Choroby genetyczne (gr. genetes = rodzic, zrodzony) - grupa chorób wywołana mutacjami w obrębie genu lub genów, mających znaczenie dla prawidłowej budowy i czynności organizmu.
Ze względu na rodzaje mutacji wyróżnia się choroby genetyczne niedziedziczące się, które powstają wskutek mutacji DNA tylko w komórkach somatycznych, oraz choroby genetyczne dziedziczące się, wywołane mutacjami istniejącymi we wszystkich komórkach ciała, również w komórkach prapłciowych, odpowiedzialnych za wytwarzanie komórek jajowych i plemników. Od rozległości zmian w materiale genetycznym zależy, czy ma się do czynienia z chorobami spowodowanymi przez aberracje chromosomowe, czy z chorobami, których przyczyną są mutacje punktowe.
Mutacje dynamiczne (kodonowe)
Zespół łamliwego chromosomu X
Jedna z najczęstszych przyczyn uwarunkowanego genetycznie obniżenia poziomu rozwoju intelektualnego. Przyczyną jest powielenie kodonu CGG w genie FMR1 na długim ramieniu chromosomu X, upośledzające tworzenie synaps w mózgu. Zespół łamliwego chromosomu X (zespół kruchego chromosomu X, zespół Martina-Bella (ang. fragile X syndrome, FraX, FRA-X, Martin-Bell syndrome)- choroba genetyczna cechująca się obniżeniem poziomu rozwoju intelektualnego różnego stopnia, i której niektóre objawy behawioralne pokrywają się z objawami charakterystycznymi dla autyzmu .Źródła polskie podają, że choroba występuje u chłopców z częstością 1:1200-3600, a u dziewczynek z częstością 1:4000-6000. Jest to najczęstsza dziedziczna przyczyna upośledzenia umysłowego u chłopców i druga co do częstości wśród przyczyn genetycznych (po zespole Downa). W większości przypadków nie jest prawidłowo rozpoznawana, zwłaszcza u kobiet.
Etiologia
Mutacja w genie FMR1, odkrytym w 1991 i zlokalizowanym na chromosomie X (długie ramię, pozycja 27.3, między 146 6... a 146 738 156 parą zasad). Jest to mutacja dynamiczna - polega na powieleniu segmentu genu o sekwencji nukleotydów CGG. 65-200 powtórzeń to tzw. premutacja, najczęściej nie dająca objawów chorobowych, ale mająca tendencję do "wydłużania się" w kolejnych pokoleniach. Ponad 200 powtórzeń to pełna mutacja, która daje objawy u wszystkich obciążonych nią chłopców i u około połowy dziewczynek.
Białko FMRP, kodowane przez gen FMR1 jest niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps między neuronami odpowiedzialnymi m.in. za procesy uczenia się i zapamiętywania. Jego brak powoduje opóźnienie dojrzewania neuronów, ale prawdopodobnie ich nie uszkadza ani nie prowadzi do ich obumierania, co daje szansę na opracowanie leków łagodzących objawy choroby nawet u osób dorosłych.
Zespół dziedziczony jest podobnie jak schorzenia sprzężone z chromosomem X, związane z genem dominującym o ograniczonej penetracji. Nosicielkami choroby - często bezobjawowymi - są matki. Połowa ich synów jest obciążona dużym ryzykiem upośledzenia umysłowego, a u córek ryzyko jest umiarkowane (30-50 proc, głównie z powodu fizjologicznej nieaktywności jednego z chromosomów X).
Według statystyk amerykańskich nosicielką zmutowanego genu FMR1 jest jedna na 259 kobiet. Aby precyzyjnie ustalić ryzyko pojawienia się choroby w rodzinie, w której występowały przypadki opóźnienia umysłowego, należy zgłosić się do poradni genetycznej.
Objawy
zaburzenia rozwoju umysłowego - szerokie spektrum: od problemów z mówieniem w wieku przedszkolnym i nauką szkolną po głębokie upośledzenie (85% pacjentów ma IQ w granicach 20-70); objawy są bardziej nasilone u mężczyzn
nieśmiałość, utrudniony kontakt wzrokowy
w części przypadków pojawiają się też objawy zbliżone do ADHD i autyzmu (autoagresja, trzepotanie rękami)
obniżone napięcie mięśniowe
charakterystyczne cechy wyglądu zewnętrznego występują głównie u mężczyzn w różnych kombinacjach; są widoczne u 60 proc. pacjentów, najczęściej dopiero po osiągnięciu dojrzałości:
pociągła twarz, wypukłe czoło
duży obwód czaszki (powyżej 50. centyla)
odstające uszy, zez, wystająca żuchwa (prognatyzm)
nadmierna ruchomość w stawach, płaskostopie, skolioza, klatka piersiowa lejkowata
makrorchidyzm - duże jądra (powyżej 25 ml u dorosłych)
u pacjentów częściej pojawiają się także dodatkowe schorzenia:
szmery sercowe, zespół wypadania płatka zastawki mitralnej
przewlekłe zapalenia zatok i ucha środkowego
refluks żołądkowo-przełykowy
napady padaczkowe - u 25% chorych
zaburzenia nastroju.
U osób obciążonych premutacją FMR1 po 50. roku życia może dojść do rozwoju schorzenia zwanego zespołem drżenia i ataksji związanym z łamliwym chromosomem X (ang. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS). Objawy przypominają chorobę Parkinsona:
ataksja
drżenie
zaburzenia równowagi
ubytki pamięci.
Inne Choroby genetyczne
Fenyloketonuria
Fenyloketonuria, oligofrenia fenylopirogronowa (PKU z ang. Phenylketonuria) - wrodzona, uwarunkowana genetycznie enzymopatia polegająca na gromadzeniu się w organizmie i toksycznym wpływie aminokwasu - fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemia, typ I).
U podłoża choroby leży mutacja genu odpowiedzialnego za aktywność enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH), który bierze udział w metabolizmie fenyloalaniny. Średnia częstość występowania fenyloketonurii wynosi około 1 na 15000 urodzeń, ale pomiędzy różnymi populacjami występują różnice; przykładowo w Irlandii choroba występuje w 1 przypadku na 4500 urodzeń, a w mniej niż jednym przypadku na 100 000 urodzeń wśród ludności Finlandii. Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną spowodowaną mutacją położonego na chromosomie 12 (12q22-q24.1) genu kodującego enzym hydroksylazę fenyloalaninową (PAH, EC 1.14.16.1).
Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny - oznacza to, że dziecko musi odziedziczyć wadliwy allel od obojga rodziców, żeby rozwinęła się choroba.
Mutacja powoduje upośledzenie aktywności enzymatycznej hydroksylazy fenyloalaninowej, która katalizuje przekształcanie w organizmie aminokwasu fenyloalaniny w inny aminokwas tyrozynę. We krwi dziecka chorego na fenyloketonurię zaczyna gromadzić się fenyloalanina i produkty jej metabolizmu, przy względnym niedoborze tyrozyny. Na skutek tego po pewnym czasie i przy braku odpowiedniego leczenia może dojść do uszkodzenia mózgu.
Objawami nieleczonej choroby są pogłębiające się zaburzenia neurologiczne z napadami padaczkowymi, znacznego stopnia upośledzenie rozwoju umysłowego i motorycznego. Poza tym mogą występować, zaburzenia chodu, postawy, hipotonia mięśniowa, ruchy atetotyczne, zesztywnienie stawów. Do obrazu chorobowego dołącza charakterystyczny "mysi" zapach potu oraz częste występowanie wysypek.
Przy wczesnym rozpoznaniu choroby (najlepiej zaraz po urodzeniu) i odpowiednim leczeniu można zapobiec wystąpieniu objawów choroby. Powszechne stosowanie u noworodków w Polsce i wielu innych krajach, w trzecim dniu po urodzeniu prostego screeningowego badania krwi (test przesiewowy) umożliwia wczesne rozpoznanie fenyloketonurii. Screening w kierunku fenyloketonurii był pierwszą, zastosowaną na szeroką skalę próbą przeciwdziałania schorzeniu uwarunkowanemu genetycznie.
