- 5 -
Wstrząs septyczny: patofizjologia i leczenie
prof. dr hab. n. med. Zdzisław KruszyŇski
Instytut Anestezjologii i Intensywnej Terapii A. M. im. Karola Marcinkowskiego,
PoznaŇ
Wstrząs septyczny jest obecnie najczÍstszą przyczyną zgonŰw w oddziałach intensywnej
terapii. Liczba powikłaŇ septycznych ma tendencjÍ rosnącą, co tłumaczy siÍ
szerszym stosowaniem lekŰw immunosupresyjnych i cytostatycznych oraz wzrostem
popularnoúci technik inwazyjnych w diagnostyce i leczeniu. Wstrząs septyczny jest
szczegŰlnym problemem klinicznym z uwagi na wysoką, siÍgającą 60% úmiertelnoúĘ1.
Wstrząs septyczny naleřy do dystrybucyjnych w charakterze zaburzeŇ krąřenia i
rŰřni siÍ zdecydowanie od innych rodzajŰw wstrząsu. We wstrząsie kardiogennym,
hipowolemicznym czy obturacyjnym do pierwotnych zaburzeŇ perfuzji tkankowej
dochodzi wskutek spadku rzutu minutowego serca. We wstrząsie septycznym pierwotnym
mechanizmem jest niewłaúciwy rozdział krwi, podczas gdy rzut minutowy
jest na początku prawidłowy, a czÍsto nawet podwyřszony.
1. Definicja wstrząsu septycznego
Dla zdefiniowania wstrząsu septycznego niezbÍdne jest ujednolicenie terminologii
odnoszącej siÍ do rŰřnych postaci zakařenia (tabl.1).
Tab. 1. Definicje rŰřnych postaci zakařenia
- 6 -
Bakteremia. Jest stanem, w ktŰrym stwierdza siÍ obecnoúĘ bakterii we krwi, przy
czym nie muszą byĘ obecne kliniczne wykładniki zakařenia.
Sepsis (posocznica). Obok objawŰw zakařenia (gorączka, leukocytoza, leukopenia,
dodatnie posiewy) pojawiają siÍ kliniczne wykładniki zaburzeŇ narządowych.
Przyczyną tych zaburzeŇ jest uogŰlniony odczyn zapalny (SIRS - sytemic inflamatory
response syndrome), indukowany uwalnianymi przez patogeny mediatorami.
ZespŰł septyczny (sepsis syndrome). Jest to posocznica, do ktŰrej dołączyły
objawy kliniczne wywołane niedostateczną perfuzją narządową (sepsis plus hipoperfuzja).
Wstrząs septyczny. Pojawienie siÍ głÍbokich zaburzeŇ hemodynamicznych (hipotensja
tÍtnicza wymagająca uřycia wazopresorŰw) w zespole septycznym pozwala
rozpoznaĘ wstrząs septyczny (sepsis syndrome plus hipotensja tÍtnicza).
Granice pomiÍdzy posocznicą, zespołem septycznym i wstrząsem septycznym są
trudne do przeprowadzenia. Kryteria rŰřnicujące są nieprecyzyjne, poniewař czÍsto
trudno oddzieliĘ hipoperfuzyjne zaburzenia narządowe od zapalnych.
2. Etiologia
Za wystąpienie wstrząsu septycznego odpowiedzialne mogą byĘ rŰřne patogeny, w
tym bakterie gram(-) i gram(+), wirusy, riketsje i grzyby. Do najczÍúciej wywołujących
wstrząs naleřały dotychczas bakterie gram(-), a w szczegŰlnoúci Escherichia coli, Klebsiella
i Pseudomonas aeruginosa. Ognisko zakařenia znajdowano zwykle w układzie
moczowo-płciowym, przewodzie pokarmowym i płucach. W ostatnich latach wzrasta
jednak znaczenie bakterii gram (+) w etiologii wstrząsu septycznego, przy czym podkreúla
siÍ czÍsto wyřszą úmiertelnoúĘ, niř w przypadku bakterii gram(-)2. Do gram(+) mikrobŰw
najczÍúciej spotykanych we wstrząsie naleřą Staphylococcus aureus, Streptococcus
pneumoniae, Enterococcus faecium, a pierwotnym ürŰdłem zakařenia okazują
siÍ rany skŰry, zakařone tkanki miÍkkie oraz cewniki donaczyniowe.
Do przyczyn wzrastającej czÍstoúci gram(+) sepsis naleřy zaliczyĘ3:
1. Szpitalne reřimy antybakteryjne kierowane z zasady przeciwko bakteriom
gram(-) pozwoliły na wyselekcjonowanie opornych na antybiotyki bakterii
gram(+).
2. Długotrwałe utrzymywanie cewnikŰw naczyniowych.
3. Szerokie stosowanie rŰřnorodnych implantŰw chirurgicznych (sztuczne stawy,
zastawki, protezy naczyniowe).
4. Gwałtowne szerzenie siÍ antybiotykoopornoúci wúrŰd bakterii gram(+).
- 7 -
Wstrząs septyczny pojawia siÍ czÍúciej u noworodkŰw i niemowląt oraz u chorych
w podeszłym wieku. Do innych, obok wieku, czynnikŰw ułatwiających wystą-
pienie wstrząsu septycznego naleřą:
1. WspŰłistniejące choroby: nowotwory, cukrzyca, niewydolnoúĘ nerek i wątroby,
AIDS.
2. NiektŰre leki: kortykoidy, cytostatyki, leki podwyřszające pH treúci řołądkowej.
3. Intensywne zabiegi diagnostyczne i lecznicze: cewnikowanie pÍcherza i zgłÍbnikowanie
řołądka, długotrwałe utrzymywanie linii tÍtniczych i řylnych, intubacja
dotchawiczna, wentylacja mechaniczna, całkowite odřywianie pozajelitowe.
Wieloletnie badania potwierdzają decydującą rolÍ etiologiczną mikroorganizmŰw
w rozwoju wstrząsu septycznego. Coraz czÍúciej jednak podkreúla siÍ znaczącą rolÍ
zaburzeŇ immunologicznych (patologiczna reakcja na zakařenie), co w obserwacjach
klinicznych wyrařa siÍ słabą korelacją pomiÍdzy rozległoúcią zakařenia, a prawdopodobieŇstwem
wystąpienia wstrząsu.
3. Patofizjologia wstrząsu septycznego
3.1. Mediatory
Mediatory wstrząsu septycznego dzieli siÍ na egzogenne (tj. produkowane przez
mikroorganizmy) oraz endogenne (wytwarzane przez zaatakowany ustrŰj). Z mediatorŰw
egzogennych najlepiej poznano endotoksynÍ. Inne fragmenty błony komŰrkowej
bakterii gram(-), jak rŰwnieř uwalniane przez bakterie gram(+) egzotoksyny
(np. gronkowcowa enterotoksyna B) rŰwnieř mogą wywołaĘ wstrząs septyczny.
Mediatory endogenne, do ktŰrych naleřą cytokiny, eikosanoidy, kininy itp. są bezpoúredni
ą przyczyną spowodowanych zakařeniem efektŰw biologicznych.
Endotoksyna (LPS). Jest najczÍstszym czynnikiem zapoczątkowującym łaŇcuch
zmian patofizjologicznych prowadzących do wstrząsu septycznego. Endotoksyna jest
lipopolisacharydem (LPS), związanym ze úcianą komŰrki bakterii gram(-) i uwalnianym
z chwilą jej rozpadu. LPS wiąře siÍ najpierw z produkowanym przez wątrobÍ
białkiem ostrej fazy, a nastÍpnie kompleks LPS-białko staje siÍ ligandem dla powierzchniowego
receptora monocytŰw CD144. Aktywowane w ten sposŰb granulocyty i makrofagi
uwalniają całą kaskadÍ mediatorŰw endogennych (cytokiny, eikosanoidy, proteazy,
wolne rodniki, NO). LPS aktywuje ponadto układ krzepniÍcia i fibrynolizy. W
wiÍkszoúci efektŰw biologicznych endotoksyny pierwszym poúrednikiem są cytokiny
(TNF, IL-1, IL-6), a nastÍpnymi dopełniacz, eikosanoidy i kininy.
Kliniczne znaczenie stÍřenia endotoksyny w surowicy nie jest całkowicie jasne.
EndotoksynÍ daje siÍ wykryĘ we krwi wiÍkszoúci chorych we wstrząsie septycznym,
ale jej stÍřenie nie koreluje ze stopniem nasilenia zaburzeŇ narządowych. Z
drugiej strony usuniÍcie LPS z krąřenia, bądü to przez związanie przeciwciałami,
- 8 -
bądü drogą hemofiltracji, wydaje siÍ u czÍúci chorych wpływaĘ korzystnie na przebieg
wstrząsu.
Egzotoksyna. W ostatnich latach wzrŰsł do prawie 50% udział bakterii gram(+)
w etiologii wstrząsu septycznego5. GłŰwnym mediatorem, uwalnianym przyřyciowo
przez komŰrkÍ bakteryjną gram(+) jest egzotoksyna, ale uogŰlniony odczyn zapalny
moře zostaĘ wywołany rŰwnieř przez elementy jej úciany komŰrkowej (peptydoglikany,
kwas teichoinowy). Mediatory bakterii gram(+), aktywując przede
wszystkim limfocyty, uruchamiają podobną kaskadÍ mediatorŰw endogennych co
endotoksyna. Po aktywacji limfocytŰw, odmiennie niř w przypadku endotoksyny,
pierwszym poúrednikiem są lymphotoxin-a oraz interferon-g6.
Kachektyna (TNF). TNF(tumor necroting factor) naleřy obecnie do najintensywniej
badanych mediatorŰw wstrząsu septycznego. Jest polipeptydem uwalnianym
przez makrofagi i granulocyty w reakcji na rŰřnorodne bodüce (endotoksyna,
enterotoksyna, mykotoksyny). Biologiczne efekty infuzji TNF i endotoksyny są identyczne.
TNF stymuluje syntezÍ interleukin IL-1 i IL-6, dwŰch innych wařnych mediatorŰw
wstrząsu septycznego. TNF nasila adhezjÍ granulocytŰw obojÍtnochłonnych
do úrŰdbłonka włoúniczkowego przez uwrařliwienie receptorŰw neutrofilowych
na fragment C3a dopełniacza oraz aktywacjÍ molekuł adhezyjnych (VCAM-1,
ICAM-1).
Interleukiny. Interleukiny IL-1 i IL-6 produkowane są przez makrofagi i granulocyty
pod wpływem licznych mediatorŰw (TNF, LPS, egzotoksyny). Efekty biologiczne
obejmują: gorączkÍ, leukocytozÍ, syntezÍ białek ostrej fazy oraz katabolizm
miÍúni poprzecznie prąřkowanych. Obie prozapalne interleukiny oraz TNF wywieraj
ą rŰwnieř ujemny efekt inotropowy na myokardium (niezaleřny od NO)7.
Z kolei IL-10 posiada właúciwoúci przeciwzapalne, hamując syntezÍ TNF oraz IL-1
i IL-6. Doúwiadczenia na zwierzÍtach wskazują na potencjalnie terapeutyczne efekt
IL-10 we wstrząsie septycznym.
Tlenek azotu (NO). Fizjologicznie NO pełni wiele rŰl: jest neuroprzekaünikiem
w OUN, kontroluje napiÍcie naczyŇ krwionoúnych, wspŰłdziała w niszczeniu komŰrek
bakteryjnych i nowotworowych. Mediatory zapalne (endotksyna, TNF, interleukiny)
stymulują intensywną produkcjÍ NO przez komŰrki úrŰdbłonka, kardiocyty,
makrofagi i granulocyty obojÍtnochłonne poprzez stymulacjÍ syntetazy indukowalnej
(inducible nitric oxide synthase - iNOS)8. NO tworzy mechanizm błÍdnego koła
nasilając z kolei uwalnianie cytokin z komŰrek fagocytarnych.
