WYKŁAD 05- 24.04.06 - „ CHOROBY MITOCHONDRIALNE CZYLI MITOCHONDRIALNE CYTOPATIE CZŁOWIEKA ''
Choroby mitochondrialne = mitochondrialne cytopatie :
Funkcja mitochondriów odpowiedzialna jest za „przetwarzanie” tlenu i substancji uzyskanych z pokarmem na energię niezbędną do funkcjonowania komórkowego- produkcję ATP, który jest transportowany do cytoplazmy gdzie spełnia wiele ważnych funkcji .
Nie wiadomo w jaki sposób następuje rozmnażanie i odtwarzanie mitochondriów.
Mitochondrialne cytopatie :
Wyróżnia się > 40 mitochondrialnych cytopatii wykazujących różne cechy genetyczne.
Głównym czynnikiem wywołującym objawy jest : mitochondria nie są w stanie „spalić” tlenu i substancji odżywczych w produkcji energii.
Wygląd mitochondriów w mikroskopie elektronowym ( ME ) :
kolisty DNA
nie ma intronów
obecne są tylko wszystkie geny kodujące
Choroby mitochondrialne :
genom mitochondrialny ssaków mały i zwarty
nie ma intronów - każda para nukleotydów wchodzi w skład jakiegoś genu
genom mitochondrialny człowieka - 16,5 kpz
każde mitochondrium ma 2-10 cząsteczek kolistego mtDNA
mt DNA ma 13 regionów kodujących białka
Choroby mitochondrialne :
Cechy mitochondrialnego mtDNA :
w komórce jajowej jest ok. 1000 kopii mtDNA
jest trwały , ponieważ jest strukturą kolistą - wolniej ulega degradacji niż jądrowy nDNA
w niektórych strukturach organicznych nie ma nDNA , ale jest mtDNA np.: w 1 cm trzonu włosa nie ma nDNA ale występuje 600.000 kopii mtDNA .
częstość mutacji w mtDNA jest wyższa niż w nDNA, bo nie ma chromatyny, powstaje w mitochondriach wiele wolnych rodników i nie ma procesów naprawczych.
Choroby mitochondrialne :
dla wielu chorych spowodowane są z dziedziczeniem mutacji mtDNA
dziedziczymy mitochondria od MATKI , NIE OD OJCA !!
w nieznanaym % chorych działają nabyte nieznane czynniki, włączając toksyny mitochondrialne
Choroby mitochondrialne :
zakres objawów klinicznych i wieku wystąpienia chorób mitochondrialnych są wyjątkowo szerokie
uszkodzeniu ulegają w sposób szczególny narządy o wysokim zaopatrzeniu energetycznym - mózg, serce, trzustka, nerki, mięśnie szkieletowe, oczy, uszy, wątroba.
Mitochondrialne cytopatie - podstawowe objawy zależące od rodzaju komórek , które ulegają uszkodzeniu :
opóźniony wzrost ciała
słabość mięśniowa, utrata mięśniowej koordynacji
zaburzenia wzroku i/ lub słuchu
opóźnienie rozwoju psychicznego, trudności w nauce
choroby serca, watroby, nerek
choroby układu pokarmowego, ciężkie zaparcia
choroby płuc
cukrzyca
wzrost ryzyka infekcji
problemy neurologiczne, napady padaczkowe
dysfunkcja tarczycy
otępienie (stany splątania, dezorientacji i utrata pamięci)
Choroby mitochondrialne :
występują z częstością 1 na 4.000 dzieci do 10 r.ż. ( USA)
u dorosłych wiele chorób związanych ze starzeniem się wiąże się z defektami funkcji mitochondriów, cukrzyca typu 2, choroba Alzhaimera , choroba Parkinsona, choroba miażdżycowa naczyń serca, wylew do OUN, rak.
Choroby mitochondrialne :
Przykłady chorób powstałych w wyniku mutacji punktowej lub delecji m DNA :
KSS - zespół Kearnsa- Sayre'a ( oftalmoplegia, zwyrodnienie barwinkowe siatkówki, kardiomiopatia , utrata słuchu )
LHON- zespół Lebera ( neuropatia nerwu wzrokowego )
MERRF - padaczka miokloniczna z włóknami „poszarpanymi” w ME
NMC - miopatia i kardiomiopatia
CEOP- chroniczne porażenie mięsni zew. Oka
Brak - niedosłuch wywołany podaniem streptomycyny
MELAS- encefalopatia, kwasica mleczanowa, napady drgawek, przejściowy paraliż i otępienie
NARP- neuropatia obwodowa mięsni, ataksja, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki
Choroby mitochondrialne - strategia rozpoznawania :
wywiad rodzinny
pełne badanie fizykalne
badanie neurologiczne
badanie krwi, moczu, PMR
badanie zależne od objawów choroby :
objawy neurologiczne- MRI
objawy oczne- badanie siatkówki, elektroretinogram
objawy sercowe- EKG, ECHO
zaburzenia słuchu - audiologram
dysfunkcja tarczycy - badanie poziomu hormonów
objawy ze strony mięśni: biopsja mięśni (EM)
(pierwsze objawy kliniczne: osłabienie, nietolerancja wysiłku, atonia, niski wzrost, padaczka, głuchota; należy różnicować zespoły - KSS, MELAS, MERRF, NARP; w każdym z nich będzie podwyższony poziom kwasu mlekowego)
mt DNA - dziedziczenie matczyne :
wszystkie dzieci chorej matki są chore
chorzy synowie + zdrowe żony = zdrowe dzieci
chore córki + zdrowi mężowie = chore dzieci
MtDNA - analiza pochodzenia, badanie pokrewieństwa wśród kobiet
Y - DNA dziedziczenie:
- chory ojciec - chorzy synowie
- chory syn + zdrowe żony = dzieci chore lub zdrowe
Choroby mitochondrialne :
W mitochondriach znajduje się ok. 1000 różnych białek, ale 13 spośród nich kodowanych jest przez mtDNA , pozostałe są kodowane w jądrowym nDNA i przesyłane do mitochondriów.