Do 1998 roku stosowano test Guthriego, teraz jest to badanie kolorymetryczne, umożliwiający bardziej precyzyjne oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Inną metodą stosowaną niekiedy w diagnostyce fenyloketonurii jest badanie metabolitów fenyloalaniny w moczu z zastosowaniem FeCl3. Zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi może nie pojawić się przed 3 dniem życia. Dodatkowo u wcześniaków stwierdza się występowanie wyników fałszywie dodatnich (ze względu na niedojrzałość układów enzymatycznych).
U chorego dziecka najpóźniej w ciągu 2 tygodni od urodzenia należy wprowadzić odpowiednią dietę eliminacyjną niskofenyloalaninową, w której stosuje się specjalne mieszanki zawierające białka o niskiej zawartości tego aminokwasu. Stężenie fenyloalaniny nie może przekraczać 3-7 mg/l. Przykładem preparatu białkowego o niskiej zawartości fenyloalaniny są hydrolizaty kazeiny (w kazeinie niska zawartość fenyloalaniny rekompensowana jest podwyższoną ilością tyrozyny). Niski poziom fenyloalaniny we krwi pozwala na wyeliminowanie jej szkodliwego wpływu na tkankę mózgową. Przy rygorystycznym zachowywaniu diety dziecko będzie rozwijać się prawidłowo, natomiast niewprowadzenie lub zbyt późne wprowadzenie leczenia prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.
Wprowadzono podział kliniczny ciężkości fenyloketonurii w zależności od stężenia fenyloalaniny we krwi (co koreluje z aktywnością hydroksylazy fenyloalaninowej w bioptatach wątroby):
klasyczna fenyloketonuria (aktywność PAH < 1%, stężenie fenyloalaniny we krwi na zwykłej diecie >1200 µmol/l)
łagodna fenyloketonuria (aktywność PAH 1-3%, stężenie fenyloalaniny we krwi na zwykłej diecie 600-1200 µmol/l)
łagodna hiperfenyloalaninemia (aktywność PAH 3-6%, stężenie fenyloalaniny we krwi na zwykłej diecie <600 µmol/l)
Fenyloketonuria matczyna
W przypadku obciążonej deficytem hydroksylazy fenyloalaniny kobiety ciężarnej, niestosującej podczas ciąży diety eliminacyjnej, może dojść do uszkodzenia płodu na skutek zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi. Dziecko wykazuje opóźnienie rozwoju umysłowego i motorycznego, często występują też wady serca i małogłowie.
Historia wiedzy o fenyloketonurii sięga 1934 roku, kiedy norweski lekarz Asbjörn Fölling po raz pierwszy opisał wrodzone zaburzenie metabolizmu fenyloalaniny u dwójki rodzeństwa w wieku 4 i 7 lat. W ich moczu znalazł substancję, którą zidentyfikował jako fenyloketon. W 1935 roku Penrose nazwał opisane przez Föllinga zaburzenie metabolizmu aminokwasu fenyloalaniny - fenyloketonurią.
Płód arlekin
Płód arlekin (rybia łuska arlekinowa, płód arlekin, ang. Harlequin ichthyosis, HI, harlequin fetus, ichthyosis fetalis) - rzadka choroba genetyczna, o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym. Rybia łuska arlekinowa należy do genodermatoz i razem z kilkoma podobnymi schorzeniami do grupy autosomalnie recesywnie dziedziczonej wrodzonej rybiej łuski (ang. autosomal recessive congenital ichthyosis, ARCI). Obraz kliniczny charakteryzuje się pokrywającymi całą powierzchnię skóry łuskami hiperkeratotycznego naskórka o kształcie rombów i wielokątów, o ułożeniu przywodzącym na myśl kostium arlekina - stąd nazwa jednostki chorobowej. Ponadto stwierdza się niską masę urodzeniową, erytrodermię, wywinięcie warg (eclabium) i powiek (ektropion). Z powodu utraty wody i sepsy oraz nieprawidłowej termoregulacji noworodek umiera zwykle w ciągu tygodnia. Przynajmniej część przypadków wiąże się z mutacjami genu ABCA12 na chromosomie 2.
