KAMICE I ŚPIĄCZKI
Notatka.
CAD
- inaczej Mepyr1-3
- wieloenzymatyczny kompleks katalizujący 3 pierwsze reakcje w syntezie pirymidyn
- kodowany przez pojedynczy gen
- masa - 220 000 Da
- lokalizacja: cytozol
- 3 aktywności enzymatyczne: syntetazy karbamoilofosforanowej II (CPS), transkarbamoilazy asparaginianowej (ATC), dihydroorotazy (DHO)
- syntetaza karbamoilofosforanowa (CPS) katalizuje wytworzenie karbamoilofosforanu z glutaminy, CO2 i ATP
- transkarbamoilaza asparaginianowa (ATC) katalizuje reakcję kondensacji karbamoilofosforanu i asparaginianu z wytworzeniem karbamoiloasparaginianu
- dihydroorotaza (DHO) katalizuje wytworzenie dihydroorotanu poprzez zamknięcie pierścienia
- 3 odrębne domeny katalityczne ułożone w następującej kolejności od końca N do końca C: NH2-DHO-CPS-ATC-COOH
- końcowy produkt CAD: dihydroorotan trafia następnie do mitochondriów
Regulacja enzymatycznej aktywności składowych CAD:
- CAD to najistotniejszy pod względem regulacji element w syntezie pirymidyn
- syntetaza karbamoilofosforanowa (CPS) hamowana przez UTP i nukleotydy purynowe, aktywowana przez PRPP
- transkarbamoilaza asparaginianowa hamowana przez CTP, aktywowana przez ATP - klasyczny przykład allosterii
- ekspresja genu CAD regulowana przez represję i derepresję
Acyduria orotowa:
Wydalanie kwasu orotowego z moczem w wyniku zaburzeń w syntezie pirymidyn
a) orotacyduria typu I: ustępuje po podaniu urydyny
- deficyt fosforybozylotransferazy orotanowej i dekarboksylazy orotydylanowej - obu aktywności syntazy UTP
- dziedziczona autosomalnie recesywnie
- w moczu stwierdza się obecność kryształów kwasu orotowego - może rozwinąć się kamica orotowa
- występują niedobory immunologiczne i niedokrwistość megaloblastyczna
- upośledzenie umysłowe
b) orotacyduria typu II: ustępuje po podaniu urydyny
- deficyt dekarboksylazy orytydylanowej
- występuje niedokrwistość megaloblastyczna
c) acyduria orotowa przy niedoborze mitochondrialnej transferazy ornitynokarbamoilowej:
- niezużytkowany karbamoilofosforan trafia z mitochondriów do cytoplazmy - tu stymuluje syntezę nukleotydów pirymidynowych
- w schorzeniu tym występuje również nietolerancja białek, encefalopatia wątrobowa, wydalanie uracylu i urydyny z moczem
- defekt dziedziczony jako cecha recesywna, sprzężona z chromosomem X
d) acyduria orotowa przy stosowaniu allopurinolu:
- allopurinol - substrat dla fosforybozylotransferazy orotanowej, współzawodniczy z kwasem orotowym
- powstający produkt hamuje dekarboksylazę orotydylanową
e) acyduria orotowa spowodowana 6-azaurydyną:
- 6-azaurydyna jest przekształcana do 6-azaurydylanu, który kompetycyjnie hamuje dekarboksylazę orotydylanową
f) acyduria orotowa w zespole Rey'a:
- karbamoilofosforan przenika z mitochondriów do cytozolu, gdzie stymuluje syntezę nukelotydów pirymidynowych
Wykład - 18 IV 2007 - biochemia kamicy nerkowej i śpiączek:
Biochemia kamicy:
Kamica:
- krystalizacja lub wytrącanie się składników moczu wskutek osiągnięcia przez nie stężenia przekraczającego rozpuszczalność lub na skutek zagęszczenia moczu
- wytrącony materiał agreguje tworząc złogi większych rozmiarów
Teorie powstawania kamicy:
1. Niedobór inhibitorów krystalizacji:
- pirofosforanów
- magnezu
- niektórych pierwiastków śladowych
- cytrynianów
2. Niedobór inhibitorów agregacji:
- mukopolisacharydów - wydzielane przez nabłonek nefronu, zaburzenia wydzielania mogą występować w zapaleniach
3. Występowanie jąder krystalizacji; takimi jądrami mogą być:
- nabłonki złuszczające się, szczególnie w procesie zapalnym
- bakterie
- ciała obce
- fragmenty tkanek - np. nowotworów rozpadających się po zastosowaniu chemio/radioterapii
4. Przesycenie moczu wskutek:
- zwiększonego wydalnia
- zagęszczenia moczu
- zmian pH, które wpływają na rozpuszczalność substancji
5. Nadmierne wydalanie substancji będących składnikami kamieni z moczem:
- w stanach mających podłoże genetyczne (kwas moczowy i szczawiany)
- przy spożywaniu znacznych ilości wody o dużej twardości
- przy nieodpowiednim żywieniu - zwiększenie stężenia szczawianów, moczanów, spożywanie dużych ilości wapnia
- w nabytych zaburzeniach przemiany materii
Budowa kamienia:
- macierz organiczna: 2-3%
- składniki krystaliczne: 97-98%
W kamieniach cystynowych zawartość macierzy organicznej jest znacznie większa.
