1. Cykl mitotyczny:

G1- faza wzrostu, tuż po podziale komórki, róznicownie struktur

S-aktywna synteza DNA; podwojenie chromosomów;

G2- krótka, przygotowanie do podziału

M-faza podziału

2.Leki przeciwnowotworowe

-idealny lek powinien eliminować komórki nowotworowe nie uszkadzając przy tym komórek organizmu zdrowych;(jest to niemożliwe)

-najbardziej toksyczne są dla komórek szybkodzielących się, np.: szpiku, nabłonków, śluzówek, komórek rozrodczych, włosów(upośledza ich powstawanie- stąd łysienie);

- leki przeciwnowotworowe dzielimy na klasy w zależności od fazy, na którą działają(choć zawsze bardziej aktywne są w stosunku do komórek aktywnych):

A/niezależne

B/zależne od cyklu- najlepiej działa na komórki znajdujące się w cyklu komórkowym(słabo na faze G₀); np.:leki alkilujące, antybiotyki cytostatyczne(poza Bleomycyną)

C/zależne od fazy- niszczą komórki w określonej fazie cyklu; np.: antymetabolity, hydroksykarbamid, prokarbazyna(na fazę S); alkaloidy i lignany (na fazę M); Bleomycyna, Amsakryna, Razoksan( na fazę G₂); Asparginaza (na fazę G₁);

Pozwyższy podział jest wg Kostowskiego

Na zajęciach podano:

A/zależne od cyklu: alkilujace, antybiotyki przeciwnowotworowe, leki działające podobnie do alkilujących( mechanizmy nie są do końca jasne)

B/niezależne: antymetabolity, antybiotyk-Bleomycyna, alkaloidy podofiliny, alkaloidy roślinne;

a/Leki alkilujace:

- mechanizm działania: cytotoksyczny efekt zależny od transportu grup alkilowych do struktur komórkowych( głównie DNA w jądrze, ale nie tylko);

-najbardziej podatne są nukleotydy- guanina w pozycji N-7; inne: adenozyna N-1 i N-3, cytozyna N-3, guanina O-0;

-reakcje alkilacji mogą zachodzić w jednej lub obu niciach DNA, a tu zachodzi w obu- powstają MOSTKI KRZYŻOWE charakterystyczne dla tych leków;

-skutkiem są zaburzenia kodowania oraz próby naprawy DNA polegające na wycinaniu uszkodzonego fragmentu);

-są zależne od cyklu(nie mają konkretnej fazy, na która działają specyficznie, ale uważa się że najwrażliwsze są komórki w fazie G₁ i S);

-toksyczność- jest dawkozależna, dotyczy głównie szpiku, przewodu pokarmowego, komórek rozrodczych;

- tuż po podaniu dożylnym są nudności i wymioty( szybki efekt); po podaniu podskórnym może dojść do martwicy i złuszczenia skóry, łysienie;

-w szpiku kostnym- leukopenia( najniższe wartości są po 10-12 dniach a poprawa następuje po 20-40 dniach);

można profilaktycznie podawać antybiotyki;

Również obniżeniu mogą ulegać liczba płytek(krwawienia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego po Cyklofosfamidzie); najmniej wpływają na erytrocyty, bo to długożyjąca populacja;

-leki:

+pochodne iperytu azotowego: Cyklofosfamid i pochodne( Ifosfamid, Trofosfamid)- w guzach litych i hematologicznych; do chorób z autoagresji( immunosupresyjne)- sclerodermia, miastenia gravis, zespół nerczycowy, po przeszczepach;Chlorambucil i Melfalan- oba stosowane do szpiczaka plazmocytarnego, chłoniaków, raka jajnika i sutka;

+Nitrozomoczniki( w wątrobie przekształcane do aktywnych metabolitów- poza tym, że są alkilujące hamują też etapy syntezy kwasów nukleinowych a białka przekształcają do izocyjanków; są bardzo dobrze rozpuszczalne w tłuszczach i dobrze penetrują przez BBB)- stosowane do leczenia guzów mózgu pierwotnych i przerzutowych też białaczek; np.: Kamustyna , Lomustyna, Semustyna, Fotemustyna( do leczenia czerniaka), Streptozocyna( spacjalny lek do leczenia insulinoma);

+Etylenoiminy( do leczenia raka jajnika opornego na inne leki alkilujące)- Trietylenomalamina, Heksylmetylmelamina;

+Estry kwasu sulfonowego- Busulfan( głównie do leczenia białaczek, np.:CML;

2/Leki inne(prawdopodobnie również alkilujące):

+Dakarbazyna -stosowana w ziarnicy złośliwej,czerniaku i niektórych nowotworach tkanek miękkich;

+Prokarbazyna enzymy watrobowe przekształcają ją do Azoprokarbazyny i nadtlenku wodoru - odpowiadają za pocięcie DNA; stosowana do kombinowanej terapii ziarnicy złośliwej;

+Altretamina i Pentymetylmelamina- zbliżone budową do metylimin, mechanizm zbliżony do alkilujących, mechanizm zbliżony do alkilującego; stosowane w raku jajnika opornym na inne alkilujące;

+Pochodne platyny- dokładny mechanizm nie jest znany, zabijają komórki we wszystkich stadiach, hamują biosyntezę DNA i tworzą międzyłańcuchowe wiązania krzyżowe;

np.: cis-Pt- głównie do raków układu moczowo-płciowego( jądra i jajnika), raków pęcherza moczowego,inne-osteosarcoma, nowotwory głowy i szyi;

-objawy uboczne: typowe + niewydolność nerek i dysfunkcja nerwu VIII;

Karboplatyna- nieco inne objawy uboczne( mniej nerki a bardziej szpik);

3/Antymetabolity

/zależne od fazy S/

a/ Metotreksat- antagonista kwasu foliowego; wiąże się z reduktazą dihydrofolianową( blokuje jej aktywność i upośledza syntezę nukleotydów purynowych oraz aminokwasów- seryny i metioniny- uposledza tworzenie DNA, RNA i białka;

można stosować doustnie lub i.v.;

szerokie zastosowanie w terapii nowotworów i jako lek immunosupesyjny( w RZS i łuszczycy)

objawy uboczne ze strony szpiku, skóry, śluzówek,przewodu pokarmowego;

b/ antagoniści purynowi:

6-TIOPURYNY- np.: 6-Merkaptopuryna( analog hipoksantyny, głównie w ostrej białaczce u dzieci);

6- tioguanina( w białaczkach dorosłych); Azatiopryna( używany tylko jako immunosupresor)

-jak normalne puryny są wbudowywane do DNA i zaburzają jego syntezę;

FLUDARABINA- przyłącza się do polimerazy DNA; w chorobach nowotworowych tkanki limfatycznej;

KLADRYBINA- pochodne adenozyny; włączane do łańcucha i powoduje jego rozpad; specjalnie specjalnie rekomendowana w białaczce włochatokomórkowej;

c/antagoniści pirymidynowi:

5-FLUOROURACYL- pochodna tyminy, dołącza się do łańcucha RNA;do leczenia gruczolakoraków, guzy lite, jako krem na nowotwory skóry- wyjatek;

CYTARABINA- analog cytozyny, włączana do DNA i RNA; używana w AML; działania uboczne- wymioty, ciężka depresja, szpik kostny, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie;

AZATYDYNA- analog cytydyny; włączana do łańcucha DNA i RNA; jako lek II rzutu w ostrych białaczkach;