W piśmiennictwie przedstawiono do tej pory więcej niż 100 przypadków choroby. Częstość jest wyższa w zamkniętych społecznościach, gdzie dochodzi do związków między blisko spokrewnionymi osobami; wśród Indian Nawaho w Gallup w Nowym Meksyku między 1970 a 1989 urodziło się pięcioro dzieci z tym schorzeniem, co daje częstość rzędu 1:5000 żywych urodzeń.
Rybia łuska arlekinowa spowodowana jest mutacjami powodującymi utratę funkcji białka transportującego lipidy w ziarnistościach błonowych keratynocytów. Zanim zdefiniowano defekt molekularny leżący u podłoża choroby, wiedziano, że mutacje punktowe genu ABCA12 są związane z wrodzoną rybią łuską blaszkowatą dziedziczoną autosomalnie recesywnie (OMIM#601277). W rybiej łusce arlekinowej mutacje mają charakter dużych delecji lub mutacji nonsensownych, skutkujących skróceniem łańcucha polipeptydowego ABCA11 (protein truncation). Rybia łuska blaszkowata i rybia łuska typu arlekinowego są zatem schorzeniami allelicznymi.
Mikroskopowo stwierdzono, że ziarnistości błonowe nie są właściwie formowane, a lipidy niezbędne do utworzenia prawidłowej warstwy rogowej naskórka (np. glukozyloceramid) ulegały nieprawidłowej sekrecji.
Mutacje w genach białek o podobnej budowie, ABCA1 i ABCA4, wywołują, odpowiednio, chorobę wyspy Tangier i chorobę Stargardta. Mutacje genu ABCA3 skutkują letalnym zaburzeniem metabolizmu surfaktantu (ASMDP3, OMIM#610921 )
Objawy i przebieg
Objawy zespołu obecne są od urodzenia. Na jego obraz kliniczny składają się:
bardzo pogrubiała skóra z dużymi, błyszczącymi łuskami, romboidalnego lub wielokątnego kształtu, jasnej barwy, wielkości 4-5 cm, rozdzielonymi czerwonymi rozpadlinami;
obustronny ciężki ektropion, powieki górne i dolne są wywinięte, często ulegają urazom i wysuszeniu;
wywinięte wargi (eclabium), otwarte usta: dziecko nie może prawidłowo przyjmować matczynego pokarmu;
inne cechy pseudodysmorficzne twarzy (wtórne do zmian skórnych): spłaszczenie nosa, małżowiny uszne mogą być małe, szczątkowe lub nieobecne;
przykurcze stawów i ułożenie zgięciowe kończyn spowodowane zmianami skórnymi;
mikrocefalia;
niekiedy hipoplazja palców dłoni i stóp, hipoplazja paznokci, opisywano polidaktylię;
nieprawidłowości budowy ośrodkowego układu nerwowego objawiające się niekiedy drgawkami.
W diagnostyce różnicowej powinny być uwzględnione inne choroby z grupy autosomalnie recesywnie dziedziczonej wrodzonej rybiej łuski (ARCI)[10]:
zespół dziecka kolodionowego (collodion baby),
rybia łuska blaszkowata (classic lamellar ichthyosis, LI),
wrodzony niepęcherzowy rumień skóry podobny do rybiej łuski (nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma, NCIE).
Wszystkie choroby z grupy ARCI różnicuje się ponadto z następującymi jednostkami chorobowymi:
zespół Sjögrena-Larssona
zespół Nethertona
choroba Gauchera
zespół keratitis-ichthyosis-głuchota (zespół KID)
trichotiodystrofia
zespół Chanarina-Dorfmana
zespół Conradiego-Hünermanna
hipohydrotyczna dysplazja ektodermalna
rybia łuska zwykła
niedobór sulfatazy steroidowej.