Składniki mineralne kamienia:
- jednowodny szczawian wapnia - wewelit
- dwuwodny szczawian wapnia - wedelit
- dwuwodny ortofosforan dwuwapniowy - bruszyt
- sześciowodny fosforan amonowo-magnezowy - struwit (kształt - wieka trumny)
Kamienie zawierające wapń:
a) stanowią 80% złogów
b) skład:
- wewelit
- wewelit + wedelit
- wewelit + apatyt
- wewelit + bruszyt
c) barwa:
- czerwono-brązowe, ciemnobrunatne lub czarne
d) wielkość: ziarno
e) kształt: morwowaty
f) budowa: warstwowa - promienisty układ kryształów
Kamienie zawierające wapń powstają przy:
I. hiperkalcjurii (20-55% chorych)
a) wydalanie wapnia większe niż 300 mg/24h u mężczyzn, u kobiet wyższe niż 250 mg/24h
b) przyczyny:
- absorpcyjna - nadmiar mleka, witaminy D3
- resorpcyjna - pierwotna nadczynność przytarczyc, choroba Cushinga, nowotwory kości
- nerkowa - zmniejszone wchłanianie wapnia z kanalików nerkowych
Niektóre postacie mają podłoże genetyczne, niektóre są nabyta.
II. hiperoksalurii:
a) wydalanie szczawianów z moczem powyżej 40 mg/24h
b) przyczyny:
- pierwotna - uwarunkowana genetycznie
- niedobór witaminy B6
- dieta - nadmierne spożycie szpinaku lub rabarbaru
- nadmierne spożycie witaminy C - tyczy się zarzuconej już metody leczenia nowotoworów gigantycznymi ilościami witaminy C - witamina metabolizowana jest do kwasu szczawiowego
W profilaktyce tego typu kamicy można stosować preparaty magnezu (antagonista wapnia) i witaminy B6.
Kamienie zawierające kwas moczowy:
a) stanowią 8-10% złogów
b) barwa: matowożółta, pomarańcz, brąz
c) kształt: obły, gładka powierzchnia
d) budowa: koncentryczne warstwy
Kamienie zawierające kwas moczowy tworzą się:
I. przy hiperurykozurii:
a) jest to zwiększone wydalanie kwasu moczowego: powyżej 800 mg/24h u mężczyzn, powyżej 750 mg/24h u kobiet
b) przyczyny: pierwotna nadprodukcja kwasu moczowego powoduje hiperurykemię, hiperurykozuria następuje z przelewu; przyczyny hiperurykemii:
- pierwotna dna moczanowa
- radio/chemioterapia nowotworów, w których następuje gwałtowna proliferacja komórek: białaczki, rak drobnokomórkowy płuca, rak sutka
- choroba Lescha-Nyhana
- glikogenoza typu I
II. przy normourykozemii:
- złogi tworzą się przy silnym zakwaszeniu moczu - spada rozpuszczalność kwasu moczowego
Kamienie z sześciowodnego fosforanu amonowo-magnezowego:
a) stanowią 10-15% złogów
b) powstają przy zakażeniach dróg moczowych bakteriami wytwarzającymi ureazę:
- Proteus, Klebsiella, Pseudomonas
- alkalizacja powoduje wytrącanie się złogów sześciowodnego fosforanu a-m
c) skład: często posiadają domieszkę apatytu
d) barwa: kredowa
e) kształt: mogą przyjmować formę odlewu miedniczki nerkowej
f) budowa: często są pozbawione jądra krystalizacji
Inne kamienie - zawierające:
a) ksantynę:
- powstają przy pierwotnej lub wtórnej ksantynurii
- leczenie allopurinolem
b) cystynę:
- 1-2% złogów
- przy cystynurii
- zawierają domieszki apatytu
- żółte lub żółtozielone
- duży rozmiar
- porowate
Profilaktyka kamicy
I. profilaktyka ogólna:
- dążenie do obniżenia wydalania składników tworzących złogi
- rozcieńczanie moczu - wzrost diurezy
- zmiana odczynu moczu: przede wszystkim jego alkalizacja, w przypadku występowania złogów sześciowodnego fosforanu amonowo-magnezowego - jego zakwaszanie
II. profilaktyka specyficzna:
a) kamica wapniowa:
- leczenie pierwotnej nadczynności przytarczyc
- odstawienie witaminy D3
- zmniejszenie podaży mleka
