MUTACJE I WYBRANE CHOROBY GENETYCZNE

Mutacja- nagła, skokowa zmiana materiału genetycznego, możliwa do przekazania dziedzicznie

Rodzaje mutacji :

Rodzaje mutacji punktowych i odcinkowych

Kryteria podziału

- Zmiany w łańcuchu DNA

- Zmiany w syntezowanych polipeptydach

- Stosunek do wcześniejszej mutacji (jeśli wystąpiła

- * Szczególne miejsca mutacji

Zmiany w łańcuchu DNA:

RODZAJ MUTACJI		EFEKT
SUBSTYTUCJA	TRANZYCJA	Zmiana zasad przy jednoczesnym zachowaniu charakteru chemicznego (pirymidynowego lub purynowego) A<->G lub T<->C
	TRANSWERSJA	Zmiana zasady purynowej na pirymidynową lub odwrotnie
DELECJA		Usunięcie 1 lub większej liczby par nukleotydów
INSERCJA		Wstawienie 1 lub większej ilości par nukleotydów

Zmiany w syntetyzowanych polipeptydach:

RODZAJ MUTACJI	EFEKT
MILCZĄCA	Nie występują zmiany w polipeptydach
NEUTRALNA	Występują zmiany w polipeptydach, ale białko zachowuje swoją funkcję
TYPU ZMIANY SENSU	Jeden aminokwas zastępowany innym, ale stała pozostaje długość polipeptydu
TYPU NONSENSU	Powstaje kodon STOP, przedwczesne zakończenie syntezy
ZMIANY FAZY ODCZYTU	Powstaje peptyd zupełnie inny od pierwotnego, przeważnie nieaktywny biologicznie, następuje przesunięcie ramki odczytu

Stosunek do wcześniejszej mutacji:

RODZAJ MUTACJI	EFEKT
POWROTNA	Przywraca sytuację sprzed pierwszej mutacji
SUPRESOROWA	Nie odtwarza sytuacji sprzed pierwszej mutacji, ale znosi jej efekty fenotypowe

Szczególne miejsca mutacji:

MIEJSCE MUTACJI	EFEKT
PROMOTOR	Zmienia się ilość białka bez zmiany struktury
SEKWENCJA REGULATOROWA	Powstaje zbyt długi peptyd np. przez uniemożliwienie wycięcia intronów
GEN NAPRAWY DNA	Ogólny wzrost liczby mutacji w DNA

Przyczyny mutacji:

SPONTANICZNE – najczęściej są powodowane błędami polimerazy DNA podczas replikacji lub wadliwym działaniem systemów naprawczych; występują samorzutnie w tzw. gorących miejscach mutacji(powtarzające się nukleotydy, mogą zawierać nietypowe zasady, które spontanicznie zmieniają swoją strukturę)

INDUKOWANE – wywoływane przez mutageny zarówno w przyrodzie, jak i w warunkach laboratoryjnych

Rodzaje czynników mutagennych:

FIZYCZNE- podwyższona temperatura, promieniowanie(UV, X, gamma, jonizujące, w mniejszym stopniu kosmiczne)

CHEMICZNE- kwas azotowy (III), iperyt, nadtlenek wodoru, amoniak, benzopiren(dym papierosowy!), pestycydy, dioksyny

TRANSPOZONY- ruchome sekwencje DNA zdolne do „wskakiwania” do wewnątrz genu(retowirusy!)

BIOGENNE- wirusy różyczki i opryszczki(np. HPV), niektóre pierwotniaki

Test Amesa

SŁUŻY DO OKREŚLANIA SIŁY MUTAGENU

Tworzy się szczep, który już posiada mutację(np. blokada produkcji histydyny) i poddaje się go wpływowi badanego czynnika

Im więcej bakterii przetrwa na pożywce bez histydyny, tym większa szansa, że druga mutacja zniosła działanie pierwszej.