Dostarczono dowodŰw, ře uogŰlniona wazodilatacja oraz pogorszenie funkcji
komŰr serca we wstrząsie septycznym spowodowane są w duřej czÍúci nadmierną
produkcją NO9,10. Nadmiar NO w sercowych miocytach stymuluje cyklazÍ guanylow
ą, ktŰra hamując wewnątrzkomŰrkowe przesuniÍcia jonŰw wapnia osłabia kurczliwoúĘ
komŰr11. Ponadto zalew NO zaburza mitochondrialny łaŇcuch oddechowy, co
prowadziĘ moře do zmniejszenia zuřycia tlenu i produkcji ATP w miÍúniu sercowym.
Naleřy rŰwnieř pamiÍtaĘ, ře NO łączy siÍ z wolnym rodnikiem nadtlenko-
- 9 -
wym do formy bardzo toksycznego rodnika peroksynitratowego (ONOO-), ktŰry
uszkadzaĘ moře kardiocyty oraz endotelium naczyŇ wieŇcowych.
Dopełniacz. Endotoksyna i TNF są silnymi aktywatorami dopełniacza, zarŰwno
poprzez szlak alternatywny, jak i szlak properydyny. Aktywacja dopełniacza jest
brzemienna w skutki, poniewař prowadzi do wewnątrznaczyniowego pobudzenia
neutrofili, ktŰre po adhezji do úrŰdbłonka włoúniczkowego uwalniają úrŰdnaczyniowo
zawartoúĘ swoich ziarnistoúci (proteazy, eikosanoidy, rodniki tlenowe). Prowadzi
to do uszkodzeŇ włoúniczek i parenchymy co wyrařa siÍ zmianami strukturalnymi
narządŰw, a w konsekwencji zaburzeniami wymiany gazowej w płucach i na
poziomie tkankowym. Aktywacja neutrofili jest wyjúciową przyczyną uogŰlnionego
odczynu zapalnego (SIRS), ktŰry prowadzi do zaburzeŇ wielonarządowych we wstrzą-
sie septycznym.
Eikosanoidy. Są metabolitami kwasu arachidonowego i zalicza siÍ do nich prostaglandyny
i tromboksan (szlak cyklooksygenazy) oraz leukotrieny (szlak lipoksygenazy).
črŰdłem eikosanoidŰw, są neutrofile, makrofagi, płytki krwi, komŰrki tuczne
i komŰrki úrŰdbłonka naczyniowego. Prostacyklina (PGI2) rozkurcza włoúniczki i
oskrzeliki, zmniejsza aktywnoúĘ płytek krwi oraz uszczelnia úrŰdbłonki, podczas
gdy działanie tromboksanu (TxA2) jest we wszystkich tych punktach odwrotne. Podobnie
przeciwstawne działanie cechuje prostaglandyny E2 i F2a (PGE2 i PGF2a).
WspŰłzaleřnoúci te sprawiają, ře stosunek stÍřeŇ PGI2 do TxA2 oraz PGE2 do PGF2a
jest wařniejszy, niř bezwzglÍdne poziomy poszczegŰlnych eikosanoidŰw. Leukotrieny
działają silnie chemotaktycznie w stosunku do neutrofilii, a ponadto wywołuj
ą wazo- i bronchokonstrikcjÍ oraz wzrost przepuszczalnoúci úrŰdbłonka. Skomplikowane
wspŰłzaleřnoúci pomiÍdzy eikosanoidami są powodem trudno przewidywalnego
wpływu na przebieg wstrząsu farmakologicznej blokady fosfolipazy A2 (steroidy),
albo szlaku cyklooksygenazy (aspiryna, indometacyna).
Wymienione wyřej mediatory nie wyczerpują listy aktywnych biologicznie substancji
zaangařowanych w rozwŰj wstrząsu septycznego. Na liúcie tej znajdują siÍ
katecholaminy, endogenne opioidy, czynnik depresji myokardium (MDF), kininy,
histamina, kortyzol, ACTH, produkty degradacji fibrynogenu i inne. ZazÍbianie siÍ
efektŰw biologicznych oraz wzajemna wspŰłzaleřnoúĘ czynią indywidualną rolÍ
mediatorŰw trudną do rozszyfrowania.
3.2. Hemodynamika wstrząsu septycznego
Faza "ciepła". Uwalnianie toksyn bakteryjnych do krąřenia powoduje początkowo
spadek oporu krąřenia systemowego i wzrost rzutu minutowego serca. Odpowiedzialnoúci
ą za spadek oporu obciąřa siÍ tlenek azotu, histaminÍ i bradykininÍ. Ta
hiperdynamiczna ("ciepła") faza wstrząsu septycznego moře byĘ słabo wyrařona u
chorych z hipowolemią oraz jawną bądü ukrytą niewydolnoúcią serca.
Od początku wstrząsu septycznego stwierdza siÍ wyraüny spadek frakcji wyrzutowej
komŰr (30-50% normy) oraz wzrost objÍtoúci koŇcoworozkurczowej i koŇco-
- 10 -
woskurczowej obu komŰr serca, ktŰrym to zmianom towarzyszy zwykle zwiÍkszony
rzut minutowy. Ten skojarzony obraz dilatacji komŰr i hiperdynamii krąřenia, tak
charakterystyczny dla wstrząsu septycznego, jest nazywany "nadkompensowaną"
niewydolnoúci miÍúnia sercowego. Nadkompensacja odbywa siÍ kosztem rezerw
czynnoúciowych, stąd stan miÍúnia sercowego sprzed wystąpienia wstrząsu jest istotnym
czynnikiem warunkującym pojawienie siÍ fazy "ciepłej".
Faza "zimna". W miarÍ rozwoju wstrząsu septycznego dochodzi do stopniowego
spadku rzutu serca, spowodowanego zarŰwno zmniejszeniem nawrotu řylnego
jak i pogorszeniem stanu myokardium. Uwalniane obficie katecholaminy obkurczaj
ą zwieracze zawłoúniczkowe, a mediatory zwiÍkszają przepuszczalnoúĘ naczyŇ, co
prowadzi najpierw do sekwestracji płynu w mikrokrąřeniu, a pŰüniej jego przejúcia
do przestrzeni pozanaczyniowej. Ucieczka płynu pogłÍbia zaburzenia perfuzji tkanek,
nasila beztlenową przemianÍ materii i zwiÍksza akumulacjÍ mleczanŰw. Jest to
obraz hipodynamicznej ("zimnej") fazy wstrząsu septycznego.
Za pogłÍbianie depresji miÍúnia sercowego odpowiedzialne są rŰwnieř krąřące
mediatory antyinotropowe, a w szczegŰlnoúci MDF, TNF, IL-1 i NO. Niekorzystny
wpływ na myokardium wywierają takře zmienione warunki metaboliczne, a przede
wszystkim kwasica mleczanowa i zaburzenie perfuzji w samym miÍúniu sercowym.
Bez wzglÍdu na przyczynÍ spadku rzutu minutowego serca w rozwiniÍtym wstrzą-
sie septycznym, wartoúĘ wskaünika sercowego (CI) poniřej 3,0 l/min/m2 oraz narastanie
poziomu mleczanŰw powyřej 2,5 mM/l zdecydowanie pogarszają rokowanie.
3.3. Mechanizm zaburzeŇ narządowych we wstrząsie septycznym
ZespŰł zaburzeŇ wielonarządowych (MODS - multiple organs dysfunction syndrome)
jest bezpoúrednią przyczyną zgonu we wstrząsie septycznym. Mechanizm
powstawania zmian narządowych obejmuje dwie kategorie zjawisk: przerwanie perfuzji
tkankowej spowodowane hipowolemią i spadkiem ciúnienia tÍtniczego w pocz
ątkowej fazie wstrząsu oraz miejscowe zmiany tkankowe wywołane endotoksyną
i innymi mediatorami w fazie pŰünej. Hipoperfuzja tkankowa uszkadza úrŰdbłonek
włoúniczkowy, powoduje agregacjÍ płytek krwi, gromadzenie siÍ neutrofili, aktywacjÍ
układu kalikreina-kininy oraz uwalnianie cytokin. Wzrost przepuszczalnoúci
uszkodzonego úrŰdbłonka promuje przejúcie płynu poza naczynia, co nie tylko pog
łÍbia hipowolemiÍ, ale rŰwnieř jest przyczyną obrzÍku úrŰdmiąřszowego.
Endotoksyna i inne mediatory bakteryjne wywołują uogŰlniony odczyn zapalny
(SIRS) przez aktywacjÍ neutrofili i makrofagŰw i deponowanie ich w mikrokrąřeniu
systemowym i płucnym. Uwalniane wewnątrznaczyniowo z uaktywnionych komŰrek
mediatory (eikosanoidy, proteazy, wolne rodniki, NO) pogłÍbiają zmiany úrŰdb
łonka i parenchymy. Zmiany zapalne pojawiają siÍ najpierw w płucach, a nastÍpnie
w wątrobie i jelitach. Kulminacja zapalnych zmian narządowych ma miejsce 48-72
godzin od zadziałania toksyn bakteryjnych.
- 11 -
Ryc. 1. ZaleřnoúĘ pomiÍdzy zuřyciem tlenu (VO2), a jego dostawą (DO2)
w warunkach zdrowia (linia ciągła) i wstrząsu septycznego
(linia przerywana).
Zaburzenia perfuzji i SIRS prowadzą do załamania rŰwnowagi pomiÍdzy całkowit
ą dostawą tlenu do tkanek (DO2) i zuřyciem tlenu (VO2). Stan niedotlenienia
komŰrkowego wyrařający siÍ dysfunkcją, a w koŇcu niewydolnoúcią narządową
okreúlany jest terminem "dysoksji", ktŰrego autorem jest Connett13. Metabolicznym
odbiciem dysoksji jest obecnoúĘ kwasicy mleczanowej spowodowanej zablokowaniem
glikolizy tlenowej. W warunkach fizjologii VO2 utrzymuje siÍ na stałym poziomie
bez wzglÍdu na wielkoúĘ dostawy (o ile DO2 nie spadnie poniřej wartoúci krytycznej
około 8ml/kg/min) (ryc.1). We wstrząsie septycznym wymiana tlenu odbywa
siÍ w strefie wartoúci krytycznych, niezaleřnie od wielkoúci oksygenacji tÍtniczej
i rzutu serca (zjawisko permamentnego "głodu tlenowego").
Płuca. Naleřą do pierwszych uszkodzonych narządŰw w przebiegu wstrząsu septycznego,
głŰwnie za sprawą delikatnej struktury połączeŇ komŰrek úrŰdbłonka włoúniczkowego.
Ponadto płuca filtrując cały rzut minutowy serca, eksponowane są szczegŰlnie
na krąřące mediatory. Przez uszkodzony úrŰdbłonek płyn przesącza siÍ do
przestrzeni úrŰdmiąřszowej płuc, a nastÍpnie pÍcherzykŰw, tworząc obrzÍk úrŰdmi
ąřszowy i ogniska niedodmy rozsianej. Zmniejszenie powietrznoúci płuc prowadzi
do wzrostu pracy oddychania i pogorszenia wymiany gazowej, a w konsekwencji
do hipoksemii tÍtniczej i hipercarbii (spadek PaO2 i wzrost PaCO2). Opisane zmiany
płucne mogą spełniaĘ kryteria zespołu zaburzeŇ oddechowych (ARDS- acute respi-
- 12 -
ratory distress syndrome). ZespŰł ten pojawia siÍ u 60 % chorych we wstrząsie septycznym
i zdecydowanie pogarsza rokowanie.
Układ pokarmowy. Jest nie tylko celem dla mediatorŰw wstrząsu, ale sam staje
siÍ ürŰdłem toksycznych metabolitŰw. Zaburzenia krąřenia trzewnego, pojawiające
siÍ wczeúnie w przebiegu wstrząsu, powodują erozjÍ úluzŰwki řołądka i jelit, co
prowadziĘ moře do krwotokŰw i perforacji. Niedokrwiona trzustka uwalnia proteazy
i wolne rodniki, ktŰre uaktywniają dopełniacz oraz układ kalikreina-kininy. Niedokrwiona
trzustka jest teř ürŰdłem kardiodepresyjnych peptydŰw (MDF). Niedostateczne
krąřenie krezkowe prowadzi z kolei do przełamania immunologicznej bariery
jelitowej i przedostania siÍ bakterii do wÍzłŰw chłonnych krezki i krąřenia
wrotnego14. Proces translokacji bakterii pogłÍbia septyczne zmiany w wątrobie oraz
nasila SIRS przez aktywacjÍ komŰrek Kupffera i hepatocytŰw.
