fibrynogenu i wzrostem poziomu D-dimerów.

W skrajnych przypadkach zaburzenie równowagi pomiędzy odpowiedzią zapalną, krzepnięciem i fibrynolizą prowadzi do uogólnionej koagulopatii i zatorowości w obszarze mikrokrążenia. Koagulopatia, a właściwie zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation - DIC), tradycyjnie uważana jest za późne powikłanie sepsy. Podobnie jak sepsa, DIC stanowi termin określający bardzo różnorodną grupę objawów, których patofizjologia obejmuje szerokie spektrum od nasilonej fibrynolizy do nadmiernego wykrzepiania (Levi, 1999). Należy podkreślić, że obecnie wiadomo, że niewydolność wielonarządowa jest powszechnie spotykana w DIC w przebiegu sepsy i wiąże się z bardzo złym rokowaniem (Levi, 1999).

Jedną z istotnych i szeroko znanych nieprawidłowości pojawiających się w DIC jest obniżony poziom endogennego białka C. Do obniżenia poziomu białka C dochodzi również niezależnie od DIC u chorych z sepsą związaną z niewydolnością narządową. W rzeczywistości pojawia się coraz więcej danych wykazujących, że zaburzenia krzepnięcia, łącznie z niedoborem białka C, pojawiają się na długo przed wystąpieniem przyjętych objawów klinicznych definiujących sepsę i wstrząs septyczny (Lorente, 1993; Kidokoro, 1996; Mesters, 1996; Mamme, 1998). Dane te potwierdzają koncepcję sepsy jako continuum zaburzeń krzepnięcia od początkowego stadium infekcji lub urazu do coraz cięższego uszkodzenia śródbłonka naczyniowego w mikrokrążeniu.

Patofizjologia:
Endogenne białko C moduluje odpowiedź zapalną, krzepnięcie i fibrynolizę podczas sepsy

W warunkach prawidłowych organizm utrzymuje stan równowagi (homeostazę), pozwalający na utrzymanie prawidłowego przepływu krwi przez narządy i zachowanie prawidłowej reakcji śródbłonka naczyniowego na uraz. Ten stan równowagi utrzymywany jest przez liczne mechanizmy regulacyjne, obejmujące działanie naturalnych inhibitorów krzepnięcia, aktywatorów fibrynolizy i mediatorów przeciwzapalnych (Rosenberg, 1999). Wśród wymienionych mechanizmów kluczową rolę odgrywa szlak białka C, system antytrombina III - heparyna oraz inhibitor czynnika tkankowego. W stanie zdrowia substancje te tworzą skomplikowany system zależności z ujemnym i dodatnim sprzężeniem zwrotnym, dzięki czemu krzepnięcie krwi nie rozszerza się na cały organizm (Vervloet, 1998).

Endogenne aktywowane białko C jest enzymem proteolitycznym i ważnym inhibitorem czynników krzepnięcia Va i VIIIa (Marlar 1985). Gdy trombina ulega związaniu z trombomoduliną (istniejącą zarówno w postaci białka powierzchniowego komórek śródbłonka, jak i w postaci białka osoczowego), jej aktywność zmienia się z prokoagulacyjnej (wytwarzanie fibryny i aktywacja płytek krwi) na antykoagulacyjną poprzez aktywację białka C. Działanie endogennego aktywowanego białka C polega na szybkim zablokowaniu procesu krzepnięcia krwi i wydaje się ono pełnić szczególnie ważną rolę w hamowaniu procesu zakrzepowego w naczyniach mikrokrążenia (Esmon, 1998).

Do naturalnych aktywatorów fibrynolizy należą tkankowy aktywator plazminogenu (tissue plasminogen activator, t-PA) oraz nerkowy aktywator plazminogenu (urinary plasminogen activator, u-PA). Ich rola polega na usuwaniu uformowanych mikrozakrzepów z łożyska naczyniowego i utrzymanie płynności krwi (Vervloet, 1998). Endogenne aktywowane białko C nasila również fibrynolizę, neutralizując inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-1) (Vervloet, 1998) oraz przyspieszając zależne od t-PA rozpuszczanie skrzepliny (Hesselvik, 1998).

Dzięki aktywności przeciwzapalnej endogenne aktywowane białko C bierze udział w przerwaniu cyklu wykrzepiania i stanu zapalnego, który charakteryzuje sepsę (Esmon, 1998). Po pierwsze, ma ono silne działanie hamujące na powstawanie trombiny, przez co pośrednio osłabia odczyn zapalny. Po drugie, endogenne aktywowane białko C wywiera bezpośrednie działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie produkcji cytokin i hamowanie przylegania leukocytów do powierzchni komórek śródbłonka. Wykazano, że endogenne aktywowane białko C ogranicza produkcję TNF-α i IL-1 oraz ma wpływ na interakcję pomiędzy lipopolisacharydami a receptorem CD14 (Hancock, 1997).

Endogenne aktywowane białko C może zatem pomóc w przywróceniu równowagi w zakresie wszystkich trzech procesów stanowiących siłę napędową sepsy: wykrzepiania, zahamowanej fibrynolizy i stanu zapalnego (Hancock, 1997, Vervloet, 1998, Esmon, 1998).

SOFA
Początkowo nazywana Sepsis-relatet Organ Failure Assessment (ocena niewydolności narządów w sepsie), następnie zmieniła nazwę na Sequential Organ Failure Assessment.

Ocena obejmuje 6 najważniejszych układów w skali 0-4.
W literaturze spotyka się różne zastosowanie wyników tej oceny dla dalszego prognozowania chorobowości, długości hospitalizacji, kosztów hospitalizacji w OIT lub śmiertelności: