LEKI UKŁADU WEGETATYWNEGO

FIZJOLOGIA I ANATOMIA

Nadrzędne ośrodki układu wegetatywnego znajdują się w mózgu i w rdzeniu kręgowym. Ośrodki układu parasympatycznego obejmują jądra n. III,VII,IX,X oraz odcinek S₁ -S₄ rdzenia kręgowego, a układu sympatycznego Th₁ (C₇) - Th₁₂ oraz L₁ - L₃ .

Ośrodki te łączą się włóknami przedzwojowymi ze zwojami autonomicznymi. Na zakończeniach tych włókien uwalniana jest acetylocholina(Ach), zaś receptor komórki zwojowej jest receptorem cholinergicznym neuronalnym - receptor nikotynowy (N).

Zwoje układu przywspółczulnego rozsiane są w organizmie, a większość zwojów współczulnych zgrupowana jest w pniu współczulnym. Neurony zwojów oddają wypustki biegnące do poszczególnych narządów. Na zakończeniach tych włókien pozazwojowych uwalniana jest w układzie przywspółczulnym acetylocholina, działająca na receptory muskarynowe, a w układzie współczulnym noradrenalina (norepinefryna), działająca na receptory adrenergiczne α i *. Swoistymi wyjątkami są: rdzeń nadnerczy i gruczoły potowe, które mają unerwienie sympatyczne poprzez mediator Ach, która w przypadku rdzenia nadnerczy będącego zmienionym zwojem sympatycznym pobudza go poprzez receptor nikotynowy do wydzielenia do krwi adrenaliny (A) i noradrenaliny (NA).

Niektóre narządy w normalnych warunkach, pozostają w większym stopniu pod wpływem jednego układu np. w układzie krążenia główną rolę odgrywa układ współczulny, a w przewodzie pokarmowym przywspółczulny.

NARZĄD UKŁAD WSPÓŁCZULNY UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY

RECEPTOR EFEKT RECEPTOR EFEKT

SERCE	*1	wzrost HR, siły skurczu, przewodnictwa i pobudliwości (→ wzrost zużycia tlenu)	M	zwolnienie HR
NACZYNIA SKÓRNE I TRZEWNE	α1	skurcz → wzrost ciśnienia	M	rozkurcz → spadek ciśnienia
NACZYNIA MIĘŚNI SZKIELETOWYCH	*2	rozkurcz → spadek ciśnienia
MIĘŚNIE OSKRZELI	*2	Rozkurcz	M	skurcz
MIĘŚNIE JELIT	α1 *1	rozkurcz (bez znaczenia)	M	skurcz
OKO	α *	rozszerzenie źrenic	M	zwężenie źrenic, wzrost ciśnienia śródgałkowego
MACICA	*2	Rozkurcz

Środki hamujące przewodnictwo w zwojach współczulnych są rzadko stosowane w celu obniżenia ciśnienia. Takim lekiem jest trimetafan - stosowany w przełomach nadciśnieniowych opornych na leczenie i tylko w warunkach szpitalnych. Podobnie mekamylamina - stosowana w Polsce jako lek zmniejszający napięcie mięśnia wypieracza pęcherza moczowego. Leki te mają bardzo wiele działań niepożądanych, ponieważ działają także na zwoje przywspółczulne - w obu układach działa bowiem ta sama substancja przekaźnikowa czyli Ach.

Znaczna część leków działających na układ autonomiczny to związki działające na synapsy znajdujące się w narządach. Ponieważ w tych synapsach układ przywspółczulny ma inną substancję przekaźnikową niż układ współczulny leki działają tylko na jeden z tych układów. Dlatego dzielimy leki układu wegetatywnego na leki układu przywspółczulnego (filogenetycznie starszego) i leki układu współczulnego.

LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO

Substancją przekaźnikową wydzielaną na zakończeniach pozazwojowych układu współczulnego jest noradrenalina NA.Uwalniana przez impuls nerwowy NA łączy się z postsynaptycznym receptorem adrenergicznym, a usuwana jest z synapsy głównie przez wychwyt zwrotny (część zostaje rozłożona przez enzymy - MAO i COMT).

A jest hormonem wydzielanym przez rdzeń nadnerczy. Można ją traktować również jako substancję przekaźnikową układu współczulnego, ponieważ wyrzut A do krwi następuje w wyniku pobudzenia nadnerczy przez przedzwojowe włókna układu sympatycznego.

A i NA należą do grupy związków zwanej aminami sympatykomimetycznymi, ponieważ pobudzają receptory układu współczulnego. Ich fizjologiczna rola jest różna. NA bierze udział w ciągłej regulacji czynności narządów, głównie napięcia ścian naczyń krwionośnych zaś działanie A uzewnętrznia się w sytuacjach wymagających od organizmu nasilonej aktywności, jak wysiłek fizyczny, stres, reakcje agresywne (patrz atlas farmakologiczny).

Podstawowe typy receptorów adrenergicznych różniące się między sobą skutkiem pobudzenia:

• α₁

• w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych; pobudzenie tych receptorów powoduje skurcz naczyń i wzrost ciśnienia,

• w śliniankach i ich pobudzenie powoduje zmniejszenie ilości śliny, która jest gęsta i zbita;

• w mięśniach gładkich macicy (skurcz macicy),

• w mięśniach gładkich ściany oskrzelików (skurcz oskrzelików → spadek objętości oddechowej i przepływu minutowego),

• w mięśniach zwieraczach przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego (skurcz),

• w mięśniówce gładkiej ściany tętniczki doprowadzającej nerki (skurcz→ zmniejszenie ilości moczu),

• w mięśniu rozwieraczu źrenicy (rozszerzenie - mydrasis);

Siła działania leków na ten receptor układa się następująco:

NA > A> oksymetazolina = ksylometazolina > nafazolina > fenylefryna

Pominięto klasyfikacje podtypów receptora α_1.

∗ α₂ w części presynaptycznej ma większe znacznie niż w postsynaptycznej; pobudzenie części presynaptycznej hamuje uwalnianie NA do przestrzeni synaptycznej, co powoduje spadek ciśnienia, szczególnie wtedy, gdy wyjściowe ciśnienia było podwyższone.

Receptory α₂ znajdujące się w ścianie naczyń krwionośnych reagują na A krążącą we krwi. Poza tym receptory te znajdują się na powierzchni komórek tucznych (degranulacja i wydzielenie mediatorów zapalenia) i trombocytów (agregacja).

∗ β₁ głównie w sercu; pobudzenie powoduje intensyfikację pracy serca - częstość skurczów, siła skurczów, przewodnictwo i pobudliwość serca ulegają zwiększeniu, jednakże równocześnie wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen.

Te receptory znajdują się one także w aparacie przykłębuszkowym nerki (wzrost wydzielania reniny = pobudzenie układu RAA), tkance tłuszczowej, tylny płat przysadki (stymulacja uwalniania wazopresyny)

∗ β₂ w mięśniach gładkich tętniczek znajdujących się w mięśniach szkieletowych, wieńcowych, płucnych, trzewnych, nerkowych i naczyniach żylnych, przewodu pokarmowego (p.p.), oraz mięśniach gładkich oskrzeli i macicy. Pobudzenie tych receptorów powoduje:

• rozkurcz naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia rozkurczowego,

• rozkurcz oskrzeli (zwłaszcza jeśli są skurczone),

• hamowanie skurczów macicy,

• rozkurcz mięśni gładkich przewodzie pokarmowym

• drżenie włókienkowe mięśni szkieletowych

• wzrost stężenia glukozy.

∗ β₃ między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora β₃ w leczeniu otyłości) oraz są odpowiedzialne za "nieoczekiwany" inotropowo ujemny efekt działania katecholamin (odgrywają, jeszcze nie do końca sprecyzowaną, rolę w niewydolności mięśnia sercowego).

α₂

Różnica w działaniu NA i A polega na różnym oddziaływaniu na poszczególne typy receptorów adrenergicznych.

NA → α₁ = α₂ ; β₁ >> β₂ → NA powoduje przede wszystkim skurcz mięśni gładkich i wzrost ciśnienia rozkurczowego; w wyniku zwiększonego napływu krwi do serca i pobudzenia β₁ dochodzi również do wzrostu ciśnienia skurczowego.

A → β_{1 =} β₂ > α₁₌α₂ → naczynia krwionośne skóry i błon śluzowych obkurczają się po A (zblednięcie, bo te naczynia zawierają tylko receptory α₁), natomiast naczynia krwionośne mięśni szkieletowych ze względu na receptor β₂ ulegają rozkurczowi; ponieważ łączny przekrój tych naczyń jest bardzo duży to opór się zmniejsza i ciśnienie rozkurczowe spada . Jednocześnie za pośrednictwem β₁ ulega pobudzeniu czynność serca i ciśnienie skurczowe nie obniża się a nawet rośnie, stąd powiększa się amplituda ciśnienia.

Endogenną katecholaminą jest także dopamina, która pobudza receptory dopaminergiczne odgrywających ważną rolę w regulacji krążenia nerkowego i trzewnego.

	Powinowactwo do receptorów
α-agoniści fenylefryna,metoxamina klonidyna,metylnorepinefryna	α1 > α2 >>>>>β α2 > α1 >>>>>β
α β-agoniści NA A	α1 = α2; β1 >> β2 α1 = α2; β1 = β2
β-agoniści dobutamina isoproterenol terbutalina,metaproterenol,	β1 > β2 >>>>>α β1 = β2 >>>>>α β2 >> β1 >>>>>α
Dopamina	D1=D2>>β2 > β1 >>α

NA, A i DA należą do tzw. amin bezpośrednich (adrenomimetyki) - działających bezpośrednio pobudzająco na receptor adrenergiczny.

Istnieją poza tym tzw. aminy pośrednie (sympatykomimetyki) - związki, które działają na receptor adrenergiczny słabo lub w ogóle nie działają, powodują natomiast nasilenie uwalniania substancji przekaźnikowej do synapsy, zastępując zmagazynowane przekaźniki w zakończeniach nerwowych albo blokują enzym rozkładający NA - MAO (np.efedryna, pseudoefedryna, amfetamina, tyramina) lub hamują wychwyt zwrotny katecholamin z przestrzeni synaptycznej (kokaina, TLPD).

LEKI POBUDZAJĄCE UKŁAD WSPÓŁCZULNY

αβ - ADRENOMIMETYKI (czyli leki działające bezpośrednio na receptory)

NORADRENALINA (Levonor)

(NA podawana z zewnątrz - norepinefryna)

• działa tylko po podaniu pozajelitowym, ponieważ w przewodzie pokarmowym ulega rozkładowi; działanie jej jest natychmiastowe i krótkotrwałe około 2-5 min., gdyż szybko ulega biotransformacji

• stosowana niekiedy jako dodatek do leków miejscowo znieczulających, ponieważ kurcząc naczynia zwalnia uwalnianie leku miejscowo znieczulającego z miejsca podania, a więc przedłuża jego działanie. Nie stosować w dystalne części ciała ze względu na możliwość skurczu naczyń i martwicę.

Dawniej stosowana w niektórych postaciach wstrząsu np. septycznym w celu podwyższenia ciśnienia, obecnie nie wykorzystywana w postępowaniu przeciwwstrząsowym ze względu na skurcz naczyń i zmniejszenie przepływu przez nerki i mózg.

• działania niepożądane :

• wzrost ciśnienia mogący doprowadzić do groźnych skutków np. wylewu krwi do mózgu, szczególnie u pacjentów z NT (nadciśnienie tętnicze) i nadczynnością tarczycy

• znaczne pobudzenie czynności serca → wzrost zapotrzebowania na tlen → objawy niewydolności wieńcowej z bólami zamostkowymi, co szczególnie groźne jest u osób z zaburzonym krążeniem wieńcowym (w podeszłym wieku i w NT); pobudzenie serca może doprowadzić do tachykardii, a nawet zaburzeń rytmu do migotania komór włącznie, co obserwuje się najczęściej po podaniu dożylnym.

ADRENALINA

• należy pamiętać, że w dużych dawkach może powodować znaczny wzrost ciśnienia ze względu na działanie na receptor α₁

• stosuje się wyłącznie pozajelitowo, ponieważ podana doustnie rozkłada się w przewodzie pokarmowym oraz wątrobie; jest podawana:

• podskórnie - wchłanianie powolne ze względu na miejscowy skurcz naczyń krwionośnych; roztwory 1:1000 i 1:10000; dawka sc. - 0.3-0.5 mg

• domięśniowo

• dotchawiczo - działanie systemowe - nie ograniczone do drzewa oskrzelowego, roztwory 1:100

• rzadko dożylnie.

• działania niepożądane :

• pobudzenie psychiczne, niepokój oraz drżenie kończyn,

• znaczne pobudzenie czynności serca → wzrost zapotrzebowania na tlen → objawy niewydolności wieńcowej z bólami zamostkowymi, co szczególnie groźne jest u osób z zaburzonym krążeniem wieńcowym (w podeszłym wieku i w NT); pobudzenie serca może doprowadzić do tachykardii, a nawet zaburzeń rytmu do migotania komór włącznie, co obserwuje się najczęściej po podaniu dożylnym,

• obrzęk płuc na skutek skierowania krwi do płucnego łożyska naczyniowego i wzrostu ciśnienia w tym łożysku oraz zaburzeń rytmu serca.

• wzrost ciśnienia skurczowego może być przyczyną zaburzeń podobnych do obserwowanych po podaniu NA. Również tu nadczynność tarczycy powoduje znaczne zwiększenie wrażliwości na lek, a tętniaki mózgu i aorty są bezwzględnym przeciwwskazaniem. Podobnie operacja pomostowania aortalno-wieńcowego. Przeciwwskazaniem jest też znieczulenie halotanem oraz ciąża ze względu na możliwość poronienia lub porodu przedwczesnego, chyba że reanimujemy matkę.

• leków miejscowo znieczulających z dodatkiem amin sympatycznych nie wolno podawać w dystalne części ciała (np. palce), ze względu na możliwość martwicy.

• wskazania są obecnie ograniczone:

• nagłe zatrzymanie krążenia;

• w ostrych stanach alergicznych (A działa szybko i powoduje skurcz naczyń skóry i błon śluzowych → zmniejszenie obrzęku) np. obrzęk głośni w przebiegu odczynu alergicznego

• rzadko w astmie, w stanach nagłej i bardzo nasilonej duszności z objawami zastoju w krążeniu małym (wziewnie);

• niektóre postaci wstrząsu zwłaszcza wstrząs anafilaktyczny (w pełnoobjawowym wstrząsie iv., natomiast sc. tylko w pierwszych objawach anafilaksji);

• dodatek do leków miejscowo znieczulających;

• w okulistyce w celu rozszerzenia źrenicy (najsilniej rozszerza źrenicę), rozerwania zrostów tęczówkowo - soczewkowych w przebiegu zapalenia tęczówki lub w czasie zabiegów operacyjnych do zmniejszenia krwawienia.

Inne aminy katecholowe:

DOPAMINA

W dawkach terapeutycznych wpływa przede wszystkim na receptory D, szczególnie silnie rozszerzając naczynia nerkowe i trzewne, oraz pobudza β₂, a także β_1. Należy do tzw. β - adrenomimetyków naczyniowych, ponieważ jej wpływ na α jest znacznie słabszy. Powoduje pobudzenie pracy serca i wzrost ciśnienia skurczowego. W większych dawkach pobudza także receptory α₁ i powoduje skurcz naczyń krwionośnych. Dopamina przyspiesza HR i bywa podawana we wlewie dożylnym w leczeniu wstrząsu kardiogennego i hipowolemicznego (po wypełnieniu łożyska naczyniowego). Szczególnie znaczenie ma w sytuacji upośledzonego przepływu przez nerki.

DOPEXAMINA

• syntetyczna pochodna dopaminy o podobnym zastosowaniu; silnie działa zarówno na receptory D, jak i β₂.

DOBUTAMINA

• silniej niż DA działa na β₁, natomiast słabo na α₁ (izomer lewoskrętny jest silnym agonistą, a prawoskrętny antagonistą tego receptora, co tłumaczy ogólnie słabe oddziaływanie tego leku na receptory α₁)

• na serce działa silniej inotropowo niż dromotropowo (ostrożnie w migotaniu przedsionków!), stąd minimalnie zmienia HR i zapotrzebowanie serca na tlen po dobutaminie jest mniejsze, niż po innych sympatykomimetykach, dlatego chętniej jest stosowana w niektórych postaciach wstrząsu np. kardiogennym.

Możliwe jest równoczesne stosowanie dopaminy i dobutaminy, aby efektywniej zwiększyć pracę serca, podnieść ciśnienie tętnicze i zachować przepływy przez nerki.

LEKI β - ADRENOMIMETYCZNE NIESELEKTYWNE

IZOPROTERENOL = IZOPRENALINA

• syntetyczny lek pobudzający oba typy receptorów β - β₁ = β₂

• powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych (β₂) i jednocześnie pobudza β₁ w sercu, co powoduje, że ciśnienia skurczowe nieznacznie wzrasta, natomiast ciśnienia rozkurczowe i średnie spada (spadek ciśnienia rozkurczowego po izoprenalinie jest wyraźniejszy niż po A, ponieważ ta pierwsza nie pobudza receptorów α₁ )

• wchłania się dobrze po podaniu pozajelitowym i wziewnym; zastosowana doustnie lub podjęzykowo wchłania się nierównomiernie i siłę jej działania trudno przewidzieć

• działa krótko - T_0.5 = 2.5 h.

• działania niepożądane:

• kołatanie serca, zaburzenia rytmu - stąd nie stosować w niewydolności wieńcowej, nadczynności tarczycy oraz zwiększonej pobudliwości serca

• bóle głowy

• bóle zamostkowe

• nudności

• drżenia kończyn.

Te działania występują najczęściej po podaniu pozajelitowym , u osób szczególnie wrażliwych, bądź po przedawkowaniu leku w inhalacji.

• wskazania: blok serca, bradykardia (ponieważ działa dromotropowo dodatnio)

ORCIPRENALINA (ASTMOPENT)

• działa silniej na β₂ niż na β₁

• można ją stosować doustnie (działanie opóźnione i przedłużone do 3-4 godzin) oraz pozajelitowo:

• we wstrzyknięciach w celu pobudzenia serca po operacjach na sercu oraz w blokach serca,

• wziewnie w dychawicy oskrzelowej, lepiej jednak stosować selektywne β₂ - mimetyki.

• działa nieco dłużej niż izoproterenol - T_0.5 = 6 h.

BAMETAN - lek stosowany w zaburzeniach ukrwienia obwodowego w związku z pobudzeniem receptorów β₂- choroba Raynauda, choroba Buergera - obecnie bez znaczenia terapeutycznego; działania niepożądane - tachykardia i ból zamostkowy, spowodowane pobudzeniem β_1. Przypuszczalnie rozszerza tylko naczynia zdrowe - efekt podkradania.

LEKI ADRENOMIMETYCZNE β₂ SELEKTYWNE

Są podstawową grupą leków stosowanych w stanach skurczowych oskrzeli i jako leki tokolityczne, ponieważ wykazują selektywność względem β₂. W przypadku przedawkowania nie są tak groźne jak leki nieselektywne, mogące poprzez oddziaływanie na β₁ wywołać kołatanie serca, niedotlenienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu i zgon (ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów MAO oraz TPLD). Stosowane są zazwyczaj wziewnie, aby zapewnić szybki początek działania i ograniczyć działanie do drzewa oskrzelowego (nauka efektywnego stosowania leku przez pacjentów, zwłaszcza w wieku starszym i dzieci).