WNIOSEK: Im więcej bakterii przetrwa, tym silniejszy mutagen

Choroby wywoływane mutacjami punktowymi:

FENYLOKETONURIA

ANEMIA SIERPOWATA

PLĄSAWICA HUNTINGTONA

MUKOWISCYDOZA

ALBINIZM

HEMOFILIA

CHOROBA	DOMINACJA	SPRZĘŻENIE	RODZAJ MUTACJI
FENYLOKETO-NURIA	recesywna	Autosomalna (12)	Substytucja C na T i zmiana Arg w Try
HEMOFILIA (A,B,C)	recesywna	Z chromosom em X	Różne
ANEMIA SIERPOWATA	Kodominująca plejotropia	Autosomalna (11)	Zmiana kwasu glutaminowego w Walinę (zmiana sensu)
PLĄSAWICA HUTNINGTONA	Dominująca	Autosomalna (4)	Ekspansja CAG (koduje Glu)
ALBINIZM	recesywna	Kilka autosomów czasem X	Różne ponad 70 genów
MUKOWISCY-DOZA	recesywna	Autosomalna (7)	Gł. delecja 1 trójki w genie CFTR (brak fenyloalaniny)

Mutacje chromosomowe strukturalne:

• Abberacje wewnątrzchromosomowe

• Abberacje międzychromosomowe.

Abberacje wewnątrzchromosomowe:

- Delecja (deficjencja)

- Duplikacja

- Inwersja

Delecja (deficjencja)

Utrata odcinka chromosomu.

U eukariotów utrata końcowego fragmentu chromosomu określana jest jako deficjencja.

W przypadku deficjencji obydwu końców chromosomów i połączenia nowych zakończeńpowstaje chromosom kolisty.

Duplikacja

Podwojenie odcinka chromosomu.

Inwersja

Odwrócenie odcinka chromosomu o 180°.

Abberacje międzychromosomowe

Translokacja

Przemieszczenie odcinka chromosomu

do innego, niehomologicznego chromosomu.

Mutacje chromosomowe liczbowe.

Eupliodie

Aneuploidie

Euploidie

Zwielokrotnienie całego genomu (3n, 4n, 5n).

Powstają organizmy poliploidalne.

Aneuploidie

Zwiększenie lub zmniejszenie diploidalnej liczby

chromosomów o pojedyncze chromosomy,

nie o całe gamety.

*~~*

Choroby „mutacji liczbowych”:

Nondysjunkcja - efekt za wczesnego kurczenia się pierścienia zbudowanego z mikrofilamentów (aktynowych). Chromosomy homologiczne nie rozdzielają się prawidłowo i jedna gameta będzie mieć o jeden chromosom za dużo, zaś druga będzie mieć o jeden chromosom za mało. Przyczynia się do powstawania mutacji chromosomowych - liczbowych. Wynikiem nondysjunkcji komórek macierzystych lub gdy dochodzi do tego procesu podczas pierwszych podziałów zygoty są następujące jednostki chorobowe:

Zespół Downa

Zespół Klinefeltera

Zespół Turnera

Zespół Edwardsa

Mozaicyzm jest efektem nondysjunkcji na etapie wczesnych podziałów komórkowych w zdrowym zarodku, albo nondysjunkcji w już nieprawidłowym zarodku prowadzącej do powstania linii komórkowej z prawidłową liczbą chromosomów.

