Sarkoidoza

Sarcoidosis

I Klinika Gruźlicy i Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Kuś

Streszczenie
Sarkoidoza to wieloukładowa choroba ziarniniakowa o nieznanej etiologii, która najczęściej zajmuje węzły chłonne wnęk płucnych, płuca, gałkę oczną i skórę, ale może także występować w innych narządach. Przebieg choroby jest bardzo zróżnicowany od postaci ostrej, bardzo często ulegającej samoistnej remisji do postaci przewlekłej, która może prowadzić do włóknienia i dysfunkcji zajętych narządów. Artykuł ten przybliża patogenezę, obraz kliniczny i diagnostykę choroby oraz precyzuje obowiązujące obecnie wskazania do leczenia.

Summary
Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease mostly affecting the lungs, lymph nodes, eyes and the skin, but granulomas have been observed in practically all organs of the body. Its course is variable, ranging from a benign selflimited disease with complete recovery within 1-2 years to a lifelong disabling condition with multiorgan disfunction. Although the clinical syndrome of the disease is recognized throughout the world, the pragmatic understanding of its diagnosis and management remains poorly understood and controversial. This review provides a brief and practical discussion of the pathogenesis, diagnosis and concept of the treatment of sarcoidosis.

Sarkoidoza jest wieloukładową chorobą ziarniniakową o nieznanej etiologii, najczęściej występującą u młodych dorosłych pod postacią zajęcia węzłów chłonnych wnęk płucnych, płuc, narządu wzroku i skóry, ale może występować także w innych narządach (2, 3, 8, 11). Na obraz histologiczny zmian narządowych składają się guzki z komórek nabłonkowatych, bez cech serowacenia, z obecną niekiedy martwicą włóknikowatą. Guzki te mogą ulegać wchłanianiu lub przekształceniu w tkankę łączną włóknistą (11). Z definicji sarkoidozy wynika więc możliwość dwojakiego przebiegu choroby - remisji (samoistnej lub polekowej) albo progresji aż do włóknienia włącznie.

Zapadalność na sarkoidozę nie jest możliwa do jednoznacznej oceny ze względu na dużą liczbę przypadków bezobjawowych (10, 11). Z badań epidemiologicznych wynika, że częstość zachorowań na sarkoidozę jest różna w różnych grupach populacyjnych. Spośród krajów europejskich najwyższa liczba zachorowań na sarkoidozę występuje w Szwecji (64 przypadki/100 tys.) (8, 10, 11). W Polsce szacuje się liczbę zachorowań na 10 przypadków/100 tys. ludności, a więc Polska należy do krajów o średniej zapadalności na sarkoidozę (5). Statystycznie częściej choroba występuje u kobiet, szczególnie w wieku między 25-34 r. życia (8, 10, 11). Zapadalność na sarkoidozę i jej przebieg zależą także od czynnika rasowego i warunków klimatycznych (8, 11).

Zapadalność na sarkoidozę ma również pewien związek z genetyką (2). Obecnie opisano na świecie ponad 450 przypadków sarkoidozy rodzinnej. Choroba występuje wtedy częściej u kobiet w obrębie jednej rodziny - w układzie matka-córka lub siostra-siostra. Zapadalność na sarkoidozę bliźniąt monozygotycznych jest znacząco wyższa niż bliźniąt dwuzygotycznych (2, 8).

Mimo upływu ponad 130 lat od czasu pierwszych opisów choroby, etiologia sarkoidozy nadal pozostaje nieznana (8, 10, 11). Ze względu na występujące najczęściej w przebiegu choroby zajęcie płuc i okolicznych węzłów chłonnych bierze się pod uwagę udział czynnika, który dostaje się do organizmu drogą wziewną (11). Jednak żadne z wieloletnich badań nie doprowadziło do identyfikacji tego czynnika - czy to alergenu środowiskowego czy to czynnika zakaźnego.

Wśród różnych hipotez na plan pierwszy wysuwają się następujące teorie: skazy sarkoidalnej, genetyczna, mikobakteryjna, wirusowa i autoimmunologiczna (4, 8, 11).

Teoria skazy sarkoidalnej tłumaczy powstanie choroby zmienioną odpowiedzią immunologiczną typu komórkowego na nieznany antygen. Spośród czynników niezakaźnych potencjalną rolę etiologiczną przypisywano różnym związkom organicznym (pyłki sosny, kompleksy immunologiczne) lub nieorganicznym (talk, aluminium, beryl) (8, 10, 11).

Występowanie przypadków sarkoidozy rodzinnej skłoniło do sformułowania wielu pytań dotyczących związku sarkoidozy z genetyką. Okazało się, że istnieje ścisły związek między występowaniem antygenów układu HLA-B8 a zapaleniem stawów i rumieniem guzowatym (2, 11). Ta wzajemna zależność tłumaczyłaby znaczne różnice w zapadalności na rumień guzowaty w różnych częściach świata. Dokładniejsze badania genetyczne, przeprowadzone w Japonii określają układ genów HLA-A1, B8, DR3 jako geny predysponujące do rozwoju choroby, a B12, DR4 - jako geny „obronne”(10).

Wraz z rozwojem biologii molekularnej i skonstruowaniem sondy genetycznej, która umożliwiła poszukiwanie materiału genetycznego prątków w zmianach sarkoidalnych, odżyła teoria mikobakteryjna, łącząca patogenezę sarkoidozy z gruźlicą (4, 8, 10). Jej założeniem jest podobieństwo histopatologiczne zmian w przebiegu sarkoidozy i gruźlicy. Innym czynnikiem etiologicznym, który mógłby równocześnie z prątkiem gruźlicy prowadzić do rozwoju sarkoidozy miałyby być wirusy. Zakażenie wirusowe odpowiedzialne byłoby za upośledzenie odporności komórkowej, a stymulujące działanie tuberkuliny - za pobudzenie odporności humoralnej. Badania z sondą genetyczną nie wykazały jednak obecności materiału genetycznego prątków u więcej niż 50% chorych na sarkoidozę (10). Nie udało się także wyhodować prątków z tkanek sarkoidalnych. Znajdywane w surowicy chorych na sarkoidozę przeciwciała przeciwprątkowe były głównie skierowane przeciwko prątkom niegruźliczym. Wobec ich szerokiego rozpowszechnienia w przyrodzie nie stanowi to dowodu na słuszność teorii mikobakteryjnej. Stwierdzane w surowicy chorych na sarkoidozę przeciwciała przeciwwirusowe przeciw wirusom świnki, grypy, paragrypy, różyczki, opryszczki, a szczególnie wysokie miano przeciwciał przeciw wirusowi Epstein-Barr'a, skłoniły do badań wirusologicznych, mających wyjaśnić ewentualny udział wirusów w etiologii sarkoidozy (8, 11). Wielokrotnie ujemne posiewy tkankowe poddają w wątpliwość słuszność tej teorii. Niepewny jest także udział innych czynników zakaźnych w patogenezie sarkoidozy - prątków niegruźliczych, mikobakterii, bakterii z defektem ściany komórkowej, Mycoplazmy, Nocardii, Borelii, Propionibacterium, Corynebacterium i grzybów. Często stwierdzana u chorych na sarkoidozę obecność autoprzeciwciał, przeciwciał przeciwjądrowych i kompleksów immunologicznych pozwoliła na wysunięcie hipotezy, że klinicznym przejawem odpowiedzi autoimmunologicznej przeciwko przetrwałemu czynnikowi zakaźnemu lub autoantygenowi miałby być rumień guzowaty i zapalenie naczyniówki, często występujące u chorych na sarkoidozę (8). Skuteczność sterydów w leczeniu sarkoidozy też przemawiałaby raczej za etiologią autoimmunologiczną niż zakaźną.