Omówić znaczenie przedłużaczy objętościowych (spacer) - zwiększenie skuteczności i możliwość stosowania mniejszych dawek leku - oraz innych technik wziewnego podawania leku (nebulizacji, insuflacja) a także szkodliwość nośników (węglowodory flourowane - uwrażliwienie receptorów β-adrenergicznych w sercu).

Długotrwałe stosowanie zwłaszcza dużych dawek sprzyja zmniejszaniu się skuteczności tych leków (tolerancja). Długotrwała terapia tymi lekami wiąże się ze zwiększoną nadwrażliwością oskrzeli oraz pogorszeniem kontroli choroby. Leki te działają jedynie objawowo, nie przedłużając życia chorych, a nawet w przypadku stosowania niektórych dłużej działających preparatów (fenoterol) odnotowywano wzrost śmiertelności, zwłaszcza w grupie pacjentów przekraczających zalecane dawki. Preparaty bardzo długodziałające (salmeterol, formoterol) zaleca się stosować przede wszystkim w profilaktyce napadów nocnych.

Mogą powodować hipokalemię zwłaszcza po dużych dawkach podawanych parenteralnie.

SALBUTAMOL

• pobudza β₂ w mięśniach gładkich oskrzeli i macicy powodując ich rozkurcz

• nie jest w pełni selektywny (często objawy stymulacji β₁-adrenergicznej)

• wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego i po podaniu wziewnym oraz dożylnym,

• działa stosunkowo krótko T_0.5 = 5 h; po podaniu wziewnym szybko powoduje rozkurcz oskrzeli, czas działania 2-4h

• metabolizowany w wątrobie

• działania niepożądane:

• pobudzenie serca (kołatanie, bóle zamostkowe) po przedawkowaniu lub u chorych z uszkodzonym mięśniem sercowym (związane jest to w znacznym stopniu z pobudzeniem presynaptycznego β₂ → uwolnienie NA z zakończenia nerwowego (przeciwstawny efekt powoduje pobudzenie α₂ )

• drżenia mięśniowe co także związane jest z pobudzeniem β₂

• podawany w ciąży może przyspieszać czynność serca płodu

• zwiększenie poziomu glikemii i wolnych kwasów tłuszczowych zwłaszcza po terapii doustnej i wstrzyknięciach.

• wskazania: w postaci aerozolu w napadzie duszności (w ciężkim iv); w hamowaniu skurczów przedwczesnych; jest stosowany w niektórych bólach miesiączkowych, w przeciwieństwie do cholinolityków, które są tych przypadkach powszechnie stosowane, mimo że praktycznie nie działają na mięsień macicy.

FENOTEROL(BEROTEC)

• ma znacznie większą selektywność w stosunku do β₂ od salbutamol

• mimo wysokiej selektywności może powodować tachykardię; dzieje się tak dlatego, że pobudzenie presynaptycznego β₂ pobudza uwalnianie NA, która wpływa na oba receptory β;

• działa znacznie dłużej niż salbutamol około 8-10 h (T_0.5 = 8 h; skutecznie i długotrwale hamuje skurcze macicy)

• działania niepożądane : drżenia mięśniowe, nudności, po przedawkowaniu pobudzenie czynności serca (dlatego dożylne wstrzyknięcia wykonywać powoli).

BEROTEC aerozol stosowany w napadzie dychawicy oskrzelowej - jedna dawka zawiera 0.2 mg leku.

TERBUTALINA

• działa szybciej i nieznacznie krócej (T_0,5=3-6h) niż fenoterol; jest równie selektywna

SALMETEROL

• działa znacznie dłużej niż fenoterol (około 12 h)

• jest silnym i wybiórczym agonistą β₂

• nie należy podawać w napadzie astmy, ponieważ działanie leku nie jest natychmiastowe.

FORMOTEROL działa on równie długo jak salmeterol, jednakże jego działanie rozkurczowe występuje szybciej.

BITOLTEROL - hydrolizowany przez esterazy do czynnej postaci - kolterolu. Esterazy występują w wysokim stężeniu w płucach, dlatego po podaniu leku wziewnie jego działanie jest ograniczone do oskrzeli, a działanie systemowe jest bardzo nieznaczne. Działa około 3-6 godzin.

RIMITEROL

RITODRINE - zmniejsza napięcie mięśnia macicy; po podaniu doustnym wchłania się szybko, ale jedynie w 30%; stosowany w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu początkowo iv. a następnie doustnie.

α ADRENOMIMETYKI

Leki stosowane przede wszystkim miejscowo

α-adrenomimetyki stosowane są miejscowo w celu obkurczenia naczyń krwionośnych i tym samy zmniejszenia obrzęku błon śluzowych, ponieważ obrzęk błony śluzowej np. nosa jest najczęściej związany ze zwiększeniem objętości krwi w łożysku naczyniowym, oraz w celu zmniejszenia przekrwienia spojówek.

Wskazania:

Doraźne likwidowanie objawów nieżytu nosa infekcyjnego i alergicznego oraz w celu zmniejszenia obrzęku błony śluzowej nosa i poprawy widoczności pola operacyjnego podczas zabiegów chirurgicznych oraz diagnostycznych w jamie nosowo-gardłowej.

Jednakże stosowanie długotrwałe kropli obkurczających do nosa wywołuje zjawisko „rebound”, czyli obrzęku błony śluzowej. Zjawisko to jest związane z mechanizmem „down regulation” czyli zmniejszeniem ilości receptorów α₁.Stałe przyjmowanie tych kropli doprowadza do nieżytu „kroplowego” (rhinitis medicamentosa) trudno poddającego się leczeniu. Za działanie uszkadzające nabłonek błony śluzowej nosa może być również odpowiedzialny chlorek benzalkonium - środek antyseptyczny(detergent) dodawany do kropli, który jak wykazały badania hamuje ruch rzęsek, a następnie niszczy je przy dłuższym stosowaniu (uszkodzenie rzęsek już po 5 dniach stosowania). Reasumując, krople obkurczające do nosa i spojówek nie powinny być dłużej stosowana niż 5 dni.

Ostrożnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, nadczynnością tarczycy , cukrzycą i przerostem gruczołu krokowego.

Wszelkie leki złożone do nosa z lekami przeciwhistaminowymi I generacji mają ograniczone miejsce w terapii nieżytów nosa i powinny być stosowane przez lekarzy specjalistów.

NAFAZOLINA

• podawana jest głównie na błony śluzowe nosa i spojówek w celu zmniejszenia przekrwienia wywołanego stanem zapalnym.

• działa podobnie na α₁ i α₂

• występowała w Polsce w preparatach złożonych np. Sulfarinol (zawierał sulfatiozal - sulfonamid bez znaczenia terapeutycznego, dający często uczulenia oraz parafinę, która wchłaniała się i gromadząc się w węzłach chłonnych powodowała ich przerost, a nawet może być odpowiedzialna za zwłóknienie płuc), Rhinophenasol, Betadrin (oba zawierają difenhydraminę - lek przeciwhistaminowy I generacji)

• obecnie rzadziej stosowana, zastąpiły ją pochodne imidazolowe (ksylometazolina i oksymetazolina).

Pochodne imidazolowe:

OKSYMETAZOLINA I KSYLOMETAZOLINA

• działanie niepożądane tych leków na OUN w postaci pobudzenia i bezsenności mogą być związane z pobudzeniem tych receptorów

• są podawane wyłącznie miejscowo do nosa;

• działanie obkurczające ksylometazoliny utrzymuje się do 4 -6 h, a oksymetazoliny do 8 h

• nie powinny być stosowane u niemowląt i małych dzieci, ponieważ między innymi zagrażają niebezpiecznymi działaniami ośrodkowymi, łącznie z hipotonią, drgawkami i śpiączką.

Preparaty: Xylometazolin, Xylogel - żel mniej działający drażniąco na błony śluzowe, Nasenspray K, Nasalgel, Afrin.

TYMAZOLINA, TETRYZOLINA

• działanie i zastosowanie - j.w.

Inne α-adrenomimetyki

FENYLEFRYNA

• bywa stosowana jako lek naczyniozwężający, ponieważ silnie pobudza α₁

• działa dłużej od NA i A - T_0.5 = 2-3h;

• drogi podania: p.o. (źle wchłania się z przewodzie pokarmowym i w ponad 60% jest metabolizowana w pierwszym przejściu przez wątrobę - podane doustnie dawki mniejsze niż 10 mg nie osiągają stężeń terapeutycznych.), s.c., im., iv we wlewie kroplowym oraz miejscowo w postaci kropli na błony śluzowe.

• np. coldrex - zawiera ponadto paracetamol i witaminę C.

KLONIDYNA (Haemiton)

• działa przede wszystkim na α₂, zlokalizowane w OUN gdzie poprzez pobudzenie postsynaptycznych receptorów w nucleus tracti solitarii tłumi aktywność ośrodkowych neuronów wazomotorycznych i obniża ciśnienia, dlatego stosowana jest w NT; dodatkowo pobudzenie presynaptycznych na α₂ obwodzie wiedzie do zmniejszenia uwalniania NA oraz nie bez znaczenia wydaje się jej wpływ pobudzający na receptory imidazolowe

• stosowana jest także w przygotowaniu osób uzależnionych do odstawienia opioidu lub alkoholu, ponieważ redukuje napięcie współczulne towarzyszące temu odstawieniu i łagodzi objawy związane z zależnością fizyczną

• w niektórych sytuacjach klinicznych jako środek przeciwbólowy (np. w migrenach)

• podawana jest doustnie (wchłania się całkowicie)

• po dużych dawkach może wywołać wzrost ciśnienia poprzez pobudzenie obwodowych α₁ w naczyniach (efekt ten jest krótkotrwały i ustępuje na korzyść długotrwałego efektu hipotensyjnego)

• nagłe odstawienie klonidyny może być powodem niebezpiecznych wzrostów ciśnienia, zwłaszcza u pacjentów stosujących jednocześnie β-adrenolityki.

• Liczne działania niepożądane ograniczają stosowanie leku:

• suchość w ustach i senność ( 50%)

• zawroty głowy

• liczne z przewodu pokarmowego, w tym podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, uszkodzenie wątroby, brak łaknienia,

• liczne z układu sercowo-naczyniowego, w tym hipotonia ortostatyczna, tachy- lub bradykardia, zaburzenia rytmu, objaw Raynauda.

• zmniejszenie popędu płciowego.

• wydalana w 50% w postaci niezmienionej przez nerki (uwaga w niewydolności nerek)

• jest to najtańszy lek na NT w Polsce.

Guanfacyna - bardziej selektywna w stosunku do α₂ niż klonidyna; dłuższy T_0,5=12-24 h. Podobne zastosowanie kliniczne

Guanabenz - działa podobnie ma jednak krótszy T_0,5=4-6 h.

ALFA - METYLODOPA (Dopegyt)

• główny mechanizm działania jest związany z ośrodkowym pobudzeniem presynaptycznych receptorów α₂, podobnie do klonidyny

• poza tym hamuje syntezę NA w zakończeniach nerwów sympatycznych, ponieważ ulega pod wpływem dekarboksylazy DOPA dekarboksylacji do α - metylodopaminy a następnie hydroksylacji do α - metylonorepinefryny i wykorzystanie dekarboksylazy DOPA spowalnia katalizowany przez ten enzym proces przekształcania L-DOPA w NA. Fałszywy przekaźnik - α - metylonorepinefryna może być magazynowany i ma większe powinowactwo do receptorów α₂ niż α₁ i dlatego powoduje działanie zbliżone do klonidyny

• przechodzi przez barierę krew - mózg i działa ośrodkowo

• działania niepożądane:

• objawy alergiczne

• immunozależna niedokrwistość hemolityczna

• uszkodzenie szpiku i wątroby

• zaburzenia psychiczne

• ortostatyczne spadki ciśnienia

• objawy pozapiramidowe przypominające zespół Parkinsona

• stosowana głównie doustnie jako lek drugiego rzutu w NT oraz w nadciśnieniu w przebiegu ciąży. Jako jeden z nielicznych leków hipotensyjnych nie upośledza przepływu przez naczynia nerkowe.

SYMPATYKOMIMETKI

EFEDRYNA

• syntetyczna amina pośrednia

• nasila uwalnianie endogennej NA. W przebiegu stosowania może dojść do tachyfilaksji, gdy kolejne dawki leku spowodują wyczerpanie właściwej substancji przekaźnikowej w zakończeniach synaptycznych.

• wchłania się z przewodzie pokarmowym , co ułatwia jej stosowanie

• przenika przez barierę krew - mózg i pobudza OUN

• działa około 3-6h.

• działania niepożądane : kołatanie serca, czasem bóle wieńcowe (β₁) - ostrożnie u chorych z niewydolnością wieńcową i NT, pobudzenie OUN z niepokojem i bezsennością a nawet drgawkami.

• wskazania:

• obrzęk błon śluzowych (blokada nosa i ucha)

• w przeziębieniach, choć jej stosowanie jest uzasadnione tylko wtedy, gdy konieczne jest zniesienie blokady nosa (często jako składnik preparatów złożonych, chociaż celowe jest jej stosowanie samodzielne)

• może być stosowana w idiopatycznych ortostatycznych spadkach ciśnienia tętniczego i innych stanach hipotensyjnych

Tussipect draż i syrop (efedryna + roślinne wyciągi wykrztuśne) - nadużywany

Allergasthmin = efedryna+fenazolina+teofilina+fenobarbital (indukcja enzymatyczna→ zmniejsza stężenie leków); lek bez znaczenia ze względu na skład.

Nasenal - krople do nosa zawierające między innymi efedrynę, olejek eukaliptusowy, miętę, parafinę

PSEUDOEFEDRYNA

• jest prawoskrętnym izomerem efedryny

• jej siła działania na błony śluzowe nosa jest porównywalna z efedryną, ale w przeciwieństwie do niej:

• słabiej pobudza układ sercowo - naczyniowy

• gorzej penetruje do OUN i powoduje mniej działań niepożądanych (mimo to ostrożnie u starszych osób);

Z tych powodów jest preferowana zamiast efedryny.

• podawana jest wyłącznie doustnie, często w preparatach złożonych

• działa około 4-6h

• wydalana przez nerki w 80 %, alkalizacja moczu zwalnia wydalanie i przedłuża działanie leku.

• wskazania:

• doraźnie celem zmniejszenia obrzęku błon śluzowych; korzystne jest stosowanie preparatów o przedłużonym działaniu

Disophrol - pseudoefedryna + deksbromfeniramina (lek przeciwhistaminowy I generacji - duże ryzyko ośrodkowych działań niepożądanych i efekty cholinolityczne (nie wskazane u osób kierujących pojazdami mechanicznymi oraz u dzieci i osób w wieku podeszłym).

KOKAINA - silnie euforyzująca o dużym potencjale uzależnienia; wykazuje działanie znieczulające miejscowo (bywa stosowana w bronchoskopii i okulistyce na błony śluzowe) i sympatykomimetyczne (w odróżnieniu od innych leków znieczulających miejscowo silnie kurczy naczynia, ponieważ hamuje wychwyt zwrotny NA); wchłania się szybko z błon śluzowych (T_max 3-5 min.); działa krótko T_0.5 = 75 min; ze skóry nie wchłania się, przechodzi do mleka i płodu. Nawet pojedyncze dawki zwiększają ryzyko incydentów sercowych.

METARAMINOL działa pośrednio i bezpośrednio; zwiększa ciśnienia skurczowe i rozkurczowe i wywołuje silną odruchową bradykardię; stosowany w wstrząsie anafilaktycznym i kardiogennym.

AMFETAMINA - działa pośrednio przez uwalnianie NA; izomer prawoskrętny silniej pobudza OUN i tenże izomer (deksamfetamina) był stosowany w leczeniu narkolepsji i zespołu hiperkinetycznego u dzieci; hamuje apetyt poprzez pobudzenie ośrodka pokarmowego w podwzgórzu i w nieznacznym stopniu wzmaga metabolizm, dlatego była stosowana w leczeniu otyłości, co było nieracjonalne nie tylko ze względu na możliwość nadużywania, ale także z powodu szybkiego (kilka tygodni) rozwoju tolerancji na działanie hamujące apetyt; pochodne: fenfluramina, mazindol były stosowane w leczeniu otyłości, ale ze względu na działania niepożądane. (fenfluramina i deksfenfluramina - uszkodzenia serotoninopochodne zastawek serca i nadciśnienie płucne).

• działania niepożądane: zależność psychiczna i fizyczna, psychoza toksyczna, depresja, niepokój, bezsenność, tachykardia, nadciśnienie, rozszerzenie źrenic, suchość w jamie ustnej; nie należy jej podawać razem z i.MAO lub guanetydyną (zwiększają pozakomórkowe stężenie NA).

Leczenie zatrucia amfetaminą powinno obejmować zakwaszenie moczu przez podanie chlorku amonowego oraz podanie chlorpromazyny, która znosi działania ośrodkowe, ponieważ jest α - adrenolitykiem.

TYRAMINA - piwo, ser i czerwone wino zawierają dużo tyraminy; po ich podaniu z inhibitorami MAO może dojść do wzrostu stężenia tyraminy i zwiększonego uwalniania NA, co prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego i innych działań niepożądanych.

LEKI HAMUJĄCE UKŁAD WSPÓŁCZULNY

1. ADRENOLITYKI - działają na część postsynaptyczną, blokując receptory adrenergiczne - α i β.

2. SYMPATYKOLITYKI - działają na część presynaptyczną - zaburzają syntezę, magazynowanie lub uwalnianie substancji przekaźnikowej

α - ADRENOLITYKI

NIESELEKTYWNE

• hamują zarówno postsynaptyczny receptor α₁, jak i presynaptyczny α₂, który hamuje uwalnianie NA i dlatego blokowanie tego receptora zwiększa uwolnienie NA, odpowiedzialnej za działania niepożądane, szczególnie ze strony układu przewodzącego serca (tachykardia, tachyarytmia)

• nie są skuteczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego, w którym wzrost ciśnienia jest spowodowany nadmiarem noradrenaliny uwalnianej z układu współczulnego. Jeśli jednak wzrost ciśnienia jest spowodowany nadmiarem A we krwi, np. pheochromocytoma, to leki te są skuteczne (dlatego, że NA ma większe powinowactwo do receptorów α niż A, stężenie A w obszarze receptora jest niższe (bo jest krwiopochodna) oraz po zablokowaniu receptorów α może dojść do pobudzenia przez A receptorów β).

ALKALOIDY SPORYSZU

• wykazują złożone działanie farmakologiczne, zależnie od preparatu, stężenia i narządu; poza wpływem na receptor α, niektóre pochodne wpływają także serotoninergiczne i dopaminergiczne

• Sporysz jest przetrwalnikiem grzyba buławinki czerwonej, pasożytującego na zbożu; zawiera 2 grupy alkaloidów:

1. wielkocząsteczkowe (polipeptydowe) - np. ergotamina

• blokują α, mają jednak znaczną aktywność wewnętrzną (działanie agonistyczno - antagonistyczne) i mogą powodować skurcz naczyń

• powodują skurcz tężcowy macicy

• są słabo rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego

2. małocząsteczkowe - np. ergometryna

• nie blokują α,

• nie działają na naczynia, natomiast silnie działają na macicę, powodując jej kloniczne skurcze

• dobrze rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego

• mają tylko działanie obwodowe

• półsyntetyczne uwodornione alkaloidy sporyszu - np. dihydroergotamina

• blokują α, nie mają aktywności wewnętrznej ani wpływu na macicę

Do niedawna często stosowano preparaty zawierające alkaloidy sporyszu w geriatrii i neurologii. Wobec stwierdzonego obecnie niebezpieczeństwa powodowania przez nie niemych ognisk niedokrwienia w OUN są one przeciwwskazane u osób w wieku podeszłym, zwłaszcza z objawami zaburzeń krążenia mózgowego, a także w chorobie niedokrwiennej serca, chorobach naczyń obwodowych i w ciąży (poza doraźnymi wskazaniami).

Podstawowe wskazania dla alkaloidów sporyszu wynikają z działania na mięsień macicy.

ERGOTAMINA

• słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, mimo to jest podawana doustnie

• działania niepożądane: działanie ośrodkowe: senność, depresja; podana pozajelitowo może powodować: gwałtowne wymioty, biegunki (pobudza perystaltykę), bóle brzucha, wzrost ciśnienia, długotrwałe stosowanie może doprowadzić do niedokrwienia a nawet zgorzeli kończyn;

• zatrucie „starym chlebem” (martwica palców, poprzedzona przeczulicą, a następnie znieczulicą, bradykardia, hipertermia, drgawki toniczno - kloniczne, biegunka, wymioty, sinica)

• wskazania:

• ginekologia: zahamowanie krwawienia z macicy poprzez zaciśnięcie naczyń spowodowane kurczem tężcowym; nie wolno stosować gdy płód znajduje się w macicy, ponieważ grozi to niedotlenieniem płodu a nawet pęknięciem macicy;

• w napadach migrenowych (doraźnie) - skuteczność wątpliwa

ERGOMETRYNA

• bywa stosowana jako lek nasilający skurcze macicy (słaba akcja porodowa po II okresie porodu) oraz celem zmniejszenia krwawień po porodzie

DIHYDROERGOTAMINA

• mimo, że blokuje receptory α i pobudza ośrodek nerwu X oraz powoduje depresję ośrodka naczynioruchowego, to jednak nie obniża skutecznie ciśnienia krwi i nie ma zastosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego

• coraz rzadziej stosowana w napadach migrenowych

	α	Aktywność wewnętrzna	ciśnienie krwi	macica
ERGOTAMINA	blokuje	+	↑	skurcz tężcowy
ERGOMETRYNA	bez wpływu	nie wykazuje	Bez wpływu	skurcz kloniczny
DIHYDROERGOTAMINA	blokuje	nie wykazuje	Bardzo mały ↓	bez wpływu

Inne pochodne alkaloidów sporyszu np. bromokryptyna, lizurid będą omówione na innym seminarium.

TOLAZOLINA (Pridazol)

• hamuje α i powoduje rozkurcz naczyń i odruchowe pobudzenie serca

• pobudza β i układ PS, hamuje MAO i cholinesterazę oraz wykazuje działanie podobne do histaminy → wiele działań niepożądanych:

• tachykardia, zaburzenia rytmu i bóle wieńcowe, szczególnie po podaniu pozajelitowym - przeciwwskazana w chorobie wieńcowej

• paradoksalna zwyżka ciśnienia, ale także hipotensja ortostatyczna

• biegunka i zwiększenie wydzielania soku żołądkowego ← pobudzenie PS. Dlatego jest przeciwwskazana w chorobie wrzodowej.

• hamuje dehydrogenazę mleczanową i przedłuża działanie alkoholu

• zwiększa wydzielanie łez, śliny, śluzu w układzie oddechowym ( przeciwwskazana w dychawicy oskrzelowej) oraz wydzielanie soku trzustkowego

• W trakcie leczenia nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych.

• praktycznie nie jest stosowana ogólnie z powodu działań niepożądanych; bywa stosowana miejscowo w stanach zaburzonego ukrwienia obwodowego (w postaci maści lub jontoforezy - prąd elektryczny nośnikiem leku do tkanek), w leczeniu trudno gojących się ran, odleżyn, odmrożeń, w okulistyce we wszelkich stanach gorszego ukrwienia tkanek gałki ocznej np. angiopatia cukrzycowa.

FENTOLAMINA (Regitine)

• stosowana dożylnie w leczeniu (także przed operacyjnym usunięciem nowotworu) i diagnostyce (obecnie rzadko) pheochromocytoma, w przebiegu którego dochodzi do okresowych zwyżek ciśnienia, spowodowanych wyrzuceniem A do krwi;

• stosowana w ostrych epizodach hipertensyjnych spowodowanych sympatykomimetykami

• stosowana w zaburzeniach wzwodu u mężczyzn - doustnie, podjęzykowo, a także bezpośrednio do ciał jamistych

AZAPYTYNA (Ilidar)

-działa jak wyżej tylko krótkotrwale i silnie - podawać w zwiększających się dawkach ze względu na możliwy znaczny spadek ciśnienia po pierwszej dawce

FENOKSYBENZAMINA

• nieodwracalnie blokuje α - nieco silniej postsynaptyczne α₁ niż presynaptyczne α₂; ponieważ nieodwracalnie blokuje receptory, to jej czas działania jest znacznie dłuższy niż fentolaminy. W dużych dawkach blokuje także receptory dla 5-HT, HA i Ach.

• działania niepożądane:

• hipotensja ortostatyczna i odruchowa tachykardia, zwłaszcza u chorych z hipowolemią

• zahamowanie ejakulacji

• zwężenie źrenicy i trudności w oddychaniu przez nos

• nudności i wymioty po podaniu p.o.

• hiperwentylacja i utrata zdolności percepcji czasu ponieważ pobudza OUN

• miejscowe podrażnienie tkanek po zastrzyku

• obecnie stosowana doustnie jedynie w przewlekłym leczeniu pheochromocytoma

α₁ - ADRENOLITYKI SELEKTYWNE

• rozkurcz naczyń → zmniejszenie oporu obwodowego → spadek ciśnienia, co jest szczególnie zaznaczone, gdy aktywność układu współczulnego lub stężenie amin endogennych we krwi jest zwiększone;

• mogą powodować odruchową tachykardię przy gwałtownym obniżeniu ciśnienia tętniczego

• mają korzystny wpływ na lipidy krwi - obniżają frakcję LDL i podnoszą HDL

• nie wpływają na gospodarkę węglowodanową

• blokują mięśnie gładkie okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka cewki, powodując rozkurcz tych mięśni

• wskazania: nadciśnienie tętnicze zwłaszcza z towarzyszącymi zaburzeniami lipidowymi lub cukrzycą, przerost gruczołu krokowego; czasem stosowane są także w leczeniu przewlekłej niewydolności krążenia ("unlabeled" wskazanie w USA")

• poszczególne leki różnią się parametrami kinetycznymi (czas działania, penetracja do OUN)

PRAZOSYNA (Minipress, Polpressin)

• 50-70% wchłania się z przewodu pokarmowego; silnie wiąże się z białkami krwi; T_0.5 = 2-3 h, podawana 3 razy na dobę; w około 50 % ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę;

• działania niepożądane:

• ortostatyczne spadki ciśnienia zwłaszcza na początku leczenia i gdy dawka przekracza 1mg (efekt "pierwszej dawki") - podawać pierwszą dawkę przed snem, zaczynając od małych dawek i stopniowo zwiększając

• bóle głowy, nudności , senność,

• tachykardia po zażyciu dużej dawki,

• obrzęki spowodowane zatrzymaniem jonów sodowych i wody, chociaż nie pobudza układu RAA,

• zaburzenia widzenia,

• obrzęk błon śluzowych nosa,

• w trakcie leczenia prazosyną test na obecność przeciwciał przeciwjądrowych może być dodatni

Alfuzosyna - w łagodnym przeroście stercza i NT; krótki T_0,5 - 3 razy na dobę

DOKSAZOSYNA (Cardura)

• stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego i łagodnego przerostu prostaty;

• działa znacznie dłużej od prazosyny okres półtrwania - T_0,5=10-20h; stosowana raz na dobę

TERAZOSYNA

• w 90% wchłania się po podaniu doustnym

• T_0,5 powyżej 12 godzin - podawana raz na dobę w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz łagodnego przerostu gruczołu krokowego

Trimazosyna - raz dziennie

Tamsulosyna - wybiórczy antagonista receptorów α_1A; stosowany w łagodnym przeroście stercza, długi T_0,5 - raz na dobę

Urapidil - stosowany w leczeniu NT; zmniejsza ciśnienie tętnicze także w centralnym mechanizmie hamowania aktywności współczulnej; raz na dobę

Indoramina - stosowana w leczeniu NT; nie powoduje odruchowej tachykardii; ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę

β ADRENOLITYKI

• większość blokuje oba receptory β - te które selektywnie blokują β₁ nazywane są kardioselektywnymi (mniejsze ryzyko działań niepożądanych - oskrzela i naczynia obwodowe)

• niektóre wykazują wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA) - działanie antagonistyczno - agonistyczne, dlatego mogą nie powodować tak silnej bradykardii i innych działań niepożądanych (pogorszenie przepływów obwodowych) jak te leki, które nie mają tej aktywności. Ostatnie badania nie potwierdzają tego, a wyniki zakrojonych na szeroką skalę badań nad wtórną prewencją u chorych po przebytym zawale serca sugerują wręcz, że częściowa aktywność agonistyczna jest związana z najmniej korzystnym działaniem.

• niektóre mają zdolność stabilizacji błony komórkowej (hamowanie czynności kanału Na), podobnie do leków miejscowo znieczulających, dlatego te β adrenolityki mają dodatkowe działanie na układ przewodzący i mięsień serca, dlatego np. silniej zwalniają czynność serca niż wynikałoby to z blokowania receptorów β; w przypadku przedawkowania tymi β - adrenolitykami mają miejsce szczególnie niebezpieczne objawy ze strony układu bodźcoprzewodzącego serca z blokiem III⁰ włącznie

• niektóre blokują także receptory α₁ lub bezpośrednio rozszerzają naczynia

• zablokowanie receptorów β w sercu powoduje zmniejszenie częstości skurczów, zahamowanie przewodnictwa, zmniejszenie pobudliwości serca, niekiedy osłabienie siły skurczu. Zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen w stopniu większym niż wynikałoby to ze zwolnienia jego czynności (choroba niedokrwienna serca). Oddziaływanie na serce jest szczególnie wyraźne, gdy serce jest pobudzone przez układ współczulny - wysiłek fizyczny, stres, pobudzenie emocjonalne - wtedy β-adrenolityki likwidują tachykardię spowodowaną tymi czynnikami.

• mechanizm zmniejszania oporu obwodowego jest niejasny - może dochodzić wręcz do skurczu naczyń - być może hamują uwalnianie reniny z nerek (nadciśnienie)

• podawane miejscowo na spojówki oka zmniejszają wytwarzanie płynu śródgałkowego (jaskra)

• większość przechodzi przez barierę krew - mózg i działa depresyjnie na OUN; mają działanie „anksjolityczne”, które może być efektem tłumienia reakcji somatycznych (kołatanie serca, drżenie mięśniowe), wywołanych przez A uwalnianą przez emocjonalne bodźce stresowe (→ lęk, trema), a ponieważ nie upośledzają zdecydowanie czuwania są niekiedy stosowane przez sportowców (strzelectwo) - uznane środki dopingujące oraz przez aktorów (trema sceniczna).

• poprzez blokowanie receptorów β₂ kurczą oskrzela, zwłaszcza u chorych z dychawicą oskrzelową

• parametry farmakokinetyczne:

• różnie wchłaniają się z przewodu pokarmowego;

• β - adrenolityki o dużej lipofilności wchłaniają się lepiej w obecności pokarmów, w większym stopniu przechodzą do OUN i ulegają metabolizmowi wątrobowemu np. propranolol ulega znacznemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę i dlatego jego biodostępność mimo dobrego wchłaniania może być mała - 10 -30%; (wykres - „Ćwiczenia z farmakologii klinicznej”)

• niektóre np. atenolol, nadolol, sotalol (wysoce hydrofilne) nie są metabolizowane w wątrobie i w postaci niezmienionej wydalane przez nerki

• mają różny czas działania; krótkodziałające β - adrenolityki są produkowane także pod postacią tabletek o powolnym uwalnianiu, co pozwala na uzyskanie leków o działaniu dłuższym niż wynikałoby to z ich metabolizmu

• niektóre np. acebutolol mają aktywne metabolity odpowiedzialne za długi czas działania

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - efekt hemodynamiczny

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna (intrinsic sympathomimetic activity-ISA) jest definiowana jako zdolność do częściowego pobudzenia receptora beta-adrenergicznego pomimo jego blokowania, lek działa więc w mieszany sposób jako agonista-antagonista, z przewagą tego drugiego działania w stosunku do receptora beta- adrenergicznego. Siła działania wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest oceniana przez porównanie z izoprenaliną, która jest referencyjnym lekiem o wyłącznym działaniu sympatykomimetycznym (siłę działania izoprenaliny przyjmuje się jako 100%). W tej skali odniesienia siła wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej dla pindololu wynosi, według różnych źródeł, 39-56%, a dla oksprenololu 29% [3]. Na podstawie tych danych siła ta dla obu ww. leków beta-adrenolitycznych została zdefiniowana jako duża. Dla acebutololu wynosi ona 17%, a dla alprenololu 16% i określa się ją jako umiarkowaną. Oddziaływanie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, choć wydawałoby się sprzeczne z ideą działania leku beta-adrenolitycznego, powoduje zarówno korzyści hemodynamiczne, jak i modyfikuje metaboliczny aspekt działania klasycznych leków beta-adrenolitycznych, np. propranololu (tab. 2). Odnośnie do modyfikacji działania hemodynamicznego, wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna powoduje, że zarówno inotropowo ujemne (kardiodepresyjny), jak i chronotropowo ujemne działanie jest mniej wyraźne niż w przypadku klasycznych leków beta-adrenolitycznych bez tej cechy. Po zastosowaniu leków beta-adrenolitycznych z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną zaobserwowano brak istotnego zmniejszenia objętości wyrzutowej serca (po leczeniu acebutololem, alprenololem, oksprenololem) lub nawet jego zwiększenie pod wpływem pindololu, a także rzadsze i mniej nasilone epizody bradykardii po zastosowaniu ww. leków. Właściwości te mogą mieć ogromne znaczenie w leczeniu tych chorych, u których działanie beta-adrenolityczne powinno być stonowane. W przypadku stosowania pindololu obserwowano nawet, że u chorych z wyjściowo wolną częstością akcji serca tętno było szybsze po wdrożeniu leczenia. Ten paradoks tłumaczy się "metamorfozą" pindololu polegającą na tym, że w przypadku małego wyjściowego napięcia układu współczulnego, lek ten intensywniej działa jako agonista niż antagonista. Dzięki większemu marginesowi bezpieczeństwa można próbować zastosować leki beta-adrenolityczne z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lub tendencją do bradykardii. Propozycja ta wydaje się mieć potwierdzenie w wynikach badań APSI dotyczących chorych po przebytym zawale serca ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności, m.in. właśnie z powodu istotnego pogorszenia frakcji wyrzutowej i niewydolności krążenia. W badaniu tym, porównując wyniki leczenia acebutololem względem place bo, wykazano w rocznej obserwacji zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 48%, a z przyczyn sercowo-naczyniowych o 56% w grupie chorych leczonych acebutololem. Tego pozytywnego działania acebutololu w prewencji wtórnej zawału serca nie potwierdzono jednak, stosując Pindolol [2] i oksprenolol, gdyż ich znacznie większa niż acebutololu siła wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej prawdopodobnie nie zmniejsza w należytym stopniu zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co uważa się za podstawowy mechanizm korzystnego działania propranololu, metoprololu i timololu w prewencji wtórnej zawału serca. Odnośnie do prewencji pierwotnej zawału serca wykazano, że w grupie chorych z nadciśnieniem leczonym oksprenololem lek ten, pomimo dobrej kontroli ciśnienia tętniczego nie zmniejszał częstości występowania zawałów serca w ujęciu całościowym, a tylko w podgrupie niepalących mężczyzn. Wydaje się, że właśnie umiarkowane (odpowiednio wypośrodkowane) działanie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej acebutololu mogło zadecydować o jego optymalnym charakterze działania w badaniu APSI, do którego, co należy podkreślić, włączano chorych po zawale serca tylko ze zwiększonym do 12% ryzykiem zgonu, a więc grupę bardzo zagrożoną. Opisywany powyżej korzystny (zminimalizowany kardiodepresyjny) wpływ leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej na objętość wyrzutową serca w warunkach spoczynkowych znalazł potwierdzenie w warunkach testu wysiłkowego, w którym pindolol pozwalał na większy wzrost objętości wyrzutowej serca niż propranolol.

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - działanie rozszerzające naczynia

Innym, i jeszcze ważniejszym korzystnym hemodynamicznie działaniem leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest działanie rozszerzające naczynia krwionośne (zmniejszające opór obwodowy), co ma istotne znaczenie nie tylko w leczeniu nadciśnienia tętniczego (jak to postrzegano w latach 80.), lecz także odgrywa kluczową rolę w zmniejszeniu obciążenia następczego lewej komory w stanie niewydolności krążenia. Przyczyniło się to do olbrzymiego sukcesu terapeutycznego nowej generacji leków beta- adrenolitycznych w obecnej dekadzie. Uzyskanie działania rozszerzającego naczynia stało się również możliwe wskutek innych mechanizmów działania. Zalicza się do nich: blokowani e receptora alfa-adrenergicznego (labetolol, celiprolol, karwedilol) oraz tzw. bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia (celiprolol, karwedilol. Celiprolol rozszerza naczynia krwionośne również dzięki słabej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, jednak, z powodu ww. jego właściwości, zalicza się go do nowej generacji leków beta-adrenolitycznych, których szczegółowe omówienie wykracza poza zakres tego opracowania. Podsumowując, leki beta-adrenolityczne o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, będące obecnie już seniorami w rodzinie tej grupy leków, można uznać za nie w pełni docenionych prekursorów leków beta-adrenolitycznych nowszej generacji, mimo iż już dawno podkreślano, że ich działanie rozszerzające naczynia za pomocą wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest pozytywną cechą i poprawia perfuzję narządową. Istnieje pewien mechanizm działania leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, którego najnowsze leki, bez tej aktywności, nie wykazują. Chodzi mianowicie o możliwość poprawienia upośledzonej funkcji rozkurczowej lewej komory dzięki stymulacji beta-adrenergicznej. Udowodniono, że pod jej wpływem dochodzi do przyspieszenia i usprawnienia usuwania jonów wapnia z przestrzeni wewnątrzkomórkowej kardiomiocytu, co determinuje poprawę sprawności napełniania lewej komory. Działanie to jest określane jako lusitropowo dodatnie i może mieć fundamentalne znaczenie w leczeniu stanów chorobowych, w których dochodzi do dysfunkcji rozkurczowej na tle przerostu mięśnia lewej komory (nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa) lub niedokrwienia mięśnia sercowego w przebiegu choroby wieńcowej. Dotychczas brak jest odpowiednich badań klinicznych w tym zakresie. Do wyjątków należą pojedyncze doniesienia dokumentujące korzystny wpływ pindololu i acebutololu normalizujących upośledzoną funkcję rozkurczową lewej komory u chorych z kardiomiopatią przerostową, u których mamy do czynienia z modelową dysfunkcją rozkurczową.