Zaburzenia czynnoúci wątroby o rŰřnym stopniu nasilenia spotyka siÍ u wszystkich
chorych we wstrząsie septycznym. Hiperbilirubinemia jest czÍsto nieproporcjonalnie
wysoka w porŰwnaniu do wzrostu poziomu enzymŰw wątrobowych. W rzadkich przypadkach
septyczne uszkodzenie wątroby prowadzi do úpiączki.
Nerki. Ostra niewydolnoúĘ nerek w wyniku wczesnych zaburzeŇ krąřenia jest
obecnie rzadko bezpoúrednią przyczyną úmierci chorych we wstrząsie septycznym.
Zaburzenia wewnątrznerkowego rozdziału krwi oraz uszkodzenie miąřszu nerek przez
krąřące mediatory są przyczyną spadku filtracji nerkowej i oligurii na kařdym etapie
wstrząsu. Hipoksemia tÍtnicza oraz stosowane w leczeniu wstrząsu leki (furosemid,
antybiotyki aminoglikozydowe) są czÍstym powodem uszkodzenia cewek nerkowych
i osłabienia zdolnoúci zagÍszczenia moczu.
4. Rozpoznanie i monitorowanie
Do objawŰw rozpoczynającego siÍ wstrząsu septycznego naleřą: gorączka powyřej
38oC, dreszcze, tachyonoe i tachykardia. WkrŰtce dołącza spadek ciúnienia tÍtniczego
i oliguria. W badaniach dodatkowych stwierdza siÍ leukocytozÍ, trombocytopeniÍ,
hiperbiliribinemiÍ oraz wzrost poziomu kreatyniny i mocznika. W badaniach
gazometrycznych w pierwszej fazie wstrząsu obserwuje siÍ spadek PaCO2 oraz niedobŰr
zasad.
Pomiar ciúnienia tÍtniczego krwi osłuchiwaniem tonŰw Korotkowa obarczony
jest duřym błÍdem w warunkach znacznej hipotensji. We wstrząsie najbardziej wiarygodnym
jest pomiar bezpoúredni (metodą krwawą). Kaniulizacja tÍtnicy pozwala
rŰwnieř na czÍste pobieranie prŰbek krwi do badaŇ gazometrycznych.
RŰřnica temperatury centralnej (przełyk, rectum) i obwodowej pozwala w prosty
sposŰb oceniĘ centralizacjÍ krąřenia. Nowoczesne monitory temperatury wyposařone
są w podwŰjne czujniki pozwalające na rŰwnoczesny pomiar temperatur i ciągły
odczyt ich rŰřnicy.
- 13 -
Tonometria (pHi) jest wzglÍdnie nieinwazyjną metodą oceny perfuzji trzewnej.
Wykazano ponadto, ře řołądkowa funkcja egzokrynna we wstrząsie septycznym jest
uzaleřniona od perfuzji úluzŰwki řołądkowej, ktŰrej to perfuzji odbiciem jest właúnie
pHi. Stąd pH soku řołądkowego moře w pewnym stopniu odbijaĘ adekwatnoúĘ
trzewnej perfuzji, tak jak diureza jest wskaünikiem przepływu nerkowego.
Duře mořliwoúci diagnostyczne i lecznicze stwarza katateryzacja tÍtnicy płucnej
cewnikiem Swan-Ganza. Pomiar ciúnieŇ w krąřeniu płucnym i systemowym oraz
pomiar rzutu minutowego serca metodą termodilucji umořliwiają wyliczenie parametrŰw
pochodnych: opŰr krąřenia płucnego i systemowego, całkowita dostawa tlenu
do tkanek oraz zuřycie tlenu, praca wyrzutowa lewej i prawej komory, a takře
przeciek krwi nieutlenowanej w płucach (Qs/Qt). Powyřsze parametry pozwalają
potwierdziĘ rozpoznanie wstrząsu, oceniĘ postÍpy leczenia oraz okreúliĘ stopieŇ zaawansowania
zmian płucnych.
Pulsoksymetria jest nieinwazyjną techniką bardzo uřyteczną w monitorowaniu
chorych we wstrząsie. Załořony na palec bądü płatek uszny czujnik pozwala na cią-
gły, przezskŰrny pomiar saturacji tlenem krwi tÍtniczej (SaO2).
5. Leczenie wstrząsu septycznego
OgŰlnoustrojowy charakter procesŰw patofizjologicznych we wstrząsie narzuca
wielokierunkowoúĘ terapii. W leczeniu wstrząsu septycznego priorytetami są przywrŰcenie
perfuzji tkankowej oraz opanowanie zakařenia. Poza tymi głŰwnymi celami,
wiele problemŰw terapeutycznych nastrÍczają zaburzenia krzepniÍcia, niewydolnoúĘ
nerek czy nieprawidłowoúci w obrÍbie układu pokarmowego. W kařdym
przypadku chorego we wstrząsie naleřy kierowaĘ do oddziału intensywnej terapii,
ktŰry zapewnia dostÍp do najnowoczeúniejszych technik leczenia i monitorowania.
5.1. Leczenie zaburzeŇ krąřenia
Celem resuscytacji krąřenia jest zapewnienie dostatecznego ciúnienia perfuzji przez
przywrŰcenie napiÍcia úcian naczyŇ, szybką infuzjÍ płynŰw oraz zwiÍkszenie kurczliwoúci
myokardium.
TerapiÍ wazopresorami naleřy rozpocząĘ po wstÍpnym przetoczeniu płynŰw, staraj
ąc siÍ uzyskaĘ skurczowe ciúnienie tÍtnicze powyřej 90 mmHg (albo úrednie >70
mmHg). Brak zgody, jakie wartoúci ciúnienia tÍtniczego mořna uznaĘ za optymalne
u chorych we wstrząsie. Do niedawna w leczeniu wstrząsu septycznego priorytet
przysługiwał raczej rzutowi serca niř ciúnieniu tÍtniczemu, a obowiązujące schematy
leczenia nie uwzglÍdniały uřycia wazopresorŰw dla korekcji hipotensji. Obserwacje
wykazały jednak, ře utrzymanie ciúnienia tÍtniczego ma decydujący wpływ
na przeřycie we wstrząsie septycznym. Okazało siÍ ponadto, ře korekcja hipotensji
- 14 -
z uřyciem wazopresorŰw zwiÍksza ekstrakcjÍ O2 bez potrzeby zwiÍkszania dostawy
tlenu15.
CzÍúĘ klinicystŰw uwařała dotąd maksymalizacjÍ DO2 za głŰwny cel leczenia wstrzą-
su septycznego. Tzw. "optymalne" albo "supranormalne" parametry hemodynamiczne
(CI > 4,5 l/min/m2 i DO2 > 600 ml/min/m2) uznawane były za obowiązujące w wielu
schematach leczenia wstrząsu septycznego. Wielooúrodkowe badania wykazały jednak,
ře w grupie chorych leczonych dobutaminą dla uzyskania parametrŰw "optymalnych"
úmiertelnoúĘ była wyřsza, niř u chorych leczonych konwencjonalnie16. Jest oczywiste,
ře stymulacja serca dla uzyskania wysokiej wartoúci DO2 jest nieefektywnym
sposobem korekcji zaburzeŇ dystrybucji przepływu, poniewař znaczna czÍúĘ nadmiarowego
DO2 kierowana jest raczej do tkanek z juř wysoką perfuzją, niř do obszarŰw
hipoksemicznych. Wykazano rŰwnieř wiÍkszą przeřywalnoúĘ chorych we wstrząsie,
u ktŰrych rzut serca udawało siÍ przywrŰciĘ wyłącznie przetoczeniem płynŰw17.
Przetaczanie płynŰw. Problemem tego pierwszego i najwařniejszego kroku w
leczeniu wstrząsu septycznego jest wybŰr płynu oraz szybkoúĘ jego przetaczania.
Od lat dyskutuje siÍ wady i zalety koloidŰw i krystaloidŰw, uwzglÍdniając przes
łanki teoretyczne, reakcje uboczne i koszty. Za uřyciem koloidŰw (albuminy, HES,
dekstran, roztwory řelatyny) przemawiają nastÍpujące argumenty:
1. Podstawowym zjawiskiem patofizjologicznym wstrząsu jest utrata objÍtoúci
úrŰdnaczyniowej, a koloidy pozwalają na najszybszą jej odbudowÍ.
2. Szybka ucieczka krystaloidŰw do przestrzeni pozanaczyniowej wymaga przetaczania
duřej iloúci płynŰw (500 ml Ringera przetoczone w czasie 30 min.
zwiÍksza objÍtoúĘ úrŰdnaczyniową pod koniec przetaczania o około 150 ml,
podczas gdy wlew 500 ml dekstranu powoduje w tych samych warunkach przyrost
objÍtoúci rŰwny 700 ml !).
3. Krystaloidy obniřają ciúnienie koloidoosmotyczne osocza, a wiÍc ułatwiają wyst
ąpienie obrzÍku płuc.
Za uřyciem krystaloidŰw (roztwory elektrolitŰw, 5% glukoza) przemawiają nastÍpuj
ące fakty:
1. Niedocenianym elementem patofizjologii wstrząsu jest spadek objÍtoúci pozanaczyniowej,
a tylko przetaczanie krystaloidŰw umořliwia szybkie wypełnienie
tego przedziału.
2. Krystaloidy są wolne od ryzyka reakcji anafilaktycznej.
3. Krystaloidy są zdecydowanie taŇsze od koloidŰw.
O wyborze płynŰw i kolejnoúci ich przetaczania decyduje przebieg kliniczny.
Albuminy z uwagi na koszty stosuje siÍ wyłącznie przy istotnych wskazaniach (inne
problemy związane z ich infuzją omŰwione są dalej). Dekstran (w mniejszym stop-
- 15 -
niu rŰwnieř HES) utrudnia oznaczenia grupy krwi i wpływa na układ krzepniÍcia
(nie naleřy przetaczaĘ wiÍcej, niř 2 l. na dobÍ)18. Roztwory řelatyny są słabszymi od
dekstranu ekspanderami objÍtoúciowymi, ale rŰwnie czÍsto wywołują odczyny anafilaktyczne.
Wyniki wielu badaŇ klinicznych kwestionują jakąkolwiek przewagÍ
koloidŰw nad krystaloidami19.
Podstawowym celem terapii wstrząsu jest zapewnienie właúciwej dostawy tlenu
do tkanek, ktŰra zaleřy od poziomu hemoglobiny i rzutu minutowego serca. Wzrost
hematokrytu podwyřsza zawartoúĘ tlenu we krwi, ale zwiÍkszając jej lepkoúĘ, pogarsza
warunki przepływu włoúniczkowego i zwiÍksza pracÍ komŰr serca. W kařdym
przypadku zaleca siÍ indywidualną analizÍ naleřnego poziomu hemoglobiny20.
SzybkoúĘ przetaczania płynŰw uzaleřniona jest od stopnia hipowolemii oraz wydolnoúci
lewej komory serca. Do podstawowych parametrŰw hemodynamicznych
pozwalających sterowaĘ przetaczaniem naleřą: oúrodkowe ciúnienie řylne (OCŘ)
oraz ciúnienie zaklinowania w tÍtnicy płucnej (PCWP - pulmonary capillary wedge
pressure). OCŘ z uwagi na bezpieczeŇstwo i prostotÍ kaniulizacji jest zdecydowanie
popularniejsze, chociař w wielu sytuacjach klinicznych (przekroczone 60 lat, nadciúnienie
tÍtnicze, przewlekłe choroby płuc) jego przydatnoúĘ jest wątpliwa. Wysokie
wartoúci OCŘ (powyřej 15 cm†H2O) bywają czÍsto artefaktami, niskie są zazwyczaj
bardziej wiarygodne. Wzrost OCŘ do 16 cm†H2O przy utrzymywaniu siÍ wykładnikŰw
hipowolemii i hipoperfuzji narządowej jest wskazaniem do uřycia úrodkŰw inotropowych.