Mimo że antygen rozpoczynający całą kaskadę zjawisk immunopatologicznych w sarkoidozie jest ciągle nieznany, to wiadomo, że trudno ulega on biodegradacji w tkance. Źródłem informacji o przebiegu tych procesów jest analiza immunohistologiczna bioptatów tkanek sarkoidalnych i popłuczyn oskrzelikowo-pęcherzykowych (BAL), uzyskanych od chorych na sarkoidozę w trakcie bronchoskopii (5, 11). Główną i wyjściową komórką w kaskadzie odpowiedzi ziarniniakowej w sarkoidozie jest pęcherzykowy makrofag, zapoczątkowujący proliferację komórek T, przekształcenie makrofagów w komórki nabłonkowate, tworzące rdzeń ziarniniaka sarkoidalnego i produkujący wiele cytokin, odpowiedzialnych za migrację i aktywację limfocytów, neutrofilów i fibroblastów (5, 10, 11). Zasadnicze cytokiny, uwalniane z makrofagów to interleukina I (IL-1), czynnik martwicy guza alfa (TNF-alfa), lizozym, enzym konwertujący angiotensynę (ACE), czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), fibronektyna i metabolity kwasu arachidonowego (m.in. prostaglandyna E2-PGE2, leukotrieny) (1, 2, 10). Kluczową rolę w tworzeniu ziarniniaków pełni IL-1 i TNF-alfa. Wykazano, że IL-1 i TNF-alfa są spontanicznie uwalniane w dużych ilościach z makrofagów pęcherzykowych u chorych na aktywną sarkoidozę w porównaniu z makrofagami od chorych z nieaktywną postacią choroby. Podstawowym zadaniem IL-1 jest angażowanie w miejscową reakcję zapalną limfocytów T, pobudzanie fibroblastów i limfocytów B do produkcji immunoglobulin (1). IL-1 bierze także udział w przekształcaniu makrofagów w komórki nabłonkowate i formułowaniu ziarniniaków. Aktywowane makrofagi wydzielają substancje o działaniu prowłóknieniowym - trzy główne czynniki wzrostu dla fibroblastów - fibronektynę, somatomedynę C i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) (1). Pęcherzykowe makrofagi są także źródłem oksydantów, które doprowadzają do uszkodzenia tkanki płucnej i kolagenazy typu IV, która powoduje destrukcję kolagenu (10). A więc proces destrukcji tkanki zapoczątkowywany jest wraz z pobudzeniem makrofaga przez antygen na samym początku procesów patogenetycznych. Drugim typem komórek, które pełnią ważną rolę w mechanizmach prowadzących do włóknienia, ale - w przeciwieństwie do makrofagów tylko w końcowej fazie choroby - są neutrofile (2). U chorych, u których choroba postępuje w kierunku nieodwracalnego włóknienia płuc neutrofile gromadzą się w strefie włóknienia na skutek działania interleukiny 8 (IL-8),produkowanej przez monocyty i makrofagi, o silnym działaniu chemotaktycznym dla tych komórek. Neutrofile uwalniając proteazy i oksydanty uszkadzają struktury pęcherzykowe, zwalniają metabolizm tkanki łącznej i prowadzą do przebudowy prawidłowej architektury płuc. Wynika stąd, że wzrost liczby neutrofilów stwierdzanych w popłuczynach oskrzelikowo-pęcherzykowych (BAL) u chorych na sarkoidozę znacznie pogarsza rokowanie.

Interleukina 1 (IL-1), uwalniana z makrofagów, pobudza limfocyty T, które oddziaływują na makrofagi poprzez interferon gamma (IF-gamma), czynnik chemotaktyczny dla monocytów (MAF) i czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF) (2, 10). Limfocyty T same aktywują się poprzez wytwarzaną przez siebie interleukinę 2 (IL-2), a także wywierają wpływ na limfocyty B stymulując je do różnicowania w komórki plazmatyczne. Spośród nagromadzonych w miejscu czynnego procesu chorobowego komórek, limfocyty T mają najsłabsze działanie destrukcyjne, stąd ich duża liczba w BALu chorych na sarkoidozę poprawia rokowanie. Efektem wzajemnego oddziaływania makrofagów i limfocytów T jest początkowo zapalenie pęcherzyków płucnych (alveolitis), a następnie powstanie ziarniny sarkoidalnej, złożonej z komórek nabłonkowatych i olbrzymich typu Langhansa, powstałych z przekształconych makrofagów oraz z limfocytów T. Ziarniniak jest nie tylko źródłem licznych specyficznych cytokin, ale także substancji o znaczeniu immunoregulatorów - takich jak: 1,25-dihydroksywitamina D3, enzym konwertujący angiotensynę (ACE), transkobalamina II, lizozym, gamma B2 mikroglobulina, metalopeptydaza (11). Substancje te można oznaczać w surowicy chorych na sarkoidozę. Uważa się, że ich stężenia odpowiadają aktywności procesu chorobowego. Za wzrost liczby makrofagów, limfocytów CD4 oraz znaczny wzrost proporcji limfocytów CD4:CD8 nawet 20:1 w miejscu aktywnego procesu chorobowego odpowiedzialne są dwa mechanizmy - redystrybucja komórek z krwi obwodowej do płuc lub innej zajętej tkanki oraz proliferacja komórek in situ (2, 10, 11). Prowadzi to do obniżenia liczby krążących limfocytów CD4 we krwi obwodowej. W przebiegu sarkoidozy dochodzi więc do sekwestracji odpowiedzi immunologicznej - miejscowego pobudzenia odporności komórkowej w zajętej procesem chorobowym tkance z jednoczesną anergią skórną (często limfopenia z obniżeniem stosunku limfocytów CD4: CD8 we krwi obwodowej i ujemny odczyn tuberkulinowy u 2/3 chorych na sarkoidozę) (2, 5, 8, 11). Wygaszeniu odporności komórkowej towarzyszy zawsze pobudzenie odporności humoralnej (wzrost liczby limfocytów B we krwi obwodowej). Mimo stwierdzanej w surowicy chorych na sarkoidozę poliklonalnej hipergammaglobulinemii czynność limfocytów B krwi obwodowej jest upośledzona (2). Przyczyną tej rozbieżności są interakcje między limfocytami T i B w tkance objętej procesem chorobowym.