Zespół Downa

najbardziej rozpowszechniona wada genotypu człowieka spowodowana jest trisomia (obecnością dodatkowego trzeciego chromosomu) chromosomu 21

OBJAWY:

spłaszczona potylica lub małogłowie, spłaszczona nasada nosa, drobne, skośnie, szeroko rozstawione szpary powiekowe, nisko osadzone, małe małżowiny uszne, powiększony język,, bruzdy na języku , wąskie, krótkie usta, płaski profil twarzy

WADY ROZWOJOWE:

przewodu pokarmowego, wiotkość mięśni, wady serca, wzroku ,zaburzenia słuchu

INNE:

Osoby z zespołem Downa sa bardziej podatne na zachoraowanie na Alzheimera maja niższy niż przeciętnie IQ. Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa rośnie wraz z wiekiem matki(20 lat:1/1231, 49 lat:1/8). Osoby chore starzeją się przedwcześnie (49-60lat). Osoby chore maja inne wymagania w różnych sferach życia (niezaspokojone wywołują zmiany wtórne).

Zespół Turnera

Wywołana jest zmianami strukturalnymi jednego z chromosomu X (brak lub uszkodzenie chromosomu: mozaikowatość!). Występuje najczęściej u dziewczynek (u chłopców opisano niewiele przypadków)

OBJAWY:

niski wzrost (poniżej 150 cm, przeważnie około 130 cm), poduszeczkowate obrzęki limfatyczne dłoni i stóp, krępa budowa ciała, płetwowatość szyi z niską linią owłosienia, krótka klatka piersiowa, krótkie palce dłoni i stóp, pierwotny brak miesiączki, opóźnione dojrzewanie płciowe,

pierwotna niepłodność, obniżone stężenie estrogenów

LECZENIE: (objawowe!)

Do 15 roku życia hormon wzrostu

Od 15 roku życia hormony płciowe

Zespół Klinefeltera

Dotyczy mężczyzn u których występuje przynajmniej jeden dodatkowy chromosom X

OBJAWY:

wysoki wzrost, bardziej kobieca sylwetka, dłuższe niż przeciętnie kończyny górne i dolne, ginekomastia, obserwuje się zmniejszenie rozmiaru jąder, w gonadach nie zachodzi spermatogeneza, czego konsekwencją jest niepłodność, dotycząca blisko 100% jest ono skąpe, słabo rozwinięte mięśnie, wyższe niż przeciętnie IQ

LECZENIE: dożywotnia substytucja testosteronu

CECHY CHARAKTERYSTYCZNE:

często przebiega z nadwagą i tendencją do otyłości, zwiększone ryzyko występowania raka sutka, zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy

Zespół Edwardsa

Spowodowany trisomią chromosomu 18

Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Edwardsa rośnie wraz z wiekiem matki (po 35 roku życia)

Częstość występowania zespołu szacowana jest na 1:8.000 urodzeń (występuje u dziewczynek 4 razy częściej niż u chłopców). Około 95% płodów z trisomią 18 ulega poronieniu, 30% urodzonych dzieci z zespołem Edwardsa umiera w pierwszym miesiącu życia, tylko 10% noworodków przeżywa 1 rok.

Przewlekła białaczka szpikowa

rozrost klonalny przekształconej nowotworowo komórki macierzystej szpiku kostnego (spowodowana przez gen fuzyjny; gen Filadelfia). Spowodowana TRANSLOKACJĄ. Czynnikiem sprzyjającym zachodzeniu mutacji jest promieniowanie jonizujące!

OBJAWY związane leukocytozą:

utrata masy ciała (związana z przyspieszonym metabolizmem), zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu spowodowane dużą liczbą leukocytów - leukocyty "zatykają" drobne naczynia krwionośne), zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia świadomości), zaburzenia widzenia, ból głowy, podwyższona temperatura ciała, zmęczenie

Choroby związane z przemianami aminokwasów aromatycznych

(Związane z występowaniem tzw. bloku metabolicznego – brakiem enzymu, niezbędnego do katalizowania przemian metabolicznych (np. rozkładania nadmiernych ilości aminokwasów dostarczanych z pokarmem)

Fenyloketonuria

Alkaptonuria

Albinizm

Anemia sierpowata

Pląsawica Huntingtona

Mukowiscydoza

FENYLOKETONURIA

Dziedziczenie autosomalne recesywne. Brak dominującego allelu kodującego białko hydroksylazę fenyloalaninową (PAH)