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - hamowanie "efektu odbicia" po odstawieniu leku beta-adrenolitycznego

Kolejną korzyścią z wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej leku, a rzutującą na bezpieczeństwo stosowania leków beta-adrenolitycznych, jest brak zwiększenia gęstości receptorów beta-adrenergicznych. Przy stosowaniu konwencjonalnych leków beta-adrenolitycznych pozbawionych wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, gęstość receptorów beta- adrenergicznych zwiększa się, co w przypadku odstawienia leku prowadzi do groźnego "efektu z odbicia" polegającego na objawach nadwrażliwości na stymulację adrenergiczną. Może to prowadzić nawet do zgonu w mechanizmie złożonych arytmii komorowych wyzwalających migotanie komór. W przypadku odstawienia leków beta-adrenolitycznych o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, efekt ten praktycznie nie jest obserwowany, gdyż gęstość receptorów beta-adrenergicznych w trakcie leczenia nawet się zmniejsza. Może to mieć fundamentalne znaczenie w nie tak rzadkich sytuacjach, kiedy chory samowolnie przerwie leczenie, kilkakrotnie zapomni przyjąć lek lub chwilowo mu go zabraknie, np. ze względów finansowych. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna leków beta-adrenolitycznych istotnie zwiększa bezpieczeństwo ich stosowania w przypadkach nieregularnego przyjmowania preparatu.

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - wpływ na profil lipidowy

Oprócz pozytywnego oddziaływania hemodynamicznego, leki o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej mają korzystny wpływ metaboliczny na profil lipidowy. Klasyczne leki beta-adrenolityczne pozbawione tej cechy niekorzystnie zwiększają stężenie triglicerydów i zmniejszają stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Acebutolol, lek o umiarkowanej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, co go odróżnia nie tylko od leków beta-adrenolitycznych pozbawionych wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, lecz także od innych grup leków testowanych w 4-letnich badaniach Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Uważa się, że hipolipemizujące właściwości acebutololu mogą zmniejszyć względne ryzyko choroby wieńcowej o 20%. Oprócz informacji na temat wpływu różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych na stężenie lipidów, a także udowodnienia zbliżonej skuteczności w regresji przerostu lewej komory, badania TOMHS dostarczyły danych porównawczych na temat oddziaływania reprezentantów podstawowych grup leków na jakość życia chorych. Problem ten jest coraz bardziej istotny w kompleksowej ocenie wyników leczenia. W powyższym badaniu acebutolol spowodował lepszą poprawę jakości życia niż inne leki i nie pogorszył zaburzeń w sferze życia seksualnego, co może go stawiać ponad innymi lekami beta-adrenolitycznymi, które powszechnie obwinia się o to działanie. Oceniając skuteczność leczenia przeciwnadciśnieniowego należy podkreślić szczególnie cenną właściwość leku, jaką jest jego długi okres działania umożliwiający stosowanie raz dziennie i związany z tym wysoki wskaźnik "trough to peak". Do nielicznych leków beta-adrenolitycznych spełniających to kryterium w trakcie leczenia nadciśnienia należy acebutolol (dzięki aktywnemu metabolitowi), u którego stwierdzono również satysfakcjonujące działanie przeciwniedokrwienne w leczeniu choroby wieńcowej, przy dawkowaniu raz dziennie.

Tabela: Ocena działania leków z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną

Korzyści	Względne zalety korzystne w wybranych sytuacjach klinicznych
Niewielki działanie rozszerzające naczynia krwionośne Korzystny wpływ na profil lipidowy Brak "efektu z odbicia" po odstawieniu leku Rzadziej powodują obniżenie nastroju Działanie lusitropowe dodatnie	Słabsze działanie inotropowe ujemne Słabsze działanie chronotropowe ujemne W pewnych stanach klinicznych ww. osłabienie kardiodepresyjnego działania leku beta-adrenolitycznego przez wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną może się stać jego wadą

Działanie kardiowybiórcze leków beta-adrenolitycznych

Oprócz wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej korzystną modyfikacją referencyjnego leku beta-adrenolitycznego, jakim jest propranolol, było wprowadzenie leków o działaniu kardioselektywnym. Cecha ta dotyczy m.in.: acebutololu, atenololu, bisoprololu, betaksololu, esmololu oraz metoprololu i powoduje, że zablokowaniu ulegają głównie receptory beta1-adrenergiczne, podczas gdy receptory beta2 adrenergiczne pozostają do pewnego stopnia podatne na stymulację sympatykomimetyczną. Kardiowybiórczy lek beta-adrenolityczny nie blokuje znacząco stymulacji beta2 adrenergicznej i mając dodatkowo wybiórczą aktywność sympatykomimetyczną (np. Acebutolol) może na drodze podwójnego mechanizmu rozszerzać naczynia krwionośne. Znajduje to szczególne odzwierciedlenie w trakcie testu wysiłkowego, podczas którego dochodzi do wzmożonej stymulacji adrenergicznej. W takich warunkach u chorych leczonych acebutololem występowały mniejsze wzrosty ciśnienia tętniczego niż u chorych leczonych propranololem, którego jedyny mechanizm hipotensyjny sprowadzał się do zmniejszenia objętości wyrzutowej serca, przy niekorzystnym kurczeniu naczyń obwodowych. Również w przypadku krążenia wieńcowego kardiowybiórczość leku beta-adrenolitycznego może przynosić korzyści w warunkach stymulacji adrenergicznej, która powoduje gwałtowne zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Pod wpływem stymulacji adrenergicznej prawidłowe naczynia wieńcowe ulegają poszerzeniu. Stopień tego rozszerzenia po dowieńcowym podaniu propranololu istotnie zmniejszał (41%) przy powtórnej stymulacji adrenergicznej. Może to pośrednio dowodzić, że zablokowanie przez propranolol pobudzenia receptorów beta2 adrenergicznych w przebiegu stymulacji adrenergicznej prowadzi do istotnego zmniejszenia zdolności do rozszerzenia naczyń wieńcowych. Z kolei podanie propranololu do zwężonych miażdżycowo naczyń wieńcowych powoduje dalsze pogłębienie wyjściowo obserwowanego skurczu pod wpływem stymulacji adrenergicznej. Taka reakcja kurcząca naczynia może występować nawet w prawidłowo wyglądających angiograficznie naczyniach wieńcowych i być dowodem na dysfunkcję śródbłonka charakteryzującą początkowy etap zmian miażdżycowych w ścianie naczynia. W świetle tych danych wydaje się, że tylko wybiórczy lek beta1-adrenolityczny może nie pogłębiać niekorzystnego skurczu naczyń pod wpływem stymulacji adrenergicznej nie tylko w chorobie wieńcowej, lecz także w stanach predysponujących do dysfunkcji śródbłonka w naczyniach wieńcowych w przebiegu takich chorób jak nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, lub też palenie papierosów.

• działania niepożądane:

• osłabienie czynności serca z niewydolnością włącznie, zwłaszcza jeśli mięsień nie jest w pełni sprawny - ostrożnie u chorych z niewydolnością lub uszkodzeniem serca

• zmniejszenie tolerancji wysiłkowej

• zaburzenie przewodnictwa przedsionkowo - komorowego nawet blok serca, ze względu na działanie dromotropowe ujemne

• nagłe odstawienie może doprowadzić z powodu nadwrażliwości receptorów β do wystąpienia dusznicy bolesnej, niemiarowości lub zawału serca (w mniejszym stopniu po lekach z ISA)

• β-adrenolityki, zwłaszcza niekardioselektywne, mogą spowodować:

• skurcz oskrzeli - nie wolno stosować w dychawicy oskrzelowej, ostrożnie u chorych z wywiadem alergicznym

• skurcz naczyń ( objaw Raynaud - zimne kończyny; ostrożnie u chorych z niestabilną dławicą piersiową),

• nasilenie działania insuliny poprzez blokowanie receptorów β₂ odpowiedzialnych za hamowanie uwalniania insuliny przez wyspy trzustkowe oraz hamowanie glikogenolizy (łatwo może dojść do przedawkowania insuliny, ponieważ leki te hamują działanie A uwalnianej pod wpływem hipoglikemii, która to A pobudza uwalnianie glukozy z glikogenu poprzez β₂ tym bardziej, że leki te znoszą tachykardię i uczucie lęku - pierwsze objawy hipoglikemii → ostrożnie u leczonych na cukrzycę bez względu na to, jaki lek hipoglikemizujący przyjmują)

• senność, zmęczenie, koszmary nocne z powodu depresyjnego oddziaływania na OUN zwłaszca na początku leczenia

• długotrwałe stosowanie może doprowadzić do zmniejszenia libido i impotencji

• wzrost stężenia triglicerydów i zmniejszenia HDL, a wzrostu LDL, zwłaszcza w przypadku leku nie kardioselektywnego i nie posiadającego ISA

Wskazania: niewydolność wieńcowa - w długotrwałej profilaktyce u chorych po zawale serca, NT, nadczynność tarczycy, zaburzenia rytmu serca (tachykardia zatokowa), niewydolność serca (patrz stosowne seminarium), zwłaszcza gdy serce wykazuje wzmożoną wrażliwość na aminy katecholowe, bądź gdy aminy te występują w nadmiarze np. w nadczynności tarczycy

a ponadto: jaskra, profilaktycznie w migrenowych bólach głowy, nadciśnienie wrotne, łagodzenie drżeń mięśniowych (propranolol) po solach litu, leczenie "odwykowe"

PRZECIWWSKAZANIA BEZWZGLĘDNE	ŚRODKI OSTROŻNOŚCI
♣blok przedsionkowo - komorowy II i III^0i zespół chorego węzła zatokowego u chorych bez stymulatora	♣blok przedsionkowo - komorowy I^0
♣bradykardia < 50 skurczów na minutę	♣astma oskrzelowa
	♣cukrzyca
♣wstrząs kardiogenny klasa III i IV niewydolności krążenia wg. Killipa i Kimballa	♣jednoczesne leczenie amiodaronem
	♣choroby naczyń obwodowych
	♣bardzo niskie ciśnienie tętnicze

