WYKŁAD 4 28.10.2004

BŁĘDY W PRZEKAZYWANIU MATERIAŁU GENETYCZNEGO I ICH SKUTKI

* Proces replikacji DNA (przepisywanie informacji genetycznej) zapewnia identyczną informację genetyczną komórkom potomnym, lecz zdarzają się błędy. Każda komórka ma swój aparat naprawczy (to druga nić DNA i na jej podstawie naprawia się powstały błąd). Kiedy nie uda się takiego błędu naprawić i zostanie on utrwalony w czasie kolejnych replikacji - nazywamy to mutacją.

* Proces replikacji DNA zachodzący bardzo dokładnie; przepisywanie nukleotydu po nukleotydzie; to dokładne przepisywanie materiału genetycznego, a potem jego podzielenie się i rozejście się poszczególnych chromosomów zapewnia, że w komórkach mamy prawidłowy i taki sam materiał genetyczny - jeżeli jest to mitoza. Natomiast, jeśli jest to mejoza następuje redukcja materiału genetycznego o połowę w każdej gamecie, a poza tym materiał się miesza, jest jego rekombinacja i dzięki temu różnimy się od siebie. To, że różnimy się od siebie i każdy z nas wygląda inaczej to jest to źródło zmienności nazywanej zmiennością rekombinacyjną. Nie jest to jedyne źródło zmienności, bo są również mutacje - są to trwałe zmiany w materiale genetycznym, które zapewniają nam zmienność mutacyjną.

Skutki mutacji

1. pozytywne

• zwiększanie różnorodności i zmienności w obrębie jednego gatunku

2. negatywne

• mutageniczne zależności mutageniczne jakich komórkach dochodzi do mutacji.

Mamy dwa rodzaje komórek:

* somatyczne - budują nasze ciało: komórki skóry, Miśni nerwów itd. Jest ich około 100 milionów, mutageniczne nich jest podwojony materiał genetyczny i są one diploidalne.

* haploidalne - gamety, poprzez połączenie, których rozwija się nowy organizm

Jeżeli dojdzie do mutacji, zmiany materiału genetycznego to jest to przyczyna nowotworzeni.

Rozwijają się nowotwory i te zmiany dotyczą pojedynczego osobnika, nie są dziedziczne.

Czynniki mutageniczne

Czynniki mutageniczne, czynniki mutagenne, wszelkie czynniki fizyczne i chemiczne wywołujące w żywych organizmach zmiany dziedziczne, czyli mutacje; działają bezpośrednio lub przez różne składniki komórki na DNA, powodując utrwalone zmiany w jego składzie nukleotydowym; wśród mutagenów fizycznych najwyraźniejszy wpływ mutageniczny wykazuje promieniowanie jonizujące, jak promieniowanie rentgenowskie, czy powstające przy rozpadzie pierwiastków promieniotwórczych; wśród mutagenów chemicznych specjalną grupę stanowią analogi puryn i pirymidyn wywołujące mutacje przez włączenie się do DNA w czasie jego replikacji; większość mutacji indukowanych przez mutageny jest szkodliwa lub nawet letalna (m.in. działają rakotwórczo, powodują zaburzenia rozwojowe); efekt mutageniczny promieni rentgenowskich wykrył 1927 H.J. Muller.

Czynniki wywołujące mutacje to mutageny:

• Promieniowanie (alfa, beta, gama)

• Promieniowanie Rentgena

• Związki chemiczne (kwasy, barwniki akrydynowe, benzopiren - powstaje podczas palenia papierosów), które swoją budową przypominają zasady azotowe

• Metale ciężkie (żelazo, kadm, ołów)

• Alfatoksyny - to związki chemiczne zawarte w pleśni, które powstają na produktach spożywczych, produkt grzybów pleśniowych.

• Dioksyny - powstają przy spalaniu śmieci; SA to bardzo silne i nierozkładalne mutageny.

pochodne 1,4-dioksyny, silnie toksyczne związki chemiczne o działaniu mutagennym i rakotwórczym; najbardziej niebezpieczna jest 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-1,4-dioksyna, powstająca podczas produkcji kwasu 2,4,5-trichlorofenoksyoctowego (herbicyd) oraz spalania odpadów z niektórych tworzyw sztucznych.

Mutageny zawsze działają na pojedynczą komórkę (uszkadzając DNA w komórce i powodując jej intensywny podział) oraz przez całe życie.

Kiedy organizm jest długo narażony na mutageny to może dojść do metagenezy - zjawiska, które prowadzi do mutacji.

Mutacje genowe (punktowe):

Zmiany związane z mutacjami:

Tranzycja - zmiana zasady purynowej (A,G) na inną purynową lub pirymidowa (U, T, C) na inną pirymidową - zamiana zasad w obrębie tej samej grupy.

Tranzwersja - zmiana zasady purynowej na pirymidową lub odwrotnie.

Ich efektem (tranzycji i tranzwersji) jest powstanie odpowiednio zmienionego kodonu (jeden kodon wyznacza aminokwas), [a więc zmiana jednego miejsca w takim kodonie, jednej zasady w trójce w tym tryplecie powoduje, że łańcuch białkowy, jaki powstaje będzie się składał z innego aminokwasu w tym miejscu] a w następstwie wstawienie innego aminokwasu.

Delecja - wypadnięcie jednego lub więcej nukleotydów

Inercja - wstawienie jednego lub więcej nukleotydu

W ich wyniku następuje niezgodne z pierwotna fazą odczytu odczytywanie kodonów podczas translacji (mutacje zmiany fazy odczytu) i powstaje zupełnie inny łańcuch polipeptydowi.

Rodzaje mutacji:

Mutacje typu zamiany sensu - to mutacja, w której, został wstawiony inny aminokwas do syntetyzowanego białka - powstaje łańcuch białkowy będzie się charakteryzował innymi właściwościami, bo będzie miał zmieniony tylko jeden aminokwas. W wyniku takiej mutacji dochodzi do rozwoju anemii sierpowatej, - kiedy następuje jedna zmiana zasady azotowej A - T jest tylko zamiana w jednym punkcie jednego łańcucha białkowego, a hemoglobina składa się z 4 łańcuchów białkowych połączonych hemem - białkiem złożonym. Taka jedna zmiana powoduje, że białko, które powstanie zmieni zupełnie kształt krwinek. Nie będą one już owalne w kształcie elipsy tylko będą miały kształt sierpu. I dlatego choroba nazywa się anemią sierpowatą. Występuje w okolicy około równikowej, ale jest bardzo groźna, śmiertelna, bo krwinki dobrze nie spełniają swojej roli - nie przenoszą tlenu i dwutlenku węgla, a bardzo często dochodzi do zatkania naczyń krwionośnych i drobnych naczyń włosowatych, bo one tym sierpem się zaczopowują i utrudniają przepływ krwi.

Mutacje typu nonsens - na skutek tej zmiany może dojść do powstania kodonu, który nie oznacza żadnego aminokwasu i wówczas będzie to kodon stop, który kończy przepisywanie materiały genetycznego, kończy translacje i w wyniku tego powstanie białko o skróconym łańcuchu.

Mutacja milcząca - mutacja, która nie powoduje żadnych zmian, bo kod jest nie jednoznaczny, różne trójki wyznaczają ten sam aminokwas.

Choroby genetyczne autosomalne dominujące - allel dominujący

• Achondroplazja - krótkokonczynowość, zaburzenia rozwoju proporcji ciała (krótkie kończyny dolne i górne) przy prawidłowym rozwoju tułowia i głowy.

• Pląsawica Huntingtona - 37 - 100 powtórzenie nukleotydy CAG w genie leżącym na 4 chromosomie, ujawnia się w 3 dekadzie życia 35 - 40 lat. Im więcej tych powtórzeń tym szybciej skutki tej choroby się ujawniają. To choroba ośrodkowego układu nerwowego i następuję porażenie nerwów unerwiających mięśnie, a w rezultacie następuje neurodegradacja ośrodków nerwowych i taka osoba ma charakterystyczne drżenie ciała, człowiek nie może utrzymać równowagi, a wszystko kończy się demencją.

• Zespół Marfana - mutacja w genie położonym na chromosomie 15, zaburzenia tkanki łącznej, ludzie są wysocy o szczupłej budowie ciała, o pająkowatych palcach, mają długie kończyny dolne i górne, długie stopy i ręce. Są duże uszkodzenia narządów wewnętrznych, szczególnie są wady serca, ale też jest duża wada wzroku

• Hipercholesterolemia rodzima - choroba przy której jest bardzo wysoki poziom cholesterolu we krwi

• Nerwiakowłókniowatość - chromosom 17, duże plamy na skórze, guzki na zewnątrz i we wnętrz ciała (obręb tkanki łącznej - komórki glejowe)Z ta choroba związane jest upośledzenie umysłowe.

Choroba Huntingtona

Rodzice Hh hh

Gamety H h h h

Potomstwo Hh Hh hh hh

50% osoby dotknięte 50% osoby zdrowe

chorobą Huntingtona

Choroby genetyczne autosomalne recesywne - allele recesywne

• Fenyloketonuria - gen zmutowany leży na chromosomie 12, występuje ludzi rasy białej, Europa północna i środkowa oraz Ameryka - półkula północna, mutacja powoduje nie powstawanie enzymu zwanego chydroksylazą fenyloalaninową, który rozkłada aminokwas egzogenny (musimy go dostarczyć do organizmu razem z białkiem, bo sami nie umiemy go produkować) - fenyloalaninę. Chorych na ta chorobę obowiązuje specjalna dieta do około 14 roku życia, a potem może jeść wszystko. Oprócz ciąży w czasie, której musi się ograniczać, bo nadmiar fenyloalaniny nie zaszkodzi jej ale może zaszkodzić dziecku.

• Mukowiscydoza - mutacja genu na chromosomie 7, występuję w północnej Europie, zaburza prace wielu narządów, ponieważ powoduje się zatykanie się przewodów tych narządów poprzez lepki śluz, choroba tzw. słonych pocałunków, zaburzenie wydzielania NaCl. Powoduje ona zaburzenia pracy gruczołów potowych, zatykanie się dróg oddechowych, trzustki, jelit, przewodach rozrodczych, wątrobie. Dochodzi do niej na skutek wypadnięcia z chromosomu 7 z jednego genu trójki nukleotydu, tzw. CTC - delecja.

• Galaktozemia - mutacja genu na chromosomie 9, to nie dobór albo zupełny brak enzymów, które wprowadzają galaktozę na tor przemian. Tor przemian jest zakłócony (galaktoza nierozłożona do cukru prostego) galaktoza gromadzi się i uszkadza narządy wewnętrzne. Galaktoza to skład mleka i w związku z tym produkty mleczne musza być z diety wykluczone.

• Mukopolisacharydoza I - mutacja genu na chromosomie 22, polega na rozkładu węglowodanów, zaburzone są bloki metaboliczne rozkładu węglowodanów złożonych.

Choroba Fenyloketonuria

Rodzice Pp Pp

Gamety P p P p

Potomstwo PP Pp Pp pp

25% osoby 50% nosiciele 25% osoby dotknięte

zdrowe (taki sam fenyloketonurią

genotyp jak rodzice)

Przykłady chorób genetycznych sprzężonych z płcią

1. Mutacje w allele dominującym (wystarczy tylko jeden, allele żeby choroba wystąpiła - taka sama częstotliwość choroby)

• Zespół łamliwego chromosomu X - związana z powtórzeniem ponad 1000 razy trójki nukleotydu i chromosom staje się łamliwy, osoby są bardzo upośledzone i szybko umierają, ale bardzo są poronienia lub umierają w pierwszych miesiącach życia)