Skutek: niemożność przerabiania fenyloalaniny w tyrozynę => gromadząca się fenyloalanina przekształcana jest do toksycznego kwasu fenylopirogronowego => uszkodzenie układu nerwowego. Nieleczona prowadzi do upośledzenia umysłowego i dalej do śmierci

Objawy: zaburzenia neurologiczne z napadami padaczkowymi, upośledzenie rozwoju umysłowego i motorycznego, zaburzenia chodu, postawy, zesztywnienie stawów

Leczenie: dieta uboga w fenyloalaninę stosowana u niemowląt i dzieci

Test Guthrie’go wykonywany u dziecka po porodzie na obecność dużych ilości kw.fenylopirogronowego

Częstotliwość występowania: 1/10 000

ALBINIZM (bielactwo)

Dziedziczenie recesywne autosomalne

Brak enzymu przekształcającego dwuhydroksyfenyloalaninę w melaninę => brak melaniny w skórze, we włosach i w tęczówce oka

Objawy: jasna skóra, „białawe” włosy, bezbarwna tęczówka (widać ukrwienie, co daje wrażenie czerwonej barwy oka), wysoka wrażliwość na działanie promieni słonecznych

Częstotliwość: 1/110 000

ALKAPTONURIA

Recesywna wada autosomalna. Brak oksygenazy homogentyzynianowej, odpowiedzialnej za przeróbkę kw. homogentyzynowego

Objawy: występowanie kwasu homogentyzynowego w moczu (szybko ciemnieje na powietrzu), ciemnienie chrząstek stawowych i ich stany zapalne, zwyrodnienia stawów

Leczenie: dieta uboga w tyrozynę

Nasilenie zmian w wieku powyżej 20 lat

Częstotliwość: 1/ 100 000

ANEMIA SIERPOWATA

Wywoływana przez pojedynczą,

recesywną mutację w obrębie genu kodującego

łańcuchy β-globiny. Podstawienie tyminy w obrębie pojedynczego, szóstego kodonu w DNA zamiast adeniny => w miejsce glutaminianu włączana jest walina. Zmieniona hemoglobina ma mniejsze powinowactwo do tlenu.. Czerwone krwinki stają się sierpowate i mają tendencję do rozpadania się. W układzie homozygotycznym prowadzi do śmierci. W Afryce układ heterozygotyczny odporny jest na działanie zarodźca malarii

Objawy: silne bóle

Leczenie: transfuzja krwi, profilaktyczna antybiotykoterapia,

leki przeciwbólowe

Częstotliwość: 1/625 u rasy czarnej

Choroby związane częściowo z OUN – pląsawica Huntingtona

Dziedziczenie dominujące autosomalne (letalny gen dominujący). Mutacje w obrębie genu białka występującego w mózgu => zaburzenia w funkcjonowaniu układu nerwowego. Choroba rozwija się zwykle po czterdziestce, gdy chory ma już dzieci.

Objawy: drgawki obejmujące głowę, ręce i nogi, zaburzenia ruchu, otępienie, a nawet śmierć

Brak leczenia!

Od momentu rozpoznania średni czas przeżycia: 16 lat

Częstotliwość: 1/24 000

MUKOWISCYDOZA

Dziedziczenie recesywne autosomalne. Wywoływana przez recesywny gen siódmego chromosomu związanego z transportem jonów chlorkowych przez bł. kom.

Skutki: nadmierne wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, który staje się pożywką dla licznych bakterii chorobotwórczych

Objawy: nawracające zapalenia płuc, częste zakażenia, uszkodzenia przewodu pokarmowego, wątroby i trzustki

Leczenie: antybiotyki, preparaty z enzymami trzustkowymi, związki upłynniające śluz

Większość chorych umiera nie skończywszy 30 lat

Częstotliwość: 1/ 2 500