Wprowadzenie cewnika do řyły centralnej pozwala rŰwnieř na szybką
infuzjÍ duřych iloúci płynŰw.
Technicznie trudniejsza kateteryzacja cewnikiem Swan-Ganza umořliwia precyzyjn
ą ocenÍ wydolnoúci lewej komory oraz stopnia wypełnienia łořyska naczyniowego.
Pomiar PCWP jest bardzo pomocny w leczeniu wstrząsu, ale teř i obciąřony
wiÍkszą liczbą powikłaŇ21. W przypadku załořenia cewnika Swan-Ganza przetacza
siÍ płyny do uzyskania PCWP co najmniej 12 mmHg, obserwując rŰwnoczeúnie rzut
serca i ciúnienie tÍtnicze. O ile zwiÍkszenie PCWP (bezpieczna wartoúĘ graniczna to
16 mmHg) nie zapewni wskaünika sercowego powyřej 3,0 l/min/m2 i úredniego ciúnienia
tÍtniczego powyřej 70 mmHg naleřy rozpocząĘ terapiÍ inotropową.
Albuminy. Przetaczanie albumin ludzkich, chociař bardzo kosztowne, wydawało
siÍ dotychczas wiązaĘ z mniejszą liczbą działaŇ ubocznych i wiara ta prowadziła
czÍsto do bezrozumnego naduřywania leku22. Jednakře dokonana w 1998 r. przez
Cochrana metaanaliza 30 dobrze kontrolowanych badaŇ klinicznych (obejmujących
1419 pacjentŰw) ujawniła zwiekszone o 6% ryzyko zgonu u chorych, ktŰrym przetaczano
roztwŰr albumin z powodu hipoalbuminemii23. WiÍkszoúĘ z analizowanych
przez Cochrana prac była skromna pod wzglÍdem liczby chorych, co przy niskiej
úmiertelnoúci musi łagodziĘ praktyczne konsekwencje wnioskŰw. Z drugiej strony
do zastanowienia zmuszają co raz liczniejsze prace o modyfikującym wpływie albumin
na patogenezÍ uogŰlnionego odczynu zapalnego (SIRS).
- 16 -
Skomplikowana sekwencja zmian immunologicznych w SIRS jest inicjowana interakcj
ą leukocytŰw ze úrŰdbłonkiem naczyniowym. Przed migracją do tkanek leukocyty
wiąřą siÍ do endotelium via specyficzne molekuły adhezyjne24. Pierwszy stopieŇ
w interakcji leukocyt-endotelium, tzw."rolowanie" (rolling - toczenie), jest procesem,
w ktŰrym leukocyt przywiera do úrŰbłonka, aby w nastÍpnym etapie dokonaĘ
juř solidnej adhezji. "Rolowanie" i adhezja są warunkami wstÍpnymi do przezúrŰdb
łonkowej migracji leukocytŰw (zwanej diapedesis). Po procesie diapedezy komŰrki
zapalne migrują do ogniska zapalnego, úciągane tam chemokinami, naleřącymi
do klasy cytokin zapalnych. Istnieje wiÍc wiele dowodŰw doúwiadczalnych i klinicznych,
ře chociař opisana wyřej kaskada adhezyjna jest wařnym elementem obrony
przed infekcją, to nadmierna ekspresja molekuł adhezyjnych prowadzi do dysfunkcji
endotelium, utraty szczelnoúci włoúniczek i uszkodzenia tkanek i narządŰw25,26.
ObecnoúĘ molekuł adhezyjnych stwierdza siÍ zarŰwno na powierzchni komŰrek
endotelium jak i leukocytŰw. Wzrost liczby tych molekuł (upregulation) mořna zaobserwowaĘ
w stanach zapalnych, co jest konsekwencja zwiÍkszonego poziomu
znanych cytokin: TNF i IL-127. Molekuły adhezyjne dzielą siÍ na trzy podklasy:
a) Selektyny: E-selektyna (ELAM-1 - endothelial-leukocyte adhesion molecule-
1, co oznacza, ře ekspresja molekuły ma miejsce na komŰrce úrŰdbłonka,
a przeciw-receptor znajduje siÍ na leukocycie), L-selektyna (leukocyte-endothelial
cell adhe-sion molecule) i P-selektyna (granule membrane protein 140).
b) Integryny (funkcjonalnie związane z limfocytami).
c) Molekuły immunoglobulinowe: VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule -
jej przeciw-receptor znajduje siÍ na monocytach i limfocytach) i ICAM-1 (intercellular
adhesion molecule - wiąřący monocyty i neutrofile).
Związane z błoną komŰrkową molekuły adhezyjne mogą zostaĘ uwolnione do
krąřenia w procesie nasilonej zapaleniem ekspresji. Ponadto dochodziĘ moře do
proteolitycznego odszczepiania tych molekuł podczas hipoksycznego uszkodzenia
komŰrki, przez proteazy uwalniane z komŰrek zapalnych, albo dziÍki innym mediatorom.
Monitorowanie osoczowego stÍřenia rozpuszczalnych izoform molekuł adhezyjnych
wykazało wyraüny wzrost ICAM-1 we wstrząsie septycznym, przy czym
przekroczenie pewnego progu wiązało siÍ ze wzrostem úmiertelnoúci, co sugeruje
jego przydatnoúĘ jako wskaünika prognostycznego28. Badania te zainspirowały do
postawienia hipotezy, ře poúrŰd innych czynnikŰw, typ płynu uřytego do resuscytacji
objÍtoúciowej moře wpływaĘ na stÍřenie krąřących molekuł adhezyjnych. U chorych
septycznych po duřych operacjach stwierdzono wzrost osoczowego poziomu
ICAM-1 i VCAM-1 z towarzyszącym spadkiem PaO2/FiO2 w grupie leczonej albuminami,
czego z kolei nie stwierdzono przy uřyciu HES29.
W celu wyjaúnienia modyfikującego efektu albumin Nohe badał ekspresjÍ moleku
ł adhezyjnych na komŰrkach endotelium w warunkach in vitro30. Niestymulowane
i stymulowane z pomocą TNF komŰrki endotelium inkubowano z roztworami albumin
ludzkich rŰřnych producentŰw i okreúlano ekspresjÍ E-selektyny, ICAM-1 oraz
- 17 -
VCAM-1. Stwierdzono, ře pewne partie albumin ludzkich istotnie nasilały ekspresjÍ
adhezyjnych molekuł, a inne nie. Dopuszcza siÍ dwa wyjaúnienia tego faktu. Po
pierwsze, roztwŰr albumin zawiera 95% albumin i 5% innych komponentŰw, ktŰre
mogą zawieraĘ mediatory aktywujące ekspresje molekuł adhezyjnych. Po drugie,
cząsteczki albumin mogą ulegaĘ modyfikacjom w konsekwencji odmiennych w rŰřnych
firmach procesŰw przetwŰrczych. Wykluczono rŰřnice spowodowane odmiennoúci
ą indywidualnych dawcŰw, poniewař preparaty albumin przygotowywane są
wszÍdzie z osocza mieszanego.
Z uwagi na duřą liczbÍ czynnikŰw mogących mieĘ wpływ na ekspresjÍ molekuł
adhezyjnych u chorych we wstrząsie septycznym nie mořna wykluczyĘ, ře obecnoúĘ
albumin jest tylko faktorem towarzyszącym. Badania Nohe nie wyjaúniły problemu
do koŇca. Jednakře z uwagi na rolÍ adhezyjnych molekuł w fizjopatologii
SIRS i MODS oraz udowodnione in vivo i in vitro modyfikujące właúciwoúci albumin,
wskazania do ich uřycia we wstrząsie septycznym winny byĘ ustalane bardziej
wnikliwie niř dotychczas.
Hipertoniczny roztwŰr NaCl. Obserwacje u chorych z hipowolemią pokrwotoczn
ą wykazały, ře przetoczenie 7,5 % NaCl w iloúci 4 ml/kg zwiÍksza rzut serca
i ciúnienie tÍtnicze. Efekt jest spowodowany osmotyczną mobilizacją płynu pozanaczyniowego
oraz płynu z komŰrek endotelium i erytrocytŰw. Mechanizmami uzupe
łniającymi są bezpoúrednia stymulacja miÍúnia sercowego oraz przywrŰcenie wazomotoryki
tÍtniczej. Odpowiedü hemodynamiczna jest przemijająca, ale połączenie
7,5% soli z koloidem (dekstran albo HES) pozwala wydłuřyĘ efekt z 30 do
180 minut.
Jak juř powiedziano, zaburzenia mikrokrąřenia są podstawową przyczyną niewydolnoúci
wielonarządowej u chorych we wstrząsie. Uszkodzenie úrŰdbłonka
w procesie SIRS prowadzi do obrzÍku komŰrek endotelium (pogorszenie warunkŰw
reologicznych) oraz do obrzÍku okołonaczyniowego (wydłuřenie drogi dla dyfunduj
ącego tlenu). Przetoczenie hipertonicznego roztworu NaCl "wyszczupla" úrŰdb
łonek oraz zmniejsza obrzÍk okołonaczyniowy, co wyrařa siÍ szybkim wzrostem
zuřycia tlenu przez tkanki. Ocena uřytecznoúci hipertonicznej soli we wstrząsie septycznym
wymaga dalszych badaŇ, pomimo obiecujących wynikŰw pierwszych prŰb
klinicznych32.
Katecholaminy. Naleřą do podstawowych úrodkŰw osiągania celŰw terapeutycznych
we wstrząsie septycznym. Z klinicznego punktu widzenia uřyteczny jest ich
podział na inokonstriktory i inodilatory (tabl.2).
Noradrenalina, adrenalina i dopamina (katecholaminy endogenne) są silnymi
alfa1-agonistami. Przy wyřszych dawkach efektowi inotropowemu towarzyszy wazokonstrikcja
naczyŇ obwodowych, nerkowych, trzewnych i płucnych. Ta właúciwoúĘ
moře byĘ korzystna u chorych, u ktŰrych niewydolnoúci miÍúnia sercowego
towarzyszy spadek SVR (co ma miejsce we wstrząsie septycznym). Jednakowoř
nadmierna wazokonstrikcja prowadzi do tkankowej hipoperfuzji, kwasicy metabolicznej
i na koniec narządowej ischemii.
- 18 -
Dopeksamina, dobutamina i isoproterenol (katecholaminy syntetyczne) posiadaj
ą silne właúciwoúci beta2-agonistyczne. Efektowi inotropowemu towarzyszy wiÍc
systemowa i płucna wazodilatacja. Korzystnym jej aspektem jest spadek afterload
prawej i lewej komory, co samo przez siÍ zwiÍksza rzut serca. Za efekt niekorzystny
uznaĘ trzeba hipotensjÍ tÍtniczą i odruchową tachykardiÍ. Chociař perfuzja obwodowa
wzrasta po zastosowaniu inodilatorŰw, to pewna czÍúĘ przepływu jest tracona
wskutek otwarcia shuntŰw tÍtniczořylnych.
Tab. 2. Klasyfikacja katecholamin (DA-1 receptor dopaminergiczny).