2. Mutacje w allele recesywnym (kobieta będzie chora, jeżeli będzie miała na jednym chromosomie X allele recesywny i na drugim, a mężczyzna jeden allele recesywny - częściej chorują rzadziej, a kobiety tylko przenoszą)

• Hemofilia

• Daltonizm

• Dystrofia mięśniowa - Duchennea

Mutacje chromosomowe (aberacje chromosomowe) - dotyczą:

• Struktury

• Liczby

Strukturalne	Liczbowe
Inwersje	Eulopidie (poliploidie)	Aneuploidie
Duplikacje		Monosomie
Delecje		Trisomie
Translokacje		Tetrasomie
		Nullisomie

Inwersja - chromosom się zapętli i odwróci

Duplikacja - część chromosomu może się dorobić

Delecja - część chromosomu może się urwać; np. urwanie ramion krótkich 5 chromosomu - zespół kociego krzyku lub zespół kociego płaczu

Translokacja - część chromosomu może się urwać i się dołączy do innego chromosomu nie homologicznego i mamy nadmiar materiału genetycznego

Aneuplodie - zwielokrotnienie całego genomu w chromosomie

Monosomie - występowanie w postaci pojedynczej

Trisomie - występowanie 3 chromosomów zamiast 2 tej samej pary, rodzaju

Tetrasomie - występowanie 4 chromosomów zamiast 2 tej samej pary, rodzaju

Nullisomie - brak jednego chromosomu, np. brak chromosomu płciowego w zespole Turnera

Najczęściej stwierdzane są trisomie autosomalne powodujące nieprawidłowości w rozwoju w skutek nadmiaru materiału genetycznego.

47, XX + 21 albo 47, XY +21 - zespół Downa

47, XX +13 - zespół Patana

47, XY + 18 - zespół Edwarda - trisomia chromosomu 18

47, XXX - zespół nadkobiety

47, XXY - zespół Klinefeltera

45, X - zespół Turnera

Nonelisjunctio - nieprawidłowe rozejście się chromosomów pierwszego lub drugiego podział mejotycznego lub mitotycznego podczas orogenezy lub spermatogenezy.

Oocyt Mejoza jajo i Zygota Mejoza Spermatocyt

ciałko kierunkowe

23 X

Oocyt Mejoza jajo i Zygota Mejoza Spermatocyt

ciałko kierunkowe

22 -

Oocyt Mejoza jajo i Zygota Mejoza Spermatocyt

ciałko kierunkowe

24 XX letalny

Oocyt Mejoza jajo i Zygota Mejoza Spermatocyt

ciałko kierunkowe

23 X

Choroby wieloczynnikowe

Genetyczna predyspozycja od obojga rodziców.

Wszystkie genetyczne, nie genetyczne i osobnicze oraz środowiskowe czynniki predysponują - decydują o podatności na daną chorobę. Jeśli podatność danej osoby przekracza pewien próg wówczas dana osoba będzie chora. Do objawów tych chorób możemy nie dopuścić prowadząc zdrowy tryb życia.

Przykłady:

• Cukrzyca typu I

• Cukrzyca typu II

• Otyłość

• Miażdżyca

• Nadciśnienie

• Choroba Alzheimera

Częstośc występowania chorób genetycznych, wad wrodzonych

Zaburzenia jedno genowe występują 1,4 / 1000 żywych urodzeń

Recesywne 1,7 / 1000 żywych urodzeń

Choroby sprzężone z płcią występują 0,5 / 1000 żywych urodzeń

Choroby wieloczynnikowe występują 46,4 / 1000 żywych urodzeń

Prawidłowe

Nonodysjunctio u matki

Nonodysjunctio u matki

Nonodysjunctio u ojca

4

46 XX

23 X

46 XX

46 XY

23 X

23 Y

46 XY

47 XXY

23 Y

46 XY

46 XX

24 XX

47 XXX

23 X

23 X

45 X

22 -

46 XX

46 XY

23 Y

45

Y

47 XXY

24 XY

23 X

46 XX

46 XY

45 X

22 -

---