	KARDIO SELEKTYWNOŚĆ	ISA	DZIAŁANIE BŁONOWE	UWAGI
PROPRANOLOL	(-)	(-)	(++)	p.o. (całkowicie wchłaniany) lub iv.; 90% (osobniczo zmienne) podlega efektowi I przejścia przez wątrobę; 90% z białkami krwi; T0,5=4h, może być stosowany raz dziennie, ma aktywne metabolity; hamuje obwodową konwersję T4 do T3
OKSPRENOLOL (Coretal)	(-)	(+)	(+/-)	p.o. (całkowicie wchłaniany), prawie całkowicie metabolizowany przez wątrobę
PINDOLOL (Visken)	(-)	(+++)	(+/-)	p.o. (dobrzewchłaniany); wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (do 40%); z powodu dużej ISA nagłe odstawienie nie wywołuje tachykardii
TIMOLOL	(-)	(+/-)	(+/-)	w postaci kropli w leczeniu jaskry - ilość wchłoniętego leku, mimo że bardzo mała może być niebezpieczna u astmatyków
LABETALOL	(-)	(-)	(+)	Blokuje także α1 zmniejsza opór naczyń obwodowych i chroni przed odruchową tachykardią; może wywołać żółtaczkę
KARWEDILOL	(-)	(-)	(+)	blokuje także receptory α1 w mięśniach gładkich tętnic, co zapewnia efekt naczyniorozszerzający leku i obniżenie oporu obwodowego; zaliczany do tzw. III generacji jeden z pierwszych leków kardiologicznych zarejestrowanych z trzema współistniejącymi wskazaniami: NT samoistne, ChNS i zastoinowa niewydolność serca;
NADOLOL	(-)	(-)	(-)	DługiT0,5=10-20h
SOTALOL	(-)	(-)	(-)	należy też do III grupy leków antyarytmicznych wg. Williamsa, ponieważ przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego
METOPROLOL (Metocard)	(+)	(-)	(-)	korzystnie działa także w niewydolności krążenia
ACEBUTOLOL (Sectral)	(+)	(+)	(+)	może wywołać zapalenie stawów, bóle mięśni i pojawienie się przeciwciał przeciwjądrowych
PRAKTOLOL	(+)	(++)	(-)	stosowany długotrwale może doprowadzić do uszkodzenia siatkówki i ślepoty
ATENOLOL	(+)	(-)	(-)	może być podawany raz dziennie, w 80-100% wydalany przez nerki w postaci niezmienionej
ESMOLOL	(+)	(-)	(-)	Bardzo krótki T0,5=8 min; podawany dożylnie w stanach nagłych, gdy pożądane jest krótkie kardioselektywne działanie β-adrenolityczne, np. napadowe migotanie przedsionków, nadkomorowe zaburzenia rytmu, pooperacyjne zwyżki ciśnienia
BISOPROLOL	(+)	(-)	(-)	Jeden z najskuteczniejszych beta-adrenolityków w leczeniu niewydolności serca (CIBISII), zaliczany do tzw. III generacji; nie wpływa negatywnie na metabolizm lipidów i glukozy

INNE β - ADRENOLITYKI

CELIPROLOL

• kardioselektywny; posiada jednocześnie wybiórczą częściową aktywność agonistyczną w stosunku do β₂, dlatego jest bezpieczniejszy w obturacyjnej chorobie płuc (w trakcie stosowania obserwowano wzrost FEV₁ o 12 %), w stanach skurczowych naczyń obwodowych, w stanach upośledzonej tolerancji glukozy.

• wykazuje korzystny wpływ na lipidy krwi - zmniejsza stężenie trójglicerydów i LDL oraz zwiększa HDL

• rozszerza naczynia

Wielka obfitość dostępnych handlowo leków tej grupy jest spowodowana szerokimi wskazaniami klinicznymi. Propranolol był pierwszym lekiem β - adrenolitycznym wprowadzonym do lecznictwa w 1965 roku. 25 lat później w różnych krajach znajdowało się w lecznictwie około 20 różnych pochodnych. Ten problematyczny rozwój jest niestety charakterystyczny dla każdej grupy leków, mających duże znaczenie kliniczne. Drobne zmiany w budowie cząsteczki prowadzą do powstania nowego, nadającego się do opatentowania związku, niekoniecznie jest to natomiast lek o innowacyjnym działaniu. Co więcej, lek który przestał korzystać z ochrony patentowej oferowany jest jako środek odtwórczy (generyczny) przez różnych wytwórców pod dziesiątkami rozmaitych nazw handlowych. Nowe pochodne mogą nie wykazywać dodatkowych korzyści w porównaniu z istniejącymi lekami (np. KSAMOTEROL -posiada znaczną aktywność wewnętrzną ( siła działania pobudzającego receptor β₁ = połowie siły czystego agonisty - izoprenaliny); w 1989 roku doniesiono o 2.5 - krotnym wzroście ryzyka z powodu niewydolności krążenia w porównaniu z placebo).

SYMPATYKOLITYKI

• blokują czynność układu współczulnego, nie wpływają na adrenergiczne receptory postsynaptyczne

• mechanizm działania - hamowanie magazynowania, uwalniania lub syntezy NA w układzie współczulnym

• powodują spadek ciśnienia, który rozwija się powoli i trwa długo, ponieważ po ustąpieniu działania leku musi minąć sporo czasu, nim opróżnione magazyny wypełnią się substancją przekaźnikową

• w przewodzie pokarmowym zwiększają działanie układu parasympatycznego - zwiększają wydzielanie oraz nasilają czynność skurczową żołądka i jelit

• niektóre przechodzą do OUN i hamują jego czynność; mogą obniżać nastrój i zaburzać czynność przysadki mózgowej (spadek DA), co prowadzi do zaburzeń hormonalnych np. wzrostu wydzielania prolaktyny → przerost gruczołów sutkowych z mlekotokiem

• były stosowane przede wszystkim w nadciśnieniu tętniczym

• powodują wiele działań niepożądanych i z tego powodu obecnie są lekami wyłącznie drugiego rzutu w leczeniu nadciśnienia w indywidualnych przypadkach

REZERPINA (Raupasil)

• alkaloid wyizolowany z drzewa Rauwolfia serpentina

• hamuje pęcherzykowe magazynowanie amin biogennych (NA, dopaminy i serotoniny)poprzez hamowanie ATPazy niezbędnej do czynności pęcherzykowej pompy anionowej. Ilość uwalnianej A z rdzenia nadnerczy również ulega zmniejszeniu. Po większych dawkach następuje nieodwracalne uszkodzenie pęcherzyków - „sympatektomia farmakologiczna”- potrzeba dni lub tygodni do ich ponownego zsyntetyzowania

• obniża ciśnienie - spadek jest powolny; obecnie rzadziej stosowana w leczeniu NT - małe dawki do 0,5mg/dobę (działające w mechanizmie ośrodkowym)

• działania niepożądane:

• zapaść ortostatyczna

• retencja sodu i wody

• obniżenie nastroju

• obrzęk błon śluzowych - „zatkanie nosa”

• zwiększa wydzielanie soku żołądkowego i kwasu solnego - nie wolno w chorobie wrzodowej

• biegunki, bóle brzucha

• senność, depresja, pogorszenie sprawności

• obniżenie progu padaczkowego - nie wolno u chorych na padaczkę

• zaburzenia układ pozapiramidowego z rozwojem pseudoparkinsonizmu

• zmniejszenie libido i impotencja

• zwiększenie łaknienia

• hiperprolaktynemia (laktacja)

Lek musi być odstawiony na 2 tygodnie przed planowanym zabiegiem w znieczuleniu ogólnym ze względu na zaburzenia ciśnienia tętniczego.

Znaczenie preparatów złożonych zawierających rezerpinę - patrz seminarium NT.

GUANETYDYNA

• hamuje uwalnianie NA przez bodźce nerwowe; jest magazynowana w miejsce NA, tylko nie ma jej działania, a także stabilizuje błonę aksonalną, utrudniając przenoszenie bodźców do zakończeń nerwów współczulnych. Magazynowanie i uwalnianie A z nadnerczy nie jest zaburzone przez guanetydynę, ponieważ nie jest ona zwrotnie wchłaniana.

• nie przechodzi przez barierę krew - mózg i nie działa ośrodkowo

• powoduje mniej zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego

• wywołuje spadek ciśnienia wyłącznie w mechanizmie obwodowym - stosowana w NT zwłaszcza w późniejszym okresie

• stosowana w leczeniu nadczynności tarczycy, ponieważ skutecznie zmniejsza pobudzenie czynności serca

• korzystne próby stosowania w leczeniu bólu neuropatycznego

• stosowana głównie doustnie

• powoduje nadwrażliwość receptora adrenergicznego i dlatego chorzy leczeni tym lekiem często reagują niebezpiecznymi wzrostami ciśnienia na wzrost stężenia krążącej A uwolnionej np. pod wpływem stresu a także po nagłym odstawieniu

• może powodować obrzęki spowodowane zatrzymaniem chlorku sodowego i wody (kojarzyć z lekami moczopędnymi) oraz zaburzenia ejakulacji

• przeciwwskazana u chorych przyjmujących inhibitory MAO, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i pośrednio działające aminy sympatykomimetyczne np. efedryna (zmniejszają hipotensyjne działanie guanetydyny) oraz u osób przyjmujących leki w sposób niesubordynowany

GUANEDREL

• działa jak guanetydyna, tylko krócej i rzadziej powoduje biegunki

Gauthier Ch. Tavernier G. Charpentier F. i wsp. Functional β₃-Adrenoreceptor in Human Heart. J Clin Invest. 1996; 98(2):556-562.

Rola katecholamin w leczeniu wstrząsu jest omawiana szczegółowo na wykładzie.

1

ADRENOLITYKI ADRENOMIMETYKI

SYMPATYKOMIMETYKI SYMPATYKOLITYKI

β

α

ZWÓJ AUTONOMICZNY

NA

-

NA

+

N

Ach

α₁

β₁

β₂β₂

β₂

---