W początkowej fazie choroby w obrazie histologicznym dominuje proces zapalenia pęcherzyków płucnych - alveolitis, który obejmuje głównie przegrody międzypęcherzykowe, a w niewielkim stopniu także przestrzeń wewnątrzpęcherzykową (1, 8, 12). Dopiero później dochodzi do powstania ziarniniaków. Centrum ziarniniaka tworzą komórki nabłonkowate i olbrzymie typu Langhansa, powstałe w wyniku aktywacji i różnicowania makrofagów (2, 10). Dookoła tych komórek znajdują się proliferujące komórki T CD4 oraz komórki plazmatyczne. Brzeżnie od nich można zaobserwować pojedyncze komórki T CD8. Na obwodzie ziarniniaków widoczne mogą być także fibroblasty oraz wczesne zmiany włókniste. Ziarniniaki sarkoidalne mogą rozwinąć się we wszystkich prawie narządach ustroju, jednak najczęściej zlokalizowane są w węzłach chłonnych, płucach, skórze, gałce ocznej, wątrobie, śledzionie i śliniankach (11). Większość ziarniniaków ulega samoistnie całkowitej rezolucji, a tylko 20% włóknieje, co może prowadzić do dysfunkcji narządu (2,10). Nieznane są przyczyny, dlaczego ziarniniaki u niektórych chorych ulegają całkowitej rezolucji, podczas, gdy u innych dochodzi do ich włóknienia. Zaawansowane włóknienie płuc daje histopatologiczny obraz „plastra miodu” - dużych przestrzeni powietrznych, powstałych w wyniku destrukcji miąższu płucnego z jednoczesnym włóknieniem opłucnej (8). Towarzyszą temu: rozstrzenie oskrzeli, ogniska rozedmy i jamy, w których może pojawić się grzybniak. W tym końcowym stadium choroby ziarniniaki mogą być trudne do znalezienia i czasem wynikają stąd trudności w rozpoznaniu choroby, która doprowadziła do rozwoju włóknienia.

Objawy i przebieg choroby są bardzo zróżnicowane (5, 8, 11). U chorych objawowych pierwsze symptomy choroby dotyczą zwykle układu oddechowego, narządu wzroku, skóry lub stawów. Czasem dołącza się osłabienie, gorączka, utrata wagi ciała. Ocenia się, że objawy sarkoidozy płuc występują u 20-50% chorych, a u pozostałych choroba wykrywana jest przypadkowo w czasie wykonywania kontrolnych badań radiologicznych klatki piersiowej. Początek choroby koreluje z przebiegiem sarkoidozy i rokowaniem. Ostry początek z rumieniem guzowatym wskazuje na dobre rokowanie (duży procent samoistnych remisji), podczas gdy skryty początek może odpowiadać postępującemu przebiegowi choroby aż do włóknienia włącznie. Kliniczną postacią ostrej sarkoidozy jest zespół Lofgrena, