Podstawy chemioterapii i radioterapii.
Farmakologia
Szymon Raszka
W.S.Z. w Częstochowie
Pielęgniarstwo
Grupa LX09
W warunkach prawidłowych w ustroju istnieje ścisła równowaga miedzy śmiercią komórek a tempem podziałów komórkowych. W komórkach nowotworowych równowaga ta ulega zachwianiu, wskutek czego mniej komórek ginie, niż przybywa w wyniku podziałów mitotycznych. Niepohamowany wzrost jest związany z dużą niestabilnością genetyczną, utratą zdolności do różnicowania, nabyciem zdolności do naciekania (migracji) oraz kolonizacji (inwazji) obszarów prawidłowo zajmowanych przez inne rodzaje komórek.
Radioterapia (RT) polega na wykorzystaniu promieniowania jonizującego do celów leczniczych. W zależności od źródła promieniowania wyróżnia się:
Teleterapię (TRT) - napromienianie z odległości, jedną, kilkoma, a nawet kilkunastoma wiązkami promieniowania, generowanymi przez tzw. Bombę kobaltową lub przyśpieszacz liniowy. Wykorzystuje się promieniowanie fotonowe (gamma lub X) lub cząsteczkowe (np. szybkie elektrony) o energii 1-30 MeV
Brachyterapię (BRT) - aplikacja niewielkich źródeł promieniowania (radionuklidów) w postaci igieł, ziaren, kapsułek lub drutu na powierzchni skóry (BRT powierzchniowa), w przewodach lub jamach ciała (BRT dojamowa) lub w guzie nowotworowym i blisko otaczających go tkanek (BRT śródtkankowa). Najczęściej stosuje się izotopy radu, cezu, jodu, irydu, strontu, fosforu i złota.
Radioterapię izotopową - metoda polegająca na dożylnym podaniu izotopów promieniotwórczych. Stosowana najczęściej w leczeniu raka pęcherzykowego tarczycy oraz czerwienicy prawdziwej.
Techniki Radioterapii:
RT standardowa - polega na użyciu jednej lub większej liczby wiązek promieniowania o regularnym przekroju w kształcie prostych figur geometrycznych, których promienie centralne przecinają się w środkowym punkcie guza. Tę prostą i najczęściej wykorzystywaną technikę stosuje się, gdy w bliskim sąsiedztwie guza nie ma zdrowych tzw. Narządów krytycznych (charakteryzujących się małą dawką tolerowaną)
RT konformalna (dostosowawcza) wymaga użycia kilku wiązek promieniowania o nieregularnym przekroju i różnym ustawieniu promienia centralnego, niekoniecznie w jednej płaszczyźnie i niekoniecznie koncentrujących się w środkowym punkcie guza.
RT stereotaktyczna z użyciem modulacji intensywności dawki jest technologicznie najbardziej złożona i polega na wykorzystaniu od kilku do kilkunastu wąskich, ostro ciętych wiązek promieniowania o różnym kącie ustawienia w różnych płaszczyznach, różnym kształcie przekroju i różnej intensywności. Zespół wiązek jest precyzyjnie ogniskowany w guzie z dokładnością do 1mm. Część ciała pacjenta, której leczenie dotyczy, musi być unieruchomiona precyzyjnie i za każdym razem w identycznym ułożeniu. Służy ku temu rama stereotaktyczna trwale przymocowana do kości czaszki.
Radioterapię stosuje się jako wyłączną metodę leczenia przede wszystkim w niezaawansowanych, dobrze zróżnicowanych nowotworach nabłonkowych, z intencją zachowania narządu (np. okolica głowy i szyi, gruczoł krokowy, pęcherz moczowy, szyjka macicy) oraz w przypadku zdyskwalifikowania chorego do leczenia operacyjnego z przyczyn innych niż nowotwór.
W leczeniu skojarzonym radioterapia może być stosowana jako:
Radioterapia przedoperacyjna mająca na celu zmniejszenie masy guza i zwiększenie szans na radykalną operację lub zmniejszenie ryzyka wznowy miejscowej albo rozsiewu śródnaczyniowego, śródoperacyjnego.
Radioterapia pooperacyjna w przypadku dużego ryzyka wznowy lub rozsiewu.
Radioterapia śródoperacyjna w celu zwiększenia szansy miejscowego wyjałowienia marginesów operacyjnych.
Radioneurochirurgia jako wysoce precyzyjna metoda leczenia skojarzonego zmian naczyniowych oraz niezłośliwych i złośliwych nowotworów mózgu.
Radiochemioterapia czyli w skojarzeniu z chemioterapią.
Radioimmunoterapia, w której jako nośnik radionuklidów wykorzystuje się monoklonalne przeciwciała skierowane przeciwko antygenom powierzchniowym komórek nowotworowych.
Powikłania radioterapii:
Wczesny odczyn popromienny ujawnia się w trakcie radioterapii i może utrzymywać się do kilku tygodni po jej zakończeniu. Miejscowy odczyn zapalny i obrzęk prowadzą początkowo do wyspowego a następnie rozsianego uszkodzenia i niszczenia komórek nabłonka.
Ostry odczyn popromienny występuje w szpiku, jajniku, jądrze, błonie śluzowej przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i moczowo-płciowych, śródbłonku naczyniowym i naskórku, a także w innych narządach. Ostry odczyn popromienny w szpiku ujawnia się w postaci leukopenii i niedokrwistości. W jajniku i jądrze ujawnia się zmniejszeniem liczby plemników i komórek jajowych, aż do popromiennej kastracji włącznie. Uszkodzenie błony śluzowej skutkuje powstaniem owrzodzeń i martwicy nabłonka lub naskórka.
Ostry odczyn popromienny ma charakter przejściowy i zmiany samoistnie się goją w czasie zależnym od nasilenia odczynu.
Późne powikłania popromienne występują w tkankach i narządach jak np. nerka, serce, mózg, rdzeń kręgowy, mięśnie, kości, chrząstki, duże naczynia tętnicze, drogi żółciowe. Wystąpienie późnego odczynu i jego nasilenie jest trudne do przewidzenia. Ujawnia się on nagle i jest nieodwracalny. Ryzyko częściowo zależy od dawki całkowitej, dawki frakcyjnej i objętości napromienianego narządu.
Do późnych powikłań popromiennych należy także efekt teratogenny w wyniku narażenia płodu nawet na bardzo małe dawki promieniowania jonizującego.
Ostatnim już późnym powikłanie popromiennym są nowotwory wtórne.
Ochrona radiologiczna pacjenta.
Celem ochrony radiologicznej w medycynie jest umożliwienie racjonalnego korzystania z dobrodziejstw wynikających ze stosowania promieniowania jonizującego. Wykonuje się tylko takie procedury medyczne, które są prawnie dopuszczone do stosowania. Dawki otrzymywane przez pacjentów utrzymywane są na bezpiecznych poziomach. Osoby wykonujące procedury radiologiczne posiadają specjalistyczną wiedzę i szczególne uprawnienia w zakresie ochrony radiologicznej pacjenta. Stosowana medyczna aparatura radiologiczna spełnia ustalone przepisami wymagania i podlega systematycznej kontroli. Podczas badań pacjent chroniony jest przed niepotrzebnym napromienieniem za pomocą osłon. Wykonywanie badań z zastosowaniem promieniowania jonizującego u kobiet w ciąży, matek karmiących piersią i dzieci jest dozwolone, ale wymaga szczególnie ostrożnego podejścia. Pacjent ma prawo do informacji o wielkości narażenia i ryzyku związanym z wykonywanym badaniem.
Chemioterapia.
Chemioterapia jest głównym sposobem leczenia chorób nowotworowych za pomocą leków, które nazywane są cytostatykami. Leki te mogą być podawane w różnych postaciach i różnymi drogami:
doustnie pod postacią tabletek lub kapsułek, które należy połykać tak jak wszystkie inne leki, zgodnie z zaleceniem lekarza,
podskórnie w formie zastrzyków,
dożylnie w postaci zastrzyków lub kroplówek,
do jam ciała np. do jamy brzusznej, do jamy opłucnej, do pęcherza moczowego lub do kanału rdzenia kręgowego.
Istotą działania leków przeciwnowotworowych jest zahamowanie podziału komórek nowotworowych. Leki przeciwnowotworowe powodują to działanie w różny sposób m. in. przez:
hamowanie syntezy DNA,
destrukcję DNA,
zahamowanie syntezy białek,
niszczenie lub blokowanie określonych struktur komórki niezbędnych w czasie podziału.
Rodzaje chemioterapii
Chemioterapia radykalna, gdy chemioterapia jest jedyną i główną metodą leczenia nowotworu, stwarzającą wysokie prawdopodobieństwo wyleczenia, np. leczenie większości nowotworów hematologicznych.
Chemioterapia uzupełniająca (adiuwantowa), gdy chemioterapia stosowana jest po radykalnym leczeniu operacyjnym w celu zniszczenia potencjalnie istniejących przerzutów i zmniejszenia prawdopodobieństwa nawrotu nowotworu.
Chemioterapia wstępna (indukcyjna, neoadiuwantowa), ten rodzaj leczenia dotyczy chorych z miejscowo zaawansowanym nowotworem. Celem chemioterapii jest umożliwienie przeprowadzenia radykalnego leczenia miejscowego (przygotowanie do operacji).
Chemioterapia paliatywna, jest to rodzaj terapii, który dotyczy chorych bez szans na całkowite wyleczenie. Celem tego typu postępowania leczniczego jest wydłużenie przeżycia i/lub poprawia jakość życia nieuleczalnie chorego pacjenta.
Cykle chemioterapii
Pojedyncza chemioterapia zabija tylko niewielki odsetek komórek nowotworowych, dlatego też potrzebne jest powtarzanie leczenia, aby zabić je wszystkie. Schemat chemioterapii powtarzany jest najczęściej jak to możliwe, aby zmniejszyć wzrost nowotworu, zapobiec powstawaniu oporności komórek nowotworowych i uzyskać jak najlepsze rezultaty.
Chemioterapia podawana jest w cyklach, co oznacza, że po każdym cyklu podawania leku następuje przerwa na odpoczynek i poprawę stanu organizmu. W tym czasie nie podaje się żadnych leków. Cykle chemioterapii to razem okres, w którym podaje się leki i okres, w którym organizm odpoczywa. Leki podawane są zgodnie ze schematem terapeutycznym z określoną odgórnie liczbą dni pomiędzy kolejnym podaniem leków.
Leki przeciwnowotworowe
Leki alkilujące
Klasyczne leki alkilujące: busulfan, cyklofosfamid
Pochodne nitrozomocznika: fotemustyna, zemustyna
Pochodne platyny: cisplatyna, karboplatyna
Inne: dakarbazyna, prokarbazyna
Mechanizm działania: tworzenie wiązań chemicznych z grupami aminowymi, karboksylowymi i fosforanowymi prowadzi do zmian w strukturze DNA, RNA oraz niektórych białek a w konsekwencji do uszkodzenia komórki i jej śmierci.
Zastosowanie: choroba Hodgkina, przewlekła białaczka szpikowa, rak piersi, jajnika, płuc, jelita grubego, przełyku.
Działania niepożądne: leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, nudności i wymioty, wyłysienie.
Antymetabolity
Analogi kwasu foliowego: Metotreksat,Pemetreksed
Analogi puryn: Merkaptopuryna, Pentostatyna
Analogi pirymidyn: Fluorouracyl, Gemcytabina
Pochodne mocznika: hydroksymocznik
Mechanizm działania: wbudowywanie się w miejsce prawidłowych metabolitów syntezy kwasów nukleinowych oraz konkurencyjne przyłączanie się do miejsc regulatorowych układów enzymatycznych biorących udział w syntezie DNA i RNA (tworzą produkty końcowe, nie mogące pełnić prawidłowych funkcji).
Zastosowanie: ostra białaczka limfocytowa, chłoniaki nieziarnicze, rak trzustki, płuc, piersi, jelita grubego, nowotwory głowy i szyi.
Działania niepożądne: Leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zapalenie błon śluzowych, biegunka, zapalenie spojówek, objawy neurologiczne ze strony móżdżku.
Antybiotyki przeciwnowotworowe (antracykliny)
Daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, mitoksantron
Mechanizm działania: wbudowanie się w strukturę nici DNA, przez co dochodzi do zaburzenia syntezy kwasów nukleinowych i upośledzenia naprawy uszkodzonego DNA, hamowanie głównych enzymów w procesie syntezy DNA oraz tworzenie wolnych rodników uszkadzających DNA i inne struktury komórkowe.
Zastosowanie: ostra białaczka szpikowa i limfocytowa, guz Wilmsa, rak piersi, tarczycy, płuc, żołądka, dróg moczowo - płciowych.
Działania niepożądane: Leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zapalenie błon sluzowych, nudności, wymioty, wyłysienie, stwardnienie żył obwodowych, kardiotoksyczność.
Pochodne podofilotoksyny
Etopozyd, Tenipozyd
Mechanizm działania: hamowanie topoizomerazy II co prowadzi do zablokowania syntezy DNA.
Zastosowanie: rak jąder, piersi, mięsak Kaposiego, ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci.
Działania niepożądane: mielotoksyczność, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, wyłysienie.
Pochodne barwinka różyczkowego
Winblastyna, Winkrystyna
Mechanizm działania: wytwarzanie wiązań z tubuliną, zatrzymanie podziału komórki.
Zastosowanie: choroba Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze, neuroblastoma, rak piersi, płuc, jąder.
Działania niepożądane: mielotoksyczność, polineuropatia obwodowa, nudności, wymioty, wyłysienie, zapalenie żył obwodowych.
Taksany
Paklitaksel, Docetaksel
Mechanizm działania: blokuje mitozę.
Zastosowanie: rak jajnika, piersi, płuc, pęcherza moczowego, nowotwory głowy i szyi.
Działania niepożądne: mielotoksyczność, reakcja anafilaktyczna, neuropatia obwodowa, ból stawów i mięśni, wyłysienie.
Pochodne kaptotecyny
Topotekan, Irynotekan
Mechanizm działania: hamowanie aktywności topoizomerazy I.
Zastosowanie: rak jajnika, drobnokomórkowy płuc, jelita grubego.
Działanie niepożądane: mielosupresja, nudności, wymioty, biegunka, objawy grypopodobne, wyłysienie.
Enzymy pochodzenia naturalnego
Asparaginaza, pegasparagaza
Mechanizm działania: hamowanie syntezy kwasów nukleinowych w wyniku rozkładu asparaginy.
Zastosowanie: białaczki, chłoniaki.
Działania niepożądane: odczyny anafilaktyczne, gorączka, dreszcze, zaburzenia świadomości, depresja, hiperglikemia.
Skutki uboczne chemioterapii:
Spadek produkcji komórek krwi
Niedokrwistość
Neutropenia to termin, którego używamy, gdy zahamowanie funkcji szpiku kostnego wpływa na neutrofile - podstawowy rodzaj komórek białych krwi.
Trombocytopenia (małopłytkowość)
Utrata włosów
Mdłości lub wymioty
Biegunka
Owrzodzenie jamy ustnej
Zmiany w smaku
Zmęczenie
Pozostałe skutki uboczne: inne możliwe skutki uboczne chemioterapii to przeziębienie, pogorszenie pracy serca i płuc, wysypka skórna, uczucie słabości. Niektóre leki mogą wpływać negatywnie na system nerwowy, czego objawami są: zaparcie, mrowienie w palcach rąk i nóg. Inne skutki uboczne to ból gardła czy utrata równowagi czy koordynacji. Efekty uboczne są najczęściej tymczasowe, ale niektóre mogą się utrzymywać przez nieokreślony czas.
Hormonoterapia.
Hormonoterapia, poza chirurgią, radioterapią i chemioterapią, odgrywa istotną rolę w leczeniu niektórych nowotworów tzw. nowotworów hormonozależnych. Pojęcie hormonozależności dotyczy nowotworów, w etiologii których kluczową rolę odgrywają hormony, niezależnie od innych czynników ryzyka. Są to nowotwory pochodzące z tkanek, których prawidłowy wzrost i czynność kontrolowane są przez jeden lub kilka hormonów. W przypadku nadmiernej stymulacji hormonalnej danej tkanki może dojść do rozwoju nowotworu.
Założenia leczenia hormonalnego w onkologii:
Leczenie przeciwnowotworowe - w nowotworach hormonozależnych;
Leczenie w celu zmniejszenia efektów nadmiernego lub nieprawidłowego wydzielania hormonów - jakie obserwujemy w przebiegu niektórych nowotworów;
Leczenie wspomagające - w celu łagodzenia dolegliwości i objawów nowotworu z wykorzystaniem działania anabolicznego, przeciwzapalnego, przeciwobrzękowego i przeciwbólowego.
Hormonalne leczenie przeciwnowotworowe wykorzystuje jeden z mechanizmów działania: ablacyjny, addytywny, antagonistyczny lub konkurencyjny, doprowadzając do zmniejszenia wytwarzania hormonów płciowych lub ograniczenia ich działania na komórki docelowe.
Hormony i ich antagoniści
Związki hamujące korę nadnerczy (Mitotan, Aminoglutetymid): rak kory nadnerczy, piersi
Glukokortykosteroidy (Prednizon): ostra i przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki nieziarnicze, choroba Hodgkina, rak piersi
Progestageny (Kapronian hydroksyprogesteronu, Octan medroksyprogesteronu, Octan megestrolu): rak endometrium, piersi
Estrogeny (Dietylostilbestrol, Etynyloestradiol): rak piersi, prostaty
Antyestrogeny (Tamoksyfen, Toremifen): rak piersi
Inhibitory aromatazy (Anastrozol, Letrozol, Eksemestan): rak piersi
Androgeny (Propionian testosteronu, Fluoksymesteron): rak piersi
Antyandrogeny (Flutamid): rak prostaty
Analogi gonadoliberyny (Leuprolid): rak prostaty
Bibliografia
A. Danysz, W. Buczko, Kompendium farmakologii i farmakoterapii, wydanie V, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2008
L.L. Brunton, K.L. Parker, Farmakologia Goodmana & Gilmana, tom II, Czelej, 2007
A. Szczeklik, Choroby wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2010
3