Klątwa Ondyny
lątwa Ondyny (zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji, pierwotna hipowentylacja pęcherzykowa, ang. Ondine's curse, [idiopathic] congenital central hypoventilation syndrome, CCHS, primary alveolar hypoventilation) - rzadka, genetycznie uwarunkowana, potencjalnie śmiertelna choroba. Chorzy z tym zespołem mogą doznać zatrzymania oddechu we śnie. Jest to rzadka przyczyna bezdechu śródsennego, spowodowana nieprawidłową funkcją autonomicznej kontroli oddychania. U około 91% pacjentów z CCHS stwierdza się mutację genu homeotycznego PHOX2B w locus 4p12. Mutacja polega na ekspansji powtórzeń polialaninowych w eksonie 3 genu. W innych przypadkach stwierdzano mutacje genów RET, GDNF], EDN3, BDNFi ASCL1, jednak rola tych mutacji w patogenezie CCHS nie jest dostatecznie udowodniona.
Niespójne dane dotyczą spekulacji, czy członkowie rodzin osób chorych są również obarczeni patologią. Z jednej strony członkowie rodzin nie wykazywali cech zaburzeń kontroli oddechu, natomiast z drugiej u niektórych znajdowano pewne nieprawidłowości autonomicznego układu nerwowego. Istnieją pojedyncze doniesienia o kobietach z CCHS, które urodziły dzieci również obciążone tą chorobą. Opisywano też bliźnięta jednojajowe, rodzeństwo i rodzeństwo przyrodnie, u których występowały CCHS lub zespół Haddada. Stwierdzano częstsze występowanie SIDS i innych chorób związanych z dysregulacją autonomicznego układu nerwowego u członków rodzin pacjentów z rozpoznanym CCHS.Liczbę opisanych przypadków CCHS szacuje się na około 100; w 1999 roku sugerowano, że na całym świecie żyjących dzieci z CCHS jest zaledwie około 160-180, z zastrzeżeniem, że liczba ta może być niedoszacowana. Według ostatnich szacunków, na świecie opisano do chwili obecnej około 300 przypadków CCHS.
Objawy i przebieg
Podstawowym objawem zespołu jest niewydolność oddechowa, przede wszystkim podczas snu (nie licząc fazy REM), i upośledzona odpowiedź na hiperkapnię i hipoksemię, działające łącznie lub osobno.
Obok zaburzeń kontroli oddychania, u chorych z CCHS może występować nerwiak zarodkowy, choroba Hirschsprunga, inne objawy dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego: dysfagia spowodowana zaburzeniami motoryki przełyku, nieprawidłowa motoryka żołądka, zaburzenia rytmu serca prowadzące do omdleń wazowagalnych do asystolii włącznie, nieprawidłowe reakcje źrenic na światło, incydenty zlewnych potów, obniżona temperatura ciała (zaburzona regulacja temperatury ciała). U pacjentów z mutacjami PHOX2B stwierdzano dyskretne cechy dysmorficzne twarzy. Choroba Hirschsprunga występuje u około 16% pacjentów z CCHS; współwystępowanie tych dwóch chorób określa się jako zespół Haddada.
Ciekawym zagadnieniem jest zła tolerancja alkoholu przez chorych z CCHS. Ponieważ przeżywalność chorych jest coraz lepsza, dzieci z CCHS uczęszczają do zwykłych szkół i są narażone na niebezpieczeństwa związane ze spożyciem alkoholu i zażywaniem narkotyków; jako że alkohol i większość substancji psychoaktywnych hamuje ośrodek oddechowy, u pacjentów z CCHS notowano zarówno śpiączkę, jak i zgony związane ze spożyciem alkoholu. Sugerowano, że dodatkowym czynnikiem zwiększającym śmiertelność pacjentów z CCHS na takim tle jest obniżony próg lęku, zmniejszający świadomość zagrożeń związanych z impulsywnymi zachowaniami.