4/Alkaloidy roślinne

- m.in. trucizny wrzeciona podziałowego; większość działa w fazie M;

a/Winblastyna

-depolimeryzacja mikrotubul( fragmentów struktur cytoszkieletu)- wiąże się z tubuliną i zatrzymuje podział w metafazie i rozpuszcza wrzeciono, do leczenia głównie ziarnicy złośliwej, nowotworów hematologicznych;

pochodne to- Windezyna, Winzolidyna;

b/Winkrystyna

-różni się od powyższej zastosowaniem a mechanizm ten sam- w białaczkach u dzieci i jak wyżej;

-duża neurotoksyczność( stosować tylko do krótkich kuracji);

5/Alkaloidy podofiliny(Lignany)

+Etopozyd( w białaczce monocytowej, raku jądra, raku owsianokomórkowym)

+Temipozyd( w chłoniakach)

-blokują komórki w fazie S i G₂ poprzez działanie na topoizomerazęII- rozpad nici DNA i ją blokują;

6/Taksoidy

- jak alkaloidy roślinne są truciznami wrzeciona mitotycznego;

-sposób działania jest potęgowany polimeryzacją tubuliny

- w raku jajnika, zaawansowanym raku piersi;

- uszkodzenia szpiku i obwodowa neuropatia;

- nazwy-Paklitaksel, Docetaksel;

7/Antybiotyki przeciwnowotworowe

a/Antracykliny

-Doksorubicyna, Daunorubicyna- I generacja;

-Idarubicyna, Epimbicyna, Aklambicyna, Mitoksantron- II generacja;

-mechanizm działania- wysokie powinowactwo do DNA; blok syntezy DNA i RNA;blok topoizomerazyII; poza jądrem zaburzają płynność błon komórkowych i transport przez nie -tworzenie wolnych rodników(dlatego kardiotoksyczne);

-zastosowanie:

Doksorubicyna-guzy lite( piersi, endometrium, jajnika, jądro, tarczycy, płuc,mięsaki);

Inne- nowotwory hematologiczne;

-działania uboczne- kardiotoksyczność; pozostałe typowe;

b/Daktynomycyna

-wiąże się z DNA i zapobiega transkrypcji

- stosowane w guzie Wilmsa w terapii skojarzonej

- działania uboczne- szpik kostny, owrzodzenia jamy ustnej, biegunki;

-też immunosupresja;

c/Plikamycyna

-uszkadza strukturę DNA i RNA

-powoduje też obniżenie poziomu wapnia w osoczu(prawdopodobnie działa na osteoklasty)

-skuteczne w hiperkalcemii i nowotworach przebiegających z hiperkalcemią;

-zastosowanie-rak jądra niewrażliwy na standardową chemioterapię, ciężka hiperkalcemia bez względu na przyczyny;

-działania uboczne- hipokalcemia, zaburzenia krzepnięcia, uszkodzenie wątroby i szpiku kostnego;

d/Mitomycyna

-prawdopodobnie ma działanie alkilujące, powoduje powstawanie mostków krzyżowych;

-działa na komórki guzów litych( bo są w stanie hipoksji)

-stosowane do gruczolakoraków(żołądka, trzustki,płuc);przerzutowe nowotwory j.grubego;

-miejscowo w brodawczakach lub rakach pęcherza moczowego(dopęcherzowo);

-działania uboczne- supresja szpiku; uszkodzenia wzroku, wymioty, uszkodzenia nerek, śródmiąższowe zapalenie płuc;

e/Bleomycyna

-jedyny antybiotyk zależny od fazy(głównie G₂);

-wiąże się z DNA i powoduje pęknięcia nici, ma zdolność do tworzenia wolnych rodników;

-zastosowanie- raki jądra, zaawansowane raki jajnika i piersi, rozsiew nowotworowy w otrzewnej(można podawać do otrzewnej, opłucnej);

-działania uboczne- ciężkie uczulenia( nawet wstrząs anafilaktyczny); gorączka i dreszcze, zaburzenia z przewodu pokarmowego, hyperkeratoza skóry( głównie dłoni), zwłóknienie płuc(ciężkie powikłanie);

---