- zmniejszenie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego
- utrzymanie pH moczu w przedziale 5,5-6,5
- stosowanie preparatów magnezu - antagonista wapnia
b) kamica szczawianowo-wapniowa:
- zmniejszenie podaży pokarmów o dużej zawartości szczawianów (szczaw, rabarbar, szpinak, herbata, kakao, czekolada)
- podawanie witaminy B6
) kamica moczanowa:
- zmniejszenie podaży pokarmów zawierających duże ilości puryn (kawa, herbata, kakao, czekolada, podroby)
- utrzymanie pH moczu na poziomie 6,5
- spożywanie dużych ilości płynów: ponad 2,5 litra na 24h
- stosowanie allopurinolu
(Allopurinol - nie przerywa napadu dny moczanowej, napady tej choroby możemy przerwać kolchicyną)
d) kamica cystynowa:
- dieta niskobiałkowa
- stosowanie D-penicylaminy - chelator miedzi
- utrzymanie pH moczu na poziomie 8,0
- stymulowanie diurezy i równoczesne nawadnianie: ponad 6 litrów/24 h
e) kamica struwitowa:
- zwalczanie zakażenia
- utrzymanie pH moczu na poziomie 5,0-5,2
Biochemia śpiączek:
a) śpiączka - stan utraty świadomości
b) podział śpiączek metabolicznych:
- śpiączka wątrobowa
- śpiączka cukrzycowa - śpiączki hiperglikemiczne
- śpiączka hipoglikemiczna
- śpiączka mocznicowa - w niewydolności nerek
Śpiączka wątrobowa:
a) encefalopatia wątrobowa egzogenna - występuje w przewlekłych chorobach wątroby
b) encefalopatia wtrobowa endogenna - występuje w ostrych chorobach wątroby (szczególnie w przypadkach zapalenia wątroby spowodowanego wirusem typu B u młodych osób - następuje hepatitis fulminans, ponieważ sprawny układ immunologiczny bardzo szybko wyrządza wielkie szkody w wątrobie)
I. Śpiączka wątrobowa egzogenna:
1. etiologia:
- marskość pozapalna wątroby
- zakrzep żyły wątrobowej (zespół Bada-Chiari)
- zakrzep żyły wrotnej
Czynnik wyzwalający:
- krwotok do przewodu pokarmowego (np. z żylaków przełyku)
- nadmierne spożycie białka
- zaważenie (??)
- zaparcie
- anastomosis portocavalis - krążenie oboczne z dorzecza żyły wrotnej do zlewiska żyły głównej - ominięcie wątroby, toksyny pochodzące z jelit nie są w niej tym samym aktywowane i przedostają się do krążenia systemowego
2. patogeneza śpiączki:
a) wypadnięcie funkcji wątroby w zakresie:
- syntezy białek (albumin, HTGL, apolipoprotein)
- inaktywacji hormonów (przede wszystkim insuliny)
- detoksykacji
b) powstanie krążenia obocznego z następowym przedostawaniem się jadów jelitowych do krążania ogólnego i OUN; powoduje to:
- uszkodzenie neuronów
- zaburzenia wychwytu substratów dla przemian energetycznych
- zaburzenia neurotransmisji
- alkalizacja krwi przez pochodzący z jelit NH3 - szkodliwy wpływ na OUN
c) upośledzenie czynności nerek:
- hiperazotemia
- retencja jadów jelitowych
- hiperaldosteronizm z hipokalemią
- alkaloza
3. Jady jelitowe przedostające się do krążenia ogólnego:
- amoniak
- merkaptany
- kwasy tłuszczowe C5-C8
- GABA
- zmodyfikowane aminy biogenne
4. Diagnostyka laboratoryjna: Brak testów swoistych!!
- hipoalbuminemia, hiperglobulinemia
- hipoprotrombinemia
- wzrost aktywności transaminaz
- hiperbilirubinemia
- hiperamonemia
- hiperazotemia
- obniżenie stężenia estrów cholesterolu (spadek aktywności LCAT)
II. Śpiączka wątrobowa endogenna:
1. etiologia: ostra niewydolność wątroby
- martwica wątroby
- martwica wątroby spowodowana zapaleniem
- spowodowana przez toksyny
- spowodowana przez leki
- stłuszczenie hepatocytów
- zespół Rey'a
(niedokładnie zanotowałem, jak macie jakieś poprawki piszcie!)