PrzywrŰcenie ciúnienia perfuzji. Doúwiadczenia kliniczne ostatnich lat wskazuj
ą na noradrenalinÍ (NA) jako lek z wyboru w hipotensji septycznej. W dawkach
0,03-5 mcg/kg/min NA wyraünie podwyřsza SVR i MAP. Dodatni efekt inotropowy,
w ktŰrym poúredniczą receptory alfa-1 oraz beta-1 adrenergiczne, jest mniej
pewny, ale spodziewaĘ siÍ mořna poprawy funkcji obu komŰr serca wskutek wzrostu
przepływu wieŇcowego. ZwiÍkszając zuřycie tlenu przy niezmienionej jego
dostawie powoduje cofanie siÍ laktemii, poprawÍ tonometrii oraz ustÍpowanie zaburzeŇ
narządowych bez potrzeby forsowania rzutu serca33. NastÍpstwem stabilizacji
krąřenia jest ustÍpowanie hiperlaktemii. W wielu pracach wykazano znaczący wzrost
diurezy po przywrŰceniu MAP za pomocą noradrenaliny, ze wzrostem klirensu kreatyniny
i spadkiem jej osoczowego poziomu34.
Reakcja krąřenia trzewnego na noradrenalinÍ jest szczegŰlnie wařna, z uwagi na
rolÍ jelit i wątroby w patogenezie niewydolnoúci wielonarządowej. Doniesienia o
wpływie małych dawek noradrenaliny na krąřenie trzewne są sprzeczne, co nakazuje
ostrořne jej uřycie u chorych z nie wyrŰwnaną hipowolemią.
Leczenie inotropowe. W pierwszej fazie wstrząsu, przed ukoŇczeniem resuscytacji
objÍtoúciowej, bezpieczniej uřyĘ katecholaminy o szerokim spektrum działania
- 19 -
(adrenalina, dopamina), niř czystego beta-agonistÍ (dobutamina), ktŰry nasiliĘ moře
wazodilacjÍ i tÍtniczą hipotensjÍ poprzez stymulacjÍ receptora beta2.
Wyniki badaŇ kliniczne wskazują na adrenalinÍ jako na katecholaminÍ pierwszej
linii w leczeniu wstrząsu septycznego. Adrenalina poprawia perfuzjÍ tkankową zarŰwno
przez zwiÍkszenie MAP jak i CI. Ten korzystny efekt uzyskuje siÍ przy niskich
dawkach (0,05-0,15 mcg/kg/min), ktŰre nie powinny znacząco przyúpieszaĘ
czynnoúci serca35. W wiÍkszych dawkach adrenalina działa silnie wazokonstrikcyjnie
i traci przewagÍ nad noradrenaliną.
Dopamina jest rŰwnieř katecholaminą o mieszanym efekcie alfa i beta adrenergicznym.
Jednakowoř jako pojedyŇczy lek jest mniej przydatna w zwiÍkszaniu CI i
MAP u chorych z przewlekle niewydolnym myokardium, poniewař 50% jej efektu
inotropowego uzyskiwane jest poúrednio: przez biotransformacjÍ do noradrenaliny
oraz uwalnianie noradrenaliny z zakoŇczeŇ nerwowych. ZwiÍkszenie dawki powyřej
10 mcg/kg/min prowadzi do tachykardii, tachyarytmii, hipertensji płucnej i wazokonstrikcji
nerkowej. Jej specyficzny efekt dopaminergiczny jest omawiany dalej.
Dobutamina nie była dotychczas úrodkiem szeroko stosowanym we wstrząsie septycznym.
Stosowanym w dawce 5-20 mcg/kg/min obniřa opŰr płucny i systemowy,
redukując tym samym obciąřenie nastÍpcze (afterload) obu komŰr serca. Wzrost
przepływu nerkowego i diurezy są wtŰrne do wzrostu rzutu serca. Jednak we wstrzą-
sie septycznym dobutamina posiada wyraüną przewagÍ nad dopaminą w tym, ře
wyraünie zwiÍksza klirens kreatyniny36, oraz ře działa na myokardium bezpoúrednio,
a nie przez uwalnianą noradrenalinÍ. NajwiÍkszą niedogodnoúcią uřycia dobutaminy
jest spowodowana wazodilacją hipotensja tÍtnicza, ujawniająca siÍ łatwo w
hipowolemii. W przypadku uřycia leku we wstrząsie septycznym naleřy wiÍc zadbaĘ
o właúciwe wypełnienie łořyska naczyniowego. Zdaniem Martina korzystnym
rozwiązaniem jest rŰwnoległa infuzja dobutaminy i noradrenaliny37.
ĺrodki dopaminergiczne. Po opanowaniu zaburzeŇ hemodynamicznych naleřy
dąřyĘ do jak najszybszej normalizacji krąřenia trzewnego. ZwiÍkszanie DO2 przez
przetaczanie płynŰw i úrodki inotropowe przywraca adekwatną dostawÍ tlenu w obszarze
trzewnym. Innym sposobem poprawy krąřenia trzewnego jest zastosowanie
úrodkŰw dopaminergicznych. Diureza jest słabym wskaünikiem przepływu nerkowego
podczas terapii úrodkami dopaminergicznymi. Receptory DA-1 znajdują siÍ
zarŰwno w kanalikach nerkowych, jak i nerkowych oraz trzewnych naczyniach. Stąd
úrodki te działają silnie diuretycznie i natriuretycznie, nawet bez zwiÍkszania przep
ływu krwi.
ZasadnoúĘ stosowanych niskich (tzw. nerkowych) dawek dopaminy (2-4 mcg/kg/
min) poddawana jest ostatnio w wątpliwoúĘ38. W skrajnych sądach porŰwnuje siÍ
efekt leczniczy "nerkowych" dawek dopaminy do uzyskiwanego małymi dawkami
furosemidu. Dane o wpływie dopaminy na krąřenie trzewne są sprzeczne. Przedstawiono
dowody na wiÍkszy przyrost przepływu trzewnego, niř wynikałby tylko ze
wzrostu rzutu serca39. Jednakře w tej samej pracy wykazano wiÍkszą skutecznoúĘ
- 20 -
noradrenaliny. Pozwala to podejrzewaĘ, ře korzystny efekt trzewny w przypadku
obu katecholamin był spowodowany wzrostem ciúnienia perfuzji. W innej pracy
stwierdzono, ře 3 mcg/kg/min dopaminy nie były w stanie skorygowaĘ pooperacyjnej
kwasicy w tonometrii esiczej u chorych po operacji na aorcie40.
Dopeksamina łączy aktywnoúĘ agonisty beta2 i DA-1 ze słabym wpływem na receptor
beta1 i neuronalny wychwyt noradrenaliny. Inodilacyjny profil dopeksaminy
zachÍcałby raczej do jej uřycia w stanach niskiego rzutu serca, a nie we wstrząsie
septycznym. Doúwiadczenia kliniczne wskazują jednak, ře o ile nie przekracza siÍ
dawki 1,0 mcg/kg/min, dopeksamina jest dobrze tolerowana, a jej efekt inotropowy
rŰwnowařy wazodilacyjny, bez istotniejszych zmian w MAP. Przedstawiono dowody
na silny wpływ wazodilacyjny dopeksaminy w odniesieniu do krąřenia trzewnego
we wstrząsie septycznym, co wiązało siÍ z poprawą tonometrii oraz zmniejszeniem
osoczowego stÍřenia mleczanu wskutek wzrostu klirensu wątrobowego tego
metabolitu41.
5.2. Leczenie zaburzeŇ oddychania
Sprawna wymiana gazowa w płucach jest pierwszym warunkiem adekwatnej dostawy
tlenu do tkanek. W przypadku hipoksemii bez hipercarbii i kwasicy oddechowej
wystarcza zwiÍkzsenie stÍřenia tlenu w mieszaninie oddechowej (FiO2) za pomoc
ą maski twarzowej. Tlenoterapia cewnikiem donosowym stwarza dyskomfort
dla chorego oraz uniemořliwia kontrolÍ stÍřenia wdychanego O2. GłÍboka hipoksemia
z hipercarbią oraz inne wykładniki ARDS są wskazaniem do intubacji i wentylacji
mechanicznej. W zaleřnoúci od warunkŰw klinicznych wentylacja mechaniczna
moře byĘ kontrolowana (CMV- continous mechanical ventilation), okresowo
wymuszana (IMV- intermittent mendatory ventilation) lub wspomagana (ASB - assisted
spontaneous breathing).
Uřycie wentylacji mechanicznej związane jest z zasady z wytworzeniem sztucznej
drogi oddechowej, ktŰrą w wiÍkszoúci wypadkŰw jest intubacja dotchawicza.
Wprowadzenie rurki do tchawicy narusza integralnoúĘ organizmu, narařając chorego
na ryzyko szeregu powikłaŇ oraz wymaga głÍbokiej sedacji. W latach 80-tych
uřyto z powodzeniem nieinwazyjnych stałych ciúnieŇ dodatnich (nCPAP- noninwasive
continuous positive airway pressure) u chorych z nocnymi zaburzeniami oddychania.
Technika ta przyczyniła siÍ do skonstruowania szczelnych i łatwych do mocowania
masek twarzowych. Stąd juř tylko jeden krok do uřycia sztucznej wentylacji
przerywanym ciúnieniem dodatnim (nIPPV- noninva-sive positive pressure ventilation)
z zastosowaniem konwencjonalnego respiratora oraz maski obejmującej całą
twarz, bądü tylko nos. Wentylacja nieinwazyjna znalazła, jak dotąd, zastosowanie w
mniej nasilonych postaciach ostrej niewydolnoúci oddechowej, gdzie przewiduje siÍ
stosunkowo krŰtki okres sztucznej wentylacji.
Zaawansowane zmiany płucne stwarzają koniecznoúĘ uřycia stałych ciúnieŇ dodatnich
w drogach oddechowych (CPAP-continous positive airvay pressure), ktŰry-
- 21 -
mi uzupełniĘ mořna kařdy sposŰb wentylacji. CPAP zwiÍksza powietrznoúĘ płuc,
a tym samym poprawia skutecznoúĘ wymiany gazowej w płucach przez zapobieganie
i usuwanie juř powstałych ognisk niedodmy rozsianej. CPAP pozwala obniřyĘ
stÍřenie tlenu w mieszaninie oddechowej oraz zmniejszyĘ ciúnienia szczytowe w
drogach oddechowych, obniřając liczbÍ powikłaŇ wentylacji mechanicznej. Uřycie
CPAP we wstrząsie septycznym musi uwzglÍdniaĘ niekorzystny aspekt tej techniki,
jakim jest spadek nawrotu řylnego i rzutu serca, szczegŰlnie zaznaczony w hipowolemii.
5.3. Antybiotyki
Antybiotykoterapia jest wařnym, ale nie decydującym elementem leczenia wstrząsu
septycznego. W pierwszej fazie wstrząsu, z uwagi na brak antybiogramŰw, pomocna
jest znajomoúĘ řrŰdła infekcji, ktŰre z pewnym prawdopodobieŇstwem wskazuje na
rodzaj patogenu. PrzyjÍło siÍ zresztą w praktyce klinicznej zastosowanie od początku
zestawu antybiotykŰw o szerokim spektrum działania, obejmującym bakterie
gram(+) i gram(-) oraz beztlenowce. Uřycie antybiotykŰw aminoglikozydowych (gentamycyna,
amikacyna, tobramycyna) musi byĘ ostrořne przy wspŰłistniejących zaburzeniach
czynnoúci nerek. NefrotoksycznoúĘ aminoglikozydŰw, nasilona jeszcze
przez furosemid, zmusza do precyzyjnej oceny dawki, albo lepiej, do oznaczania
poziomu antybiotyku w osoczu.
Antybiotykoterapia, z uwagi na swoją rozległoúĘ, nie jest przedmiotem niniejszego
wykładu i po szczegŰły naleřy siÍgnąĘ do odpowiednich monografii.
Selektywna dekontaminacja. Od 20 lat trwają kliniczne prŰby z uřyciem niewch
łanialnych past antybiotykowych dla zapobiegania kolonizacji jamy nosowogard
łowej i przewodu pokarmowego. PostÍpowanie to, nazwane selektywną dekontaminacj
ą (SDD-selective digestive decontamination), skierowane jest głŰwnie przeciw
bakteriom gram(-) (E. coli, Pseudomonas) i grzybom. Leki przeciwbakteryjne
dobiera siÍ tak, aby uchroniĘ fizjologiczną, beztlenową mikroflorÍ jelitową. SDD
mořna traktowaĘ jako profilaktykÍ wstrząsu septycznego wywołanego translokacją
bakterii i toksyn ze úwiatła jelita do krąřenia chorych w stanie krytycznym, bądü
jako profilaktykÍ nadkařeŇ u chorych w stanie septycznym.
