RECEPTORY LIMFOCYTÓW T WIĄŻĄCE ANTYGEN
Receptory TCR (T cell receptors)—są obok immunoglobulin jedynymi cząstkami zdolnymi do swoistego wiązania antygenów
Z tym wyjątkiem, że immunoglobuliny wiążą dowolne antygeny a receptory limf T odpowiadają na antygeny peptydowe powstałe z białek „pociętych” przez enzymy hydrolityczne na małe fragmenty i połączone z cząsteczkami MHC
Limfocyty T potrzebują do swojej aktywacji prezentacji w połączeniu z cząstkami MHC na błonie odpowiedniej komórki prezentującej.
Limfocyty T mogą również rozpoznawać i odpowiadać na antygeny lipidowe i glikolipidowe prezentowane im w połączeniu z cząsteczkami CD1, a niektóre limfocyty Tγδ rozpoznają pirofosforan izopentynylu
BUDOWA RECEPTORÓW LIMFOCYTÓW WIĄŻĄCYCH ANTYGEN
TCR jest zbudowany z dwóch łańcuchów, a każdy łańcuch ma część stałą i część zmienną a przez krótki odcinek jest związany z błona komórkową.
Wykryto dwa typy receptorów:
-- receptory składające się z łańcuchów α i β,
-- receptory składające się z łańcuchów γ i δ.
Ponad 90% limfocytów T krwi obwodowej ma receptory αβ a tylko ok. 1-10% limfocytów T to komórki z receptorami γδ. Te dwie grupy określa się jako limfocyty Tαβ i limfocyty Tγδ
W receptorach αβ łańcuch są połączone mostkiem dwusiarczkowym, a receptory γδ występują w dwóch odmianach:
W odmianie pierwszej łańcuch γ zawiera cysteinę, co umożliwia mu tworzenie wiązań δ
W drugim łańcuch γ jest nieco dłuższy i nie zawiera cysteiny no i nie tworzy mostku,(co za pech), lecz łączy się z łańcuchem δ wiązaniem kowalencyjnym,(co za spryt)
AKTYWACJA LIMFOCYTA T; ROLA RECEPTORA TCR; CZĄSTKI MHC—W OBLICZU ANTYGENU
W kontakcie z antygenem prezentowanym przez cząstki MHC najistotniejsze znaczenie mają regiony CDR3 łańcuchów α i β w których występuje największa zmienność, natomiast regiony CDR1 i CDR2 odgrywają mniejszą rolę
Zarówno receptory αβ, jak i γδ łączą się w błonie limfocytów T z kompleksem CD3, który składa się u człowieka z pięciu łańcuchów: γ, δ, ε, ζ, i η, zwanych czasami niezmiennymi w celu odróżnienia od łańcuchów TCR
Łańcuchy CD3 pośredniczą w przekazywaniu sygnału aktywującego komórkę z receptora limfocytu T, który związał antygen do wnętrza komórki. Kompleks TCR — CD3 pozostaje w błonie komórkowej w kontakcie z cząstkami: CD2, CD5, CD4 lubCD8.
Pomimo małego powinowactwa limf T do antygenów prezentowanych im przez kom MHC w porównaniu z powinowactwem przeciwciał do antygenu, to do aktywacji limf T wystarczy zaledwie 100 spośród 100 000 cząsteczek MHC obecnych na danej komórce prezentującej.
Okazało się, że, pojedynczy kompleks cząsteczki MHC z określonym antygenem może po kolei połączyć się — łącząc się i rozłączając - aż z około 200 TCR na limf T.
Każde takie połączenie z pojedynczym TCR indukuje wydzielanie określonej porcji mediatorów wtórnych, których poziom stopniowo wzrasta aż do osiągnięcia poziomu, przy którym zostaje aktywowany limfocyt T.
Aby do tego doszło wystarczy, aby ok. 8000 spośród 30 000 TCR związało się przejściowo z kompleksem cząsteczki MHC z związanym antygenem. Polega to na tym jakby limfocyt doliczał sobie każde kolejne połączenie aż do momentu aktywacji.
Równoczesne otrzymanie sygnału kostymulującego przez wiązanie cząsteczek CD80 obecnych w komórce prezentującej z cząstkami CD28 na limfocycie T może obniżyć próg aktywacji z 8000 do 1500 TCR.
CIEKAWOSTKA
CD28 jest homodimerem składającym się z łańcuchów glikoproteinowych, każdy o masie 44 kDa. CD28 należy do nadrodziny białek immunoglobulinopodobnych, gdyż jej łańcuchy zawierają w swojej części zewnętrznej domenę podobną do części zmiennej immunoglobulin.