Zespół Kabuki
Zespół Kabuki (zespół makijażu Kabuki, zespół Niikawy-Kurokiego, ang. Kabuki syndrome, Kabuki makeup syndrome, KMS, Niikawa-Kuroki syndrome) - rzadki zespół wad wrodzonych związany z niepełnosprawnością intelektualną. Został opisany po raz pierwszy u dziesięciorga pacjentów przez Norio Niikawę (ur. 1942) i Yoshikazu Kurokiego (ur. 1937) i ich współpracowników w 1981 roku. Nazwa zespołu odzwierciedla charakterystyczny wygląd twarzy pacjentów z tym zespołem, przypominający ucharakteryzowane twarze aktorów tradycyjnego japońskiego teatru Kabuki (Kumadori).
espół jest stosunkowo częsty w populacji japońskiej; częstość zespołu Kabuki wśród Japończyków oszacowano na 1:32 000 żywych urodzeń. Początkowo uważany za niezwykle rzadki, obecnie jest coraz częściej rozpoznawany na całym świecie.
Większość przypadków zespołu jest sporadyczna (nierodzinna). W kilku rodzinach zaobserwowano dziedziczenie autosomalne dominujące.
Fenotyp
Na obraz kliniczny zespołu Kabuki składają się:
charakterystyczna dysmorfia twarzy występująca u blisko 100% pacjentów:
wywinięcie bocznej części dolnej powieki
łukowate brwi (85%)
skąpe lub rozproszone brwi w bocznej trzeciej części
krótka przegroda nosowa (92%)
spłaszczony koniuszek nosa (83%)
wydatne małżowiny uszne (84%), malformacje małżowin usznych (87%), dołki przeduszne lub przetoki (22%)
mikrocefalia (26%)
nieprawidłowości oczne:
długa szpara powiekowa (99%)
odwrócenie dolnej powieki (92%)
ptoza (50%)
epicanthus (46%)
zez (36%)
niebieskawe twardówki (31%)
nieprawidłowości układu kostnego (92%):
brachydaktylia V palca (79%)
pilonidal sinus (83%)
klinodaktylia V palca (50%)
nieprawidłowo wykształcone kręgi
skolioza (35%)
nadmierna ruchomość w stawach (74%)
anomalie żeber (18%)
strzałkowe rozszczepy trzonów kręgów (36%); ukryty rozszczep kręgosłupa (19%)
nieprawidłowości dermatoglifów (93%)
niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim lub umiarkowanym (92%)
niedostatek wzrostu w okresie postnatalnym (83%)
wczesne telarche u dziewczynek z zespołem Kabuki (23%)[5]
wrodzone wady serca i zaburzenia przewodzenia sercowego (42-58%):
ubytek przegrody międzykomorowej
ubytek przegrody międzyprzedsionkowej
tetralogia Fallota
koarktacja aorty
przetrwały przewód tętniczy
tętniak aorty
przełożenie wielkich naczyń
blok prawej odnogi pęczka Hisa.
Choroba Alexandra
Choroba Alexandra (ang. Alexander disease) - rzadka, genetycznie uwarunkowana śmiertelna choroba ośrodkowego układu nerwowego, należąca do chorób neurodegeneracyjnych. Choroba wiąże się z obecnością mutacji w genie kwaśnego białka fibrylarnego gleju (ang. glial fibrillary acidic protein - GFAP). FAP to skrót od angielskiej nazwy glial fibrillary acidic protein - czyli kwaśne białko włókienkowe. Jest produktem genu GFAP. Białko to należy do rodziny filamentów pośrednich, których zadaniem jest udział w utrzymaniu struktury komórki glejowej. GFAP jest produkowane w odpowiedzi na uszkodzenie w wyniku urazu lub choroby. Jest prawdopodobnie zaangażowane w utrzymaniu kształtu i ruchu komórek glejowych. Gen jest zlokalizowany na chromosomie 17q21, zlokalizowany jest między 40.338.518 a 40.348.393 parą zasad.