Wyniki wieloletnich badaŇ nad zastosowaniem SDD są sprzeczne, tak w odniesieniu
do úmiertelnoúci jak i czasu pobytu w szpitalu42.
5.4 Kortykosteroidy w leczeniu wstrząsu septycznego
Z powodu silnych właúciwoúci przeciwzapalnych kortykosteroidy od lat uwzglÍdniane
były jako element terapii stanŰw septycznych, tym bardziej, ře liczne prace
doúwiadczalne potwierdzały korzystny ich efekt we wstrząsie septycznym. Wyniki
doúwiadczeŇ klinicz-nych były jednakře sprzeczne. W latach 70-tych i wczesnych
80-tych zalecano wysokie dawki steroidŰw43. W ostatniej dekadzie dominowała
- 22 -
z kolei opinia, ře steroidy we wstrząsie septycznym są niekorzystne, a nawet zwiÍkszaj
ą úmiertelnoúĘ44,45, wyjąwszy wybrane sytuacje kliniczne, do ktŰrych zaliczono:
1. meningitis u niemowląt i dzieci
2. zapalenie płuc spowodowane pneumocystis carinii u chorych z AIDS
3. pŰüna faza ARDS (okres proliferacji fibroblastŰw w płucach)
Dyskusja nad zasadnoúcią stosowania steroidŰw w stanach septycznych przybra-
ła ostatnio na sile z powodu koncepcji wzglÍdnej niewydolnoúci kory nadnerczy
towarzyszącej ciÍřkiemu zakařeniu.
Zakařenie i oú podwzgŰrzowo-przysadkowo-nadnerczowa. W odpowiedzi na
infekcjÍ organizm uruchamia liczne mechanizmy obronne: zapalenie, koagulacjÍ,
immunizacjÍ, aktywacjÍ osi podwzgŰrzowo-przysadkowo-nadnerczowej (HPA-hypothalamic-
pituitary-adrenal axis), ktŰrych rolą jest zwalczenie patogenŰw i reparacja
uszkodzonych tkanek. Jeúli aktywacja tych mechanizmŰw jest nieproporcjonalnie
duřa do siły bodüca zakaünego, efektem bÍdą raczej zaburzenia narządowe, niř
przywrŰcona homeostaza. Glukokortykoidy hamujące wymienione mechanizmy
obronne na wszystkich poziomach są zabezpieczeniem przed niekorzystną dla organizmu
hiperreakcją na zakařenie.
Uwalniane pod wpływem zakařenia TNF, IL-1 i IL-6 aktywują oú HPA niezaleřnie
od siebie, prowadząc do wzrostu produkcji ACTH i glukokortykoidu. AktywnoúĘ tego
ostatniego na poziomie komŰrkowym jest unikalna. Hormon wiąře siÍ z cytoplazmatycznym
receptorem glukokortykoidowym i kompleks ligand-receptor wchodzi do ją-
dra komŰrki, gdzie wiąře siÍ ze specyficznymi miejscami wielu genŰw, kontrolując
ich ekspresjÍ. Mechanizm kontroli homeostazy przez hormon jest wiÍc złořony i wszystko
co wpływa na powinowactwo do receptora, transport do jądra i proces transkrypcji
warunkuje kliniczną reakcjÍ chorego na podany kortykosteroid.
Istnieją dowody, ře głŰwnym czynnikiem wpływającym na przebieg wstrząsu septycznego
i ARDS nie jest charakter i siła etiologicznego bodüca uszkadzającego, ale
nadmierna reakcja obronna46. U nieprzeřywających chorych w porŰwnaniu z przeřywaj
ącymi obserwowano bardzo wysokie poziomy cytokin. Co ciekawe, w tej pierwszej
grupie stwierdzano takře wyřsze poziomy ACTH i kortyzolu oraz zmienioną reakcjÍ
osi HPA na supresjÍ deksametazonem i stymulacjÍ CRH (corticotropin releasing
hormone). Jest to sytuacja "głodu poúrŰd obfitoúci": przy nadmiarze glukokortykoidŰw
komŰrki nie mogą ich zuřytkowaĘ. Ostatnie badania wykazały, ře to krąřące
cytokiny są przyczyną opornoúci na kortykosteroidy poprzez osłabienie powinowactwa
receptora oraz przez zaburzanie procesu transkrypcji47. Egzogenna suplementacja
glukokortykosteroidŰw w dawkach farmakologicznych dla osŰb zdrowych, ale adekwatnych
dla chorych "opornych" umořliwia uruchomienie receptora steroidowego.
Brakuje zgody w ocenie właúciwego poziomu osoczowego kortyzolu u chorych z
sepsis, z czym wiąře siÍ decyzja o suplementacji egzogennymi steroidami. Zauwařono,
ře leki powodujące supresjÍ kory nadnerczy zwiÍkszają úmiertelnoúĘ krytycznie
chorych48, co úwiadczyłoby o istotnej roli kory nadnerczy w utrzymaniu home-
- 23 -
ostazy w ciÍřkim zakařeniu. W warunkach zdrowia poziom kortyzolu waha siÍ od 5
do 24 mcg/dl. U połowy chorych we wstrząsie septycznym poziom kortyzolu jest
podwyřszony i siÍga 400 mcg/dl, ale u połowy nie przekracza 20 mcg/dl. Uwařa siÍ,
ře "normalne" poziomy kortyzolu u chorych z sepsis są odbiciem wzglÍdnej niewydolnoúci
kory nadnerczy, a z kolei poziomy bardzo wysokie nadreaktywnoúci stresowej.
Nie wykazano jednakře korelacji pomiÍdzy poziomem kortyzolu i úmiertelnoúci
ą49. Podwařa siÍ poza tym znaczenie pojedynczego pomiaru kortyzolu w osoczu,
uwařając, ře wařniejsza jest odpowiedü (przyrost stÍřenia kortyzolu) na stymulacjÍ
ACTH. W czÍúci prac wykazano, ře słaba reakcja na tÍ stymulacjÍ, sugerująca wzglÍdną
niewydolnoúĘ kory nadnerczy, wiąře siÍ ze zwiÍkszoną úmiertelnoúcią u chorych we
wstrząsie septycznym50. W innych pracach tej zaleřnoúci jednak nie dostrzeřono51.
Glukokortykoidy a katecholaminy. EfektywnoúĘ steroidŰw we wstrząsie septycznym
wynikaĘ moře nie tyle z powodu niewydolnoúci kory nadnerczy, ile za sprawą
interakcji katecholamin, adrenoreceptorŰw i glukokortykoidŰw. Uznana jest kluczowa
rola glukokortykoidŰw w modulacji wazomotoryki; wzmacniają one zarŰwno
naczyniowy jak i inotropowy efekt katecholamin. Chociař indukowana zakařeniem
nadprodukcja NO jest podstawowym mechanizmem zaburzeŇ sercowo-naczyniowych
we wstrząsie septycznym, to za słabą odpowiedü na katecholaminy w tym
stanie odpowiedzialne są rŰwnieř desensytyzacją i downregulation (spadek liczebnoúci)
tak beta jak i alfa receptora . Glukokortykoidy mogą zarŰwno zapobiegaĘ
desensytyzacji beta-receptora jak i zwiÍkszaĘ jego liczebnoúĘ.
Terapia glukokortykoidami w stanach septycznych. Nie wyjaúniono dotychczas,
czy korzystny efekt steroidŰw u krytycznie chorych spowodowany jest wzglÍdną
niewydolnoúcią kory, zmianami receptora sterydowego, czy opornoúcią na steroidy.
WrařliwoúĘ tkanek na hormony steroidowe determinowana jest przez wiele czynnikŰw,
do ktŰrych naleřą:
1. funkcjonalna charakterystyka receptora glukokortykoidowego (koncentracja,
powinowactwo, termolabilnoúĘ, wiązanie DNA),
2. dostÍp hormonu do receptora,
3. konwersja kortyzolu do mniej aktywnych metabolitŰw.
Infuzja endotoksyny obniřa zdolnoúĘ wiązania receptora glukokortykoidowego53.
Cytokiny mogą rŰwnieř zwiÍkszaĘ opornoúĘ na glukokortykoidy przez zmniejszanie
powinowactwa receptora do białek wiąřących54.
Poprawa hemodynamiczna jest zazwyczaj pierwszym widocznym efektem uřycia
steroidŰw w stanach septycznych. Stwierdzono u chorych z opornym na leczenie
wstrząsem septycznym, ře podanie hydrokortizonu w wysokiej dawce (100 mg co 8
godzin, albo 100 mg w bolusie, a nastÍpnie 10 mg/godz) usprawniało hemodynamikÍ
ze wzrostem ciúnienia tÍtniczego i mořliwoúcią odstawienia katecholamin55. Ostatnio
Bollaert w prospektywnych dobrze zaplanowanych badaniach klinicznych wykaza
ł, ře podanie hydrocortizonu przez 5 dni w dawce 100 mg co 8 godz.(300 mg na
dobÍ) prowadziło do poprawy hemodynamicznej i spadku úmiertelnoúci56. Badania
- 24 -
wykonano u 41 chorych otrzymujących katecholaminy od 5-6 dni i z poziomem
mleczanŰw co najmniej 2 mmol/l. ZarŰwno w grupie leczonej jak i nie leczonej
hydrokortizonem stwierdzano podwyřszony poziom kortyzolu. Nie stwierdzono rŰwnieř
rŰřnic w odpowiedzi na stymulacjÍ ACTH u chorych, ktŰrzy przeřyli i ktŰrzy
zmarli. To ostatnie spostrzeřenie úwiadczy, ře leczenie hydrokortizonem powinno
byĘ wdrořone niezaleřnie od deficytu endogennego kortyzolu.
Przedłuřona terapia glukokortykoidami prowadzi do znaczącego spadku krąřą-
cych mediatorŰw zapalnych (TNF, IL-1, IL-6, PLA2) u chorych z ARDS i wstrząsem
septycznym57. Co wiÍcej taka przedłuřona terapia łączy siÍ ze wzrostem cytokin
przeciwzapal-nych: IL-4 i IL-1058. W pracach klinicznych wykazano rŰwnieř, ře
przedwczesne przerwanie leczenia steroidami we wstrząsie septycznym i ARDS
wiązało siÍ z pogorszeniem stanu ogŰlnego chorych ze wzrostem PLA2 i białka Creaktywnego;
przywrŰcenie leczenia odwracało ten niekorzystny trend59. Nie tylko
przedwczesne odstawienie steroidŰw, ale rŰwnieř zbyt krŰtkotrwała terapia mogą
byĘ niebezpieczne dla chorego. Wykazano, ře krŰtkie podawanie steroidŰw (12-144
godz.) nasila odpowiedü cytokinową na endotoksynÍ u ludzi60.
Podsumowanie:
1. ĺmiertelnoúĘ u chorych we wstrząsie septycznym i ARDS związana jest z nasilonym
uwalnianiem zapalnych cytokin, ACTH i kortyzolu.
2. Nadmierna aktywnoúĘ cytokin indukuje opornoúĘ na glukokortykoidy w narz
ądach przez upoúledzenie wiązania z receptorem, a tym samym osłabia regulacyjn
ą rolÍ tego hormonu przy zbyt duřej reakcji zapalnej organizmu na czynnik
uszkadzający.
3. Przedłuřona terapia steroidowa jest niezbÍdna dla przywrŰcenia wrařliwoúci
tkanek na kortyzol.
4. U chorych we wstrząsie septycznym i ARDS przedłuřone uřycie steroidŰw
prowadzi do poprawy hemodynamicznej, spadku stÍřenia krąřących cytokin
zapalnych oraz zmniejszenia úmiertelnoúci.
5.5. Leczenie uzupełniające
Zaburzenia krzepniÍcia. Zaburzenia krzepniÍcia są czÍstym powikłaniem wstrzą-
su septycznego. Skrajną postacią jest zespŰł wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
(DIC-disseminated intravascular coagulation). GłŰwnym inhibitorem kaskady krzepniÍcia
jest antytrombina III, ktŰrej poziom jest we wstrząsie septycznym zwykle obniřony.
We wstrząsie septycznym naleřy monitorowaĘ stÍřenie antytrombiny III,
liczbÍ płytek krwi, czas koalinowo-kefalinowy oraz stÍřenie produktŰw degradacji
fibrynogenu (FDP-fibrynogen degradation products.)
Deficyt płytek krwi i innych czynnikŰw krzepniÍcia mořna leczyĘ przetaczaniem
masy płytkowej i osocza mrořonego oraz podawaniem dořylnych preparatŰw anty-
- 25 -
trombiny III. Heparyna nie leczy zespołu DIC, ale moře odegraĘ pewną rolÍ w jego
prewencji. Brak zgody co do uřycia w DIC inhibitorŰw proteaz (trascolan). W opinii
wielu autorŰw jedynym sposobem leczenia DIC-jest przywrŰcenie perfuzji tkankowej.
Řywienie. Wstrząs septyczny jest stanem hipermetabolizmu oraz katabolizmu i
właúciwe řywienie jest istotnym elementem terapii. Wykazano, ře zarŰwno całkowite
řywienie pozajelitowe (TPN-total parenteral nutrition) jak i dojelitowe (EN-enteral
nutrition) obniřają czÍstoúĘ powikłaŇ septycznych u chorych urazowych, a w
przypadku wystąpienia posocznicy polepszają rokowanie i skracają czas pobytu chorego
w szpitalu.
SzczegŰlną rolÍ przypisuje siÍ řywieniu dojelitowemu, ktŰre winno byĘ wdrořone
w ciągu 72 godzin. Wczesne EN pobudza sekrecjÍ immunoglobulin, zmniejsza
translokacjÍ bakterii przez úcianÍ jelita, utrzymuje integralnoúĘ úluzŰwki jelitowej
oraz zmniejsza wydzielanie hormonŰw katabolicznych61. Z powodu czÍstych trudnoúci
z oprŰřnianiem řołądka zaleca siÍ uřycie zgłÍbnika dwunastniczego albo igłowej
mikrojejunostomii.
5.6. Niekonwencjonalne metody leczenia wstrząsu septycznego
Walka z mediatorami. Odkrycie roli mediatorŰw w patogenezie wstrząsu septycznego
zachÍciło do doúwiadczalnych i klinicznych badaŇ nad lekami modulują-
cymi ich efekt biologiczny. Wykonany przez Caseya cytokinowy profil u 97 chorych
z posocznicą wykazał oznaczalne poziomy w surowicy nastÍpujących mediatorŰw:
u 89% chorych endotoksyny, u 54% TNF, u 37% IL-1 i u 80% IL-662.
UsuniÍcie krąřących mediatorŰw od dawna wydawało siÍ racjonalnym celem terapii
wstrząsu septycznego. Wykazano w badaniach na zwierzÍtach, ře hemofiltracja
zmniejsza kardiodepresyjny efekt endotoksyny. Wyniki prac klinicznych okazują
siÍ mniej zachÍcające. Hemofiltracja pozwala co prawda obniřyĘ poziom krąřących
mediatorŰw (TNF i IL-1) u chorych z posocznicą, co jednakře pozostało bez istotnego
wpływu na kurczliwoúĘ myokardium63.
Przeciwciała monoklonalne anty-TNF naleřały do niedawna do najchÍtniej stosowanych
sposobŰw eliminacji tego kluczowego mediatora, tak w badaniach doúwiadczalnych,
jak i klinicznych. Stwierdzono u chorych septycznych korzystny wpływ
tych przeciwciał na kurczliwoúĘ myokardium, chociař efekt był znacząco słabszy od
obserwowanego po uřyciu katecholamin64. Z kolei wielooúrodkowe badania wykonane
z uřyciem przeciwciał przeciwko endotoksynie nie wykazały istotnego ich wpływu
ani na parametry hemodynamiczne, ani na przeřywalnoúĘ chorych we wstrząsie
septycznym65. Koszty przeciwciał, przy miernych wynikach dotychczasowych prŰb,
nie zachÍcają do dalszych badaŇ klinicznych.
Tlenek azotu (NO), odgrywający pierwszoplanową rolÍ w patofizjologii wstrząsu
septycznego, wytwarzany jest przez komŰrki úrŰdbłonka, kardiomyocyty, makrofagi
i granulocyty z L-argininy. Infuzja analogŰw L-argininy (fałszywy substrat)
- 26 -
powoduje wzrost ciúnienia tÍtniczego i kurczliwoúci myokardium w doúwiadczalnym
wstrząsie septycznym66. Sekrecja NO przez granulocyty naleřy jednakře do
głŰwnych mechanizmŰw likwidacji bakterii i blokowanie syntetazy NO nie słuřy
zwalczaniu infekcji. Bardziej korzystne wydaje siÍ hamowanie za pomocą błÍkitu
metylenowego stymulowanej przez NO cyklazy guanylowej. Uřycie błÍkitu w dawce
2 mg/kg u chorych we wstrząsie septycznym zwiÍksza na okres 30-60 min. ciúnienie
tÍtnicze, rzut minutowy serca i dostawÍ tlenu do tkanek67.
Prostaglandyna E1.Teoretycznym uzasadnieniem dla uřycia PGE1 we wstrząsie
septycznym stało siÍ wykazanie znaczącej roli tromboksanu w patofizjologii wstrzą-
su. PGE1 działa silnie przeciwstawnie do tromboksanu i polepsza perfuzjÍ tkankową
przez: rozkurcz włoúniczek, działanie przeciwzakrzepowe, wygaszanie pobudzenia
neutrofili i makrofagŰw. Z chwilą wystąpienia ARDS, PGE1 skutecznie obniřa nadciúnienie
płucne.
Pentoksyfillina (trental). In vivo i in vitro wygasza pobudzenie neutrofili i makrofagŰw
oraz osłabia wiÍkszoúĘ biologicznych efektŰw kachektyny i interleukiny-
1. W praktyce wyrařa siÍ to zmniejszeniem rozmiarŰw uszkodzeŇ wielonarz
ądowych (MODS) u zwierząt eksponowanych na endotoksynÍ. Trwają prŰby kliniczne,
ktŰrych przeprowadzenie ułatwia popularnoúĘ tego leku w leczeniu chorŰb
naczyniowych oraz brak istotniejszych objawŰw ubocznych.
6. ZespŰł wstrząsu toksycznego
OdmianÍ wstrząsu septycznego, tzw. zespŰł wstrząsu toksycznego (TSS-toxic
shock syndrome), opisano po raz pierwszy w 1978 roku u dzieci. Okazało siÍ potem,
ře 95 % przypadkŰw TSS rozpoznaje siÍ u kobiet, z czego zdecydowaną wiÍkszoúĘ
w okresie menstruacji u kobiet stosujących tampony dopochwowe. W około 5 %
przypadkŰw TSS rozpoznawany jest po operacjach ginekologicznych, przy czym
jest to powikłanie wczesne, w pierwszych dwŰch dobach po zabiegu.
Charakterystyczną cechą TSS jest powtŰrne wystÍpowanie w 25-30% przypadkŰw,
a w niewielkim odsetku nawet wielokrotne. Fakt wczeúniejszego przechorowania
TSS pozostaje bez wpływu na nasilenie objawŰw klinicznych przy powtŰrnym
wystąpieniu. ĺmiertelnoúĘ w TSS jest niřsza, niř w klasycznym wstrząsie septycznym
i nie przekracza 15%.
6.1. Etiopatogeza
Przyjmuje siÍ, ře głŰwnym czynnikiem etiologicznym TSS jest Staphylococcus
aureus, a w pojedynczych przypadkach Styphylococcus epidermidis. Za rozwŰj zmian
patofizjologicznych odpowiedzialna jest egzotoksyna C, w mniejszym stopniu egzotoksyny
A i B oraz enterotoksyna F68. Do charakterystycznych cech TSS naleřy rŰw-
- 27 -
nieř brak bakteriemii. Dodatnie posiewy uzyskuje siÍ z tamponŰw oraz z wymazŰw
z pochwy, bądü rany operacyjnej.
Podobnie jak w przypadku endotoksyny, toksyny gronkowcowe uwalniają liczne
mediatory endogenne. Dominują zaburzenia krąřenia: spadek oporu krąřenia systemowego
ze wzrostem rzutu minutowego serca i spadkiem ciúnienia tÍtniczego. W
TSS dochodzi do wczesnego uszkodzenia miÍúnia sercowego, co znajduje kliniczne
odbicie w zaburzeniach rytmu i elektrokardiograficznych wykładnikach myocarditis.
Zaburzenia wymiany gazowej w płucach są mniej nasilone, niř we wstrząsie
septycznym i rzadziej teř bywa rozpoznawany ARDS. Fakt ten oraz młody wiek
kobiet decydują o niskiej úmiertelnoúci.
6.2. Rozpoznanie
ZespŰł wstrząsu toksycznego poprzedzony jest zawsze objawami prodromalnymi:
złym samopoczuciem, bŰlami stawowymi i miÍúniowymi, wymiotami z biegunk
ą. W rozwiniÍtym TSS obserwuje siÍ typowe zaburzenia wielonarządowe oraz charakterystyczne
dla tego zespołu: uogŰlniony rumieŇ skŰry, zapalenie spojŰwek oraz
zapalenie úluzŰwek jamy ustnej, gardła i pochwy. Objawy dermatologiczne są wyrŰřniaj
ącą cechą TSS i pojawiają siÍ u wszystkich chorych. RumieŇ skŰry przypomina
oparzenie słoneczne. Bardzo charakterystycznym objawem jest złuszczanie siÍ
naskŰrka na dłoniach i podeszwach stŰp, ktŰre pojawia siÍ po dwŰch tygodniach
choroby i jest silnym kryterium potwierdzającym rozpoznanie TSS.
W badaniach labolatoryjnych stwierdza siÍ kwasicÍ metaboliczną, trombocytopeniÍ,
leukocytozÍ, bilirubinemiÍ oraz podwyřszone poziomy mocznika, kreatyniny
i fosfokinazy kreatyninowej.
6.3. Leczenie
W leczeniu TSS odnajdujemy wszystkie elementy postÍpowania we wstrząsie
septycznym. Chorzy z TSS wymagają przetaczania 8-12 litrŰw płynŰw na dobÍ, co
przy czÍstym uszkodzeniu miÍúnia sercowego wymaga starannej oceny wydolnoúci
lewej komory. Naleřy rozwařyĘ katateryzacjÍ tÍtnicy płucnej.
Antybiotykoterapia nie wpływa istotnie na przebieg kliniczny ostrej fazy TSS.
Zastosowanie skutecznych antybiotykŰw zmniejsza jednakře prawdopodobieŇstwo
powtŰrnego zachorowania. Do antybiotykŰw pierwszej linii naleřą odporne na betalaktamazy
pŰłsyntetyczne penicyliny albo cefalosporyny. W zakařeniu S.epidermidis
skuteczna jest amikacyna. Do antybiotykŰw drugiego rzutu naleřą wankomycyna
i clindamycyna. W TSS pochwa stanowi najczÍstsze ürŰdło infekcji i miejsce
uwalniania toksyn, stąd prŰby jej płukania solą fizjologiczną, albo preparatami jodowymi
(povidone). Brak jednak przekonywujących dowodŰw na skutecznoúĘ takiego
postÍpowania.
Uřycie tlenoterapii, kortykoidŰw, osocza i masy płytkowej nie odbiega od powszechnie
przyjÍtych standardŰw farmakoterapii wstrząsu septycznego.
- 28 -
Piúmiennictwo:
1. Bone RC. Sepsis and its complications:The clinical problem. Crit.Care Med.
22:s8,1994.