W zależności od uszkodzenia mtDNA czy nDNA - sposób dziedziczenia jest zupełnie inny.
Szereg chorób wykazuje podobieństwa kliniczne, ale inaczej się dziedziczą.
Choroby mitochondrialne - rodzaje dziedziczenia :
uszkodzony nDNA - AR ( po 1 genie od każdego z rodziców - ryzyko 25% ) lub AD ( gen od jednego z rodziców - ryzyko 50% )
uszkodzenie mtDNA ponieważ mitochondria są dziedziczone przez matkę ( komórka jajowa)- 100% ryzyka, aczkolwiek objawy mogą być o różnym nasileniu ( heteroplazmia )
Kombinacja uszkodzeń nDNA i mtDNA - wynik nieznany
przypadkowe sporadyczne uszkodzenia - głównie duże delecje mtDNA - nie dotyczą innych członków rodziny
lekarstwa lub toksyczne substancje uszkadzające mtDNA
Choroby mitochondrialne :
funkcja mitochondriów jest zaburzona przez zmiany genetyczne, czyli mutacje : punktowe lub delecje
mutacja w obrębie DNA mitochondrialnego są często ograniczone do jednej tkanki ( mitochondrialna cytopatia) a rzadziej występują jako mutacje germinalne
komórki zawierają różne proporcje uszkodzenia mitochondriów (heteroplazmia). Proporcje te zmieniają się po kolejnych podziałach komórkowych. Prowadzi to do dużych różnic w objawach chorobowych
homoplazmia - komórki zawierają wyłącznie normalny mtDNA albo tylko zmutowany mtDNA
MATKA ( ze słabymi objawami lub bez objawów ) |
KOMÓRKA JAJOWA ( z mitochondriami ) |
PLEMNIK |
DZIECKO |
20% mutacji
80% zdrowe
|
Dominuje mutacja mitochondriów( 80% ) |
+ |
Z ciężkimi objawami |
|
Obecna mutacja mitochondriów( 50%) |
+ |
Ze średnimi objawami |
|
Dominacja zdrowych mitochondriów ( 20% ) |
+ |
Bez objawów |
Stopień rozległości choroby jest różny u rodzeństwa.
Choroby mitochondrialne - leczenie :
Witaminy + kofaktory
koenzym Q10 - 5-15 mg/ kg / dzień
karnityna od 30 mg/ kg/ dzień ( max do 100 mg/ kg/ dzień )
ryboflawina ( B2) - 100- 400 mg/ dzień
inne witaminy: tiamina (B1), niacyna (B3), B6, kwas foliowy, B12, biotyna, kwas pantotenowy
antyoksydanty: witamina E, selen, witamina C
Unikać: alkohol, palenie papierosów, glutaminian sodu (dodatek do żywności), mogą przyspieszyć wystąpienie objawów choroby.
Choroby mitochondrialne - podsumowanie:
nie ma możliwości przewidzenia przebiegu choroby mitochondrialnej
może rozwijać się szybko lub wolno, niekiedy przez dziesiątki lat
Polimorfizm mitochondrialnego mtDNA :
region kontrolny w obrębie mtDNA kumuluje mutacje
wyróżnia się 3 super zmienne obszary : HV 1, HV2, HV3 , w których kumuluje się 80% zmienności
mtDNA przekazywane od matki do dzieci nie ulega rekombinacji
dlatego też cechy polimorficzne mtDNA mogą służyć do odtwarzania historii populacji oraz do identyfikacji śladów biologicznych
Znaczenie mtDNA w badaniach migracyjnych ludzi :
mitochondria są w komórce jajowej , nie w plemnikach, a geny są przekazywane wyłącznie przez matkę - nazywamy to dziedziczeniem matczynym
Porównywanie wariantów mtDNA (różnice w sekwencji), zwanych haplotypami, umożliwia rekonstrukcję „drzewa” ewolucyjnego populacji ludzkich
Zróżnicowanie markerów genetycznych jest największe w Afryce , jest ona ojczyzną współczesnych ludzi
Najstarszą ze znanych mutacji genetycznych jakie rozprzestrzeniły się poza Afryką jest M168 , która powstała 50 tys. Lat temu
ANETKA, AGATKA