Mutacja genu GFAP prowadzi prawdopodobnie do zaburzenia polimeryzacji białka i odkładania się jego nieprawidłowych mas, co wpływa na pozostałe elementy komórkowe i zaburza funkcjonowanie astrocytu. Do chwili obecnej opisano około 50 mutacji dotyczących genu GFAP, które powodują chorobę Alexandra. Niektórzy badacze sugerują, iż astroglej gra główną rolę w długoterminowym utrzymaniu ciągłości mieliny jednak większość uważa iż bierze udział w utrzymywaniu ciągłości bariery krew-mózg.
Następstwa tego zaburzenia w postaci uszkodzenia bariery krew-mózg oraz nieprawidłowości mieliny widoczne są w badaniach neuroobrazowych, np. w TK i MRI głowy. W chorobie Alexandra dochodzi także do upośledzenia funkcji mitochondriów i w konsekwencji stresu oksydacyjnego komórek. Towarzyszy temu wzrost stężenia mleczanów w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Wszystkie warianty choroby Alexandra łączy obecność typowych zmian patomorfologicznych, na których wcześniej opierała się diagnostyka tej jednostki chorobowej. Charakterystyczną cechą jest obecność włókien Rosenthala - hialinowych, kwasochłonnych i srebrochłonnych wtrętów w wypustkach astrocytów. Włókna Rosenthala złożone są z niskocząsteczkowych białek:
alfa B-krystaliny,
białka termostabilnego 27 (białko szoku cieplnego HSP27),
ubikwityny,
białka GFAP.
Ich skupiska znajdują się głównie w przestrzeniach podwyściółkowych, podpajęczych i okołonaczyniowo. Włókna Rosenthala nie są patognomoniczne tylko dla choroby Alexandra (mogą być obecne w gwiaździaku włókienkowym, ogniskach demielinizacyjnych w SM). Obecnie rozpoznanie choroby opiera się na badaniach molekularnych. Umożliwiło je odkrycie kwaśnego białka fibrylarnego gleju (ang. glial fibrillary acidic protein - GFAP) oraz znalezienie jego genu. Locus genu znajduje się w obrębie długiego ramienia chromosomu 17 (17 q21).
W badaniu histopatologicznym stwierdza się:
rozlaną demielinizację z ubytkiem oligodendrogleju, nieostro odgraniczoną, głównie w zakresie płatów czołowych i środka półowalnego
śródtkankowe ogniska martwicze i jamy pomartwicze
włókna Rosenthala (patrz wyżej).
Nie dochodzi do uszkodzenia mieliny w obwodowym układzie nerwowym, neurony pozostają niezmienione z wyjątkiem części neuronów pnia mózgu u niektórych pacjentów w wieku młodzieńczym i dorosłym z objawami zajęciem opuszki rdzenia przedłużonego.
Objawy choroby pojawiają się najczęściej w dzieciństwie. Wyróżnia się następujące postacie choroby:
gwałtownie postępująca postać dziecięca,
postać przewlekle postępująca młodzieńcza,
rzadko może również dotyczyć dorosłych.
Postać gwałtownie postępująca - objawia się:
wielkogłowiem (powiększeniem wymiarów głowy), wynikającym ze zwiększenia objętości mózgu. Niekiedy powiększenie główki może być wynikiem wodogłowia (przy zamknięciu wodociągu Sylwiusza).
napadami padaczkowymi,
początkowo zatrzymanie a następnie regresja rozwoju umysłowego.
Dzieci wykazują cechy niedowładu spastycznego kończyn i zanik nerwów wzrokowych. Choroba może prowadzić w ciągu kilku miesięcy do śmierci, większość dzieci umiera w stanie wegetatywnym w okresie niemowlęcym lub przedszkolnym. Rzadko zdarza się przeżycie do drugiej dekady.
Postać młodzieńcza lub dorosłych - przebieg jest powoli postępujący, często bez napadów padaczkowych. U dorosłych może się objawiać porażeniem opuszkowym, rzekomoopuszkowym, ataksją, niedowładem spastycznym kończyn, dosyć zmiennie ale rzadziej może dołączyć się degradacja intelektualna.