2. Bates DW, Pruess KE, Lee TH. How bad are bacteremia and sepsis? Outcomes
in a cohort with suspected bacteremia. Arch.Intern.Med. 1995, 155:593-598.
3. Opal SM, Cohen J. Clinical gram-positive sepsis:does it fundamentally differ
from gram-negative bacterial sepsis? Crit.Care Med. 1999, 27:1608-1616.
4. Ulevitch RJ, Tobias PS. Receptor-dependent mechanisms of cell stimulation
by bacterial endotoxin. Annu.Rev.Immunol. 1995, 13:437-457.
5. Valles J, Leon C, Alvarez-Ledrma W et al. Nosocomial bacteremia in critically
ill patients: A multicenter study evaluating epidemiology and prognosis.
Clin.Infect.Dis. 1997, 24:387-395.
6. Andrsson J, Nagy S, Bjork L et al. Bacterial toxin-induced cytokine
production studied at the single-cell level. Immunol.Rev. 1992,127:69-96.
7. De Werra I, Jaccard C, Corradin SB et al. Cytokines, nitrite/nitrate, soluble TNFreceptors
and procalcitonine concentration: comparison in septic shock,
cardiogenic shock and bacterial pneumonia. Crit. Care Med. 1997, 25:607-613.
8. Ochoa JB, Udekwu AO, Billiar TR et al. Nitrogen oxide levels in patients after
trauma and during sepsis. Ann.Surg. 214:621, 1991.
9. Finkel MS, Oddis CV, Jakob TD et al. Negative inotropic effects of cytokines
on the heart mediated by nitric oxide. Science 1992, 257:387-389.
10. Lorente JA, Landin L, Renes E et al. Role of nitric oxide in the hemodynamic
changes of sepsis. Crit.Care Med. 1993,21:759-767.
11. Schulz R, Pauas DL, Catena R et al. The role of nitric oxide in cardiac
depression induced by interleukin-1 and tumor necroting factor.
Br.J.Pharmacol. 1995, 114:27-34.
12. Oddis CV, Finkel MS. Cytokine-stimulatednitric oxide production inhibits
mitochondrial activity in cardiac myocytes. Biochem.Biophys.Res.Com. 1995,
213:1002-1009.
13. Connett RJ, Honig CR, Gayeski TE et al. Defining hypoxia: A systemic view
of VO2, glycolysis, energetics and intracellular pO2. J.Appl.Physiol. 68:833-
842, 1990.
14. Baue AE. The role of the gut in the development of multiple organ dysfunction
in cardiothoracic patients. Ann.Thorac.Surg. 55:822, 1993.
- 29 -
15. Martin C, Papazian L, Perrin G et al. Norepinephrine or dopamine for the
treatment of hyperdynamic septic shock. Chest 1993,103:1826.
16. Hayes MA, Timmins AC, Pallazo M et al.Elevation of systemic oxygen
delivery in the treatment of critically ill patients. N.Engl.J.Med. 1994,
330:1717.
17. Shoemaker WC, Kram HB, Appel PL et al. The efficacy of central venous and
pulmonyry artery catheters and therapy based upon them in reducing mortality
and morbidity. Arch.Surg. 1990,125:1332.
18. Napolitano LM. Resuscitation following trauma and hemorrhagic shock: is
hydroxyethyl starch safe? Crit.Care Med. 1995,23:795-797.
19. Schierhout G, Roberts I. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid
solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials.
BMJ 1998, 316:961-964.
20. Robbins J, Keating K, Orlando R et al. Effects of blood transfusion on oxygen
consumption and oxygen delivery in critically ill surgical patients. Crit.Care
Med. 1992,20:S113.
21. Mimoz A, Rauss A, Rekik N et al. Pulmonary artery catheterization in
critically ill patients. Crit.Care Med. 1994, 22:573.
22. Yim JM, Vermeulen LC, Erstad BL et al. Albumin and nonprotein colloid
solution use in US academic health centers. Arch. Intern. Med. 1995,
155:2450-2455.
23. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration
in critically ill patients: systemic review of randomised controlled trials. BMJ
1998, 317:235-240.
24. Center DM, Berman JS, Kornfield H et al. Mechanisms of lymphocyte
accumulation in pulmonary disease. Chest 1993, 103:88-91.
25. Jaeschke H. Cellular adhesion molecules: regulation and functional
significance in the pathogenesis of liver diseases. Am.J.Physiol. 1997,
273:G602-611.
26. Pittard AJ, Banks RE, Galley HF et al. Soluble E-cadherin concentrations in
patients with systemic inflammatory response syndrome and multiorgan
dysfunction syndrome. Br.J.Anaesth. 1996, 76:629-631.
27. Williams TJ, Hellewell PG. Endothelial cell biology. Am.Rev.Resp.Dis.
1992,146;45-50.
- 30 -
28. Cowley HC, Heney D, Gearing AJ et al. Increased circulating adhesion
molecule concentrations in patients with septic inflammatory response:
a prospective cohort study. Crit.Care Med. 1994, 22:651-657.
29. Boldt J, Mueller M, Hessen M et al. Influence of different volume therapies
and pentoxyfilline infusion on circulating soluble adhesion molecules in
critically ill patients. Crit.Care Med. 1996,24:385-391.
30. Nohe B, Dietrich HJ, Eichner M et al. Certain batches of albumin solutions
influence the expression of endothelial cell adhesion molecules. Intensive Care
Med. 1999,25:1380-1384.
31. Smith GJ, Kramer GC, Perron PA et al. Comparison of several hypertonic
solution for resuscitation of bleed sheep. J.Surg.Res. 1985,39:517.
32. Ing RD, Nazeeri MN, Zeldes S.et al. Hypertonic saline/-dextran improve
septic myocardial performance. Am.J.Surg.60:505,1994.
33. Levy B, Bollaert P, Carpentier C et al. Comparison of norepinephrine and
dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism and gastric
tonometric variables in septic shock. Intensive Care Med. 1997,23:283-287.
34. Redl-Wenzl EM, Armbruster C, Edelman G et al. The effects of
norepinephrine on hemodynamics and renal function in severe septic shock
states. Intensive Care Med. 1993,19:151.
35. Mackenzie SJ, Kapadia F, Nimmo G et al. Adrenaline in treatment of septic
shock:effects on haemodynamics and oxygen transport. Intensive Care Med.
1991,17:36.
36. Duke GJ, Briedis JH, Weawer RA et al. Renal support in critically ill
patients:low dose dopamine or low-dose dobutamine? Crit.Care Med.
1994,22:1919.
37. Martin C, Viviand X, Arnaud S et al. Effects of norepinephrine plus
dobutamine and norepinephrine alone on left ventricular performance of septic
shock patients. Crit.Care Med. 1999, 27:1708-1713.
38. Lherm T, Troche G, Rossignol M et al. Renal effects of low-dose dopamine in
patients with sepsis syndrome or septic shock treated with catecholamines.
Intensive Care Med. 1996,22:213-219.
39. Ruokonen E, Takala J, Kari A et al. Regional blood flow and oxygen transport
in patients with low cardiac output syndrome. Crit.Care Med. 1993,21:1304.
40. Soong CV, Hood JM, Rowland BJ et al. Low dose dopamine and its effect on
bowel mucosal oxygenation in aortic surgery. Clin. Intensive Care 1993,4:150.
- 31 -
41. Reinelt H, Radermacher P, Fischer G et al. Dobutamine and dopexamine and
the splanchic metabolic response in septic shock. Clin.Intensive Care.
1997,8:38-41.
42. Fowler RA, Cheung AM, Marschall JC. Selective decontamination of the
digestive tract in critically ill patients. Intensive Care Med. 1999,25:1323-
1326.
43. Schumer W. Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann.Surg.
1976,184:333-341.
44. Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP et al. A controlled clinical trial of high dose
methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock.
N.Engl.J.Med. 1987, 317:653-658.
45. Leferig R, Neugebauer EA. Steroid controversy in sepsis and septic shock.:
a meta-analysis. Crit.Care Med. 1995,24:1430-1439.
46. Headley AS,Tolley E,Meduri GU. Infections and inflammatory response in
acute respiratory distress syndrome. Chest 1997,111:1306-1321.
47. Crousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune mediated
inflammation. N.Engl.J.Med.1995,332:1351-1362.
48. Ledingham IM, Watt I. Influence of sedation on mortality in critically ill
multiple trauma patients. Lancet 1983, i:1270.
49. Bouachour G, Tirot P, Gouello JP et al.Adrenocortical function during septic
shock. Intensive care med. 1995, 21:57-62.
50. Soni A, Pepper GM, Wyrwinski PM et al. Adrenal insufficiency occuring
during septic shock:Incidence, outcome and relationships to peripheral
cytokine levels. Am.J.Med. 1995, 98:266-271.
51. Bouachour G, Roy PM, Guiraud MP. The repetitive short corticotropin
stimulation test in patients with septic shock. Ann.Intern.Med. 1995,123:962.
52. Silverman HJ, Penaranda R, Orens JB et al.Impaired beta-adrenergic receptor
stimulation of cAMP in human septic shock:Association with myocardial
hyporesponivenesto catecholamines. Crit.Care Med. 1993,21:31-39.
53. Liu LY, Sun B, Tian Y et al. Changes of pulmonary glucocorticoid receptor
and phospholipase A2 in sheep with acute lung injury after high dose
endotoxin infusion.Am.Rev.Resp.Dis. 1993, 148:878-881.
54. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-nediated
inflamation. N.Engl.J.Med. 1995, 332:1351-1362.
55. Briegel J, Kellermann W, Halter M et al. Haemodynamic improvement in
refractory septic shock with corisol replacenent therapy. Intensive Care Med.
1992,18:318.
56. Bollaert PE, Charpentier C,Levy B et al. Reversal of late septic shock with
supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit.Care Med. 1998, 26:645-650.
57. Briegel J, Kellernan W, Forst H, et al. Low-dose hydrocortisone infusion
attenuates the systemic inflammatory response syndrome. Clin.Invest. 1994,
72:782-787.
58. Meduri GU, Headley S, Mokemuller K. et al. Behavior of plasma interleukin-
10 during the course of ARDS and in response to glucocortycoid treatment.
Abstr. Chest 1997,112:57S.
59. Hooper RG, Kearl RA. Established ARDS treated with a sustained course of
adrenocortical steroids. Chest 1990, 97:138-143.
60. Barber AE, Coyle SM,Marano MA et l. Glucorticoid therapy alters hormonal
and cytokine responses to endotoxin in man. J.Immunol. 1993,150:1999-2006.
61. Heyland D, Cokk DJ, Winder B.et al. Early intragastric enteral nutrition in the
critically ill patients. Crit. Care Med. 23:1055-60,1995.
62. Casey LC, Balk RA, Bone RC. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate
with survival in patients with sepsis syndrome. Ann. Intern. Med.
119:771,1993.
63. Tonnesen E, Hansen MB, Hohndorf K et al. Cytokines in plasma and
ultrafiltrates during continuous arteriovenous hemofiltra-tion.
Anaesth.Intensive Care 1993, 21:752.
64. Boekstegers P, Weidenhofer S, Zell R et al. Repeated administration of antitumor
necrosis factor monoclonal antibody in patients with severe sepsis.
Shock 1994,1:237.
65. Bone RC, Balk RA, Fein AM et al. A secon large controlled clinical study of
E5, a monoclonal antibody to endotoxin: results of a prospective, multicenter,
randomized, controlled trial. 1995,23:994-1006.
66. Meyer J,Lentz CW,Stothert JC et al. Effects of nitric oxide synthesis inhibition
in hyperdynamic endotoxemia. Crit.Care Med. 1994, 22:312.
67. Daemen-Gubbels CR,Groeneveld PH,Groeneveld AB et al. Methylene blue
increases myocardial function in septic shock. Crit.Care Med. 1995, 23:1363.
68. Bohach GA, Fast DJ, Nelson RD et al. Staphylococcal and streptococcal
pyrogenic toxins involved in toxic shock syndrome and related ilness. CRC
Crit.Rev.Microbiol. 1990, 17:251-272.