DOJRZEWANIE LIMFOCYÓW T - SELEKCJA POZYTYWNA I NEGATYWNA LIMFOCYTÓW
PROCES ODBYWA SIĘ W GRASICY JEGO CELEM JEST WYPRODUKOWANIE ARMII LIMFOCYTÓW ZDOLNYCH DO ODCZYTYWANIA CZASTECZEK MHC. Oraz usunięcie tych limfocytów, które mogłyby rozpoznawać własne antygeny i powodować procesy autoreaktywne
Paradoksem jest fakt, iż, mimo że celem selekcji jest wywołanie puli limfocytów T rozpoznających obce antygeny w połączeniu z własnymi cząsteczkami MHC, to jednak tych antygenów w grasicy nie ma.
Selekcja w grasicy zależy od:
--- 1 powinowactwa(stopnia dopasowania) TCR do prezentowanego antygenu
--- 2 zagęszczania tych peptydów (ligandów), czyli ilości kompleksów peptyd/MHC prezentowanych limfocytowi T
Niedojrzałe tymocyty są programowane do apoptozy
Proliferację i przeżycie tymocytów w następstwie rozpoznania przez nie peptydów prezentowanych w rowkach „własnych” cząsteczek MHC przyjęto nazywać selekcją pozytywną uff,....
Podczas swojej wędrówki tymocyt kooperuje z dużą ilością ligandów dzięki temu kontaktowi uczy się rozpoznawania różnych antygenów(białek).
Dojrzewanie limfocytów T: pierwszymi zwiastunami jest pojawienie się dwóch cząsteczek:CD71 i CD25.
Kolejnymi markerami pojawiającymi się są CD2(obecne na wszystkich protymocytach), CD5, CD7, natomiast obserwuje się zanik cząstki CD34 na powierzchni stwierdza się nadal receptor Kit(a jego ligand SCF wykazuje działanie synergistyczne z IL-7 i IL-12 w przyspieszeniu proliferacji protymocytów.)
ODPOWIEDŹ TYPU KOMÓRKOWEGO LIMFOCYTY T
W tym typie odpowiedzi najważniejsza rola przypada limfocytom TH1, wydzielanym przez nie cytokinom oraz makrofagom i limfocytom T cytotoksycznym.
Celem odpowiedzi jest przeciwstawienie się mikroorganizmom i pasożytom rozwijającym się wewnątrzkomórkowo.
Dwie zasadnicze gałęzie odpowiedzi to: aktywność limf Th wytwarzających cytokiny i limfocytów Tc.
Limfocyty Th naciekają miejsce podania antygenu i wydzielają cytokiny --INF-γ i MIF które aktywują makrofagi i umożliwiają zabicie bakterii i innych badźiewi
Naciek komórkowy rozwija się ok. 24-48 godzin, dlatego ta odpowiedz jest nazywana odpowiedzią typu późnego
Limfocyty Tc rozpoznają obce antygeny MHC na kom allogenicznych, albo antygeny wirusowe połączone z cząsteczkami MHC kom własnych. Ta pierwsza sytuacja zachodzi rzadko (biorcy przeszczepów allogenicznych) natomiast druga to ważny element naszej obrony przeciw wirusowej.
Limf Tc rozpoznają cząsteczki wirusowe w połączeniu z MHC klasy I -- należą do populacji CD8+, istnieją także limfocyty CD4+ rozpoznające antygeny w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II.
Kontakt limf Tc z prezentowanym mu antygenem jest bodźcem do aktywacji.
Proliferację i różnicowanie regulują czynniki IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 i INF-γ
W przeciwieństwie do kooperacji limfocytu B z limf Th, prekursor cytoksycznego limf T nie wymaga bezpośredniego kontaktu z dostarczającym mu czynniki pomocnicze limfocytami Th.
W pewnych sytuacjach może nawet sam wydzielać sobie potrzebną mu interleukinę 2, - działanie autokrynowe.
Indukcja typu późnego to limfocyty Th1. To one tworzą charakterystyczny naciek komórkowy.
LIMFOCYTY B PREZENTACJA ANTYGENÓW
Celem prezentacji antygenów limfocytom T jest ich pobudzenie i pomoc limfocytom B
Kontakt odpowiedniego klonu limfocytu B prezentującego antygen i limfocytu T odpowiadającego na ten sam antygen, poprzedzony jest proliferacją odpowiedniego klonu limfocytów T. Jest ona możliwa dzięki obecności komórek splatających się.
Limfocyt B może pochłaniać antygeny zarówno w drodze pinocytozy, jak i endocytozy adsorbcyjnej. W tym procesie mogą brać udział receptory dla fragmentu Fc przeciwciał, receptory dla składnika dopełniacza, a także immunoglobuliny powierzchniowe.
Pobudzony limfocyt B prezentuje ok. 10 razy sprawniej w porównaniu do nie pobudzonego, co jest związane ze zwiększona ekspresja cząsteczki MHC klasy II i cząsteczek kostymulujących
Miejscem prezentacji dla pobudzonych limfocytów B są ośrodki rozmnażania grudek limfatycznych.