2. patogeneza:
a) wypadnięcie syntez wątrobowych:
- hipoproteinemia
- hipoglikemia
- zaburzenia gospodarki tłuszczowej
- zaburzenia produkcji kwasów żółciowych
b) wypadnięcie funkcji wydalniczej i detoksykacyjnej wątroby:
- przedostawanie się jadów jelitowych do krążenia ogólnego, a z nim do OUN - przede wszystkim GABA
c) zaburzenia przemian porfiryn
d) spadek uwalniania tromboplastyny tkankowej - skaza krwotoczna
(tu też mam niece niedokładne notatki)
3. Diagnostyka laboratoryjna śpiączki wątrobowej endogennej:
Brak testów swoistych!!
a) hiperbilirubinemia
b) prawidłowe stężenie albumin i gamma-globulina
c) podwyższona aktywność transaminaz - może ulec gwałtownemu obniżeniu
d) hipoprotrombinemia
e) hipoglikemia
f) hiperamonemia
Śpiączki cukrzycowe:
a) ketonowa b) mleczanowa c) hipermolarna
I. Zaburzenia metabolizmu w cukrzycy:
- zmniejszenie utleniania glukozy
- zwiększenie glukoneogenezy
- hiperglikemia i glukozuria
- zwiększona diureza - utrata wody i elektrolitów
- hipotonia i zapaść
- hiperkatabolizm białek - ujemny bilans azotowy
- zwiększenie lipolizy w tkance tłuszczowej
- wzrost stężenia FFA w surowicy
- hipertriglicerydemia
- ketogeneza, ketonemia, ketonuria
- kwasica nieoddechowa - początkowo skompensowana, następnie niewyrównana
- kwasica powoduje wymioty i w ich następstwie - dalsze odwodnienie
II. Mechanizm zaburzeń świadomości - śpiączka ketonowa:
- ketonemia
- ciężkie odwodnienie
- kwasica wewnątrzkomórkowa
- obniżenie zużycia tlenu przez OUN
III. Śpiączka cukrzycowa mleczanowa:
a) zaburzenia cyklu Corich:
- wytwarzany w tkankach mleczan nie może być w wątrobie wykorzystany jako substrat dla procesu glukoneogenezy, ponieważ ciała ketonowe hamują wątrobową dehydrogenazę mleczanową
b) leczenie za pomocą insuliny
IV. Śpiączka hipermolarna:
a) patogeneza:
- częściowy niedobór insuliny
- brak ketozy
- glukozuria, zwiększenie diurezy
- wstrząs hipowolemiczny
- niewydolność nerek
- następowe zaburzenia świadomości
b) dotyczy zwykle osób w podeszłym wieku, mieszkających samotnie i nie uzupełniających niedoborów płynów
Śpiączka hipoglikemiczna:
zużycie glukozy przez OUN: 140 g/24 h
dostawa glukozy: D = S x P
D - dostawa glukozy
S - stężenie w osoczu
P - przepływ krwi
Hipoglikemia powoduje uszkodzenia w gałce ocznej (wylew krwi) oraz zaburzenia czynności mięśnia sercowego. Ma też bardzo szkodliwy wpływ na OUN, w którym jest paliwem i źródłem acetylo-CoA potrzebnego do produkcji acetylocholiny.
b) etiologia śpiączki:
- główna przyczyna - podaż egzogennej insuliny
- nowotwory pozatrzustkowe produkujące insulinę
- nadmierny wysiłek fizyczny
- choroby wątroby
- wrodzone zaburzenia metaboliczne
- neuroglikopenia poalkoholowa
- głodzenie
- niedoczynność przysadki lub nadnerczy
Śpiączka mocznicowa:
a) patogeneza:
- zahamowanie przemian glukozy w następstwie kwasicy metabolicznej
- retencja drobnocząsteczkowych związków azotowych (metyloguanidyna, kwas guanidynobursztynowy)
- wzrost stężeń wapnia w OUN w wyniku nadczynności przytarczyc
- nadciśnienie tętnicze
- niepełnowartościowa dieta - uboga w witaminę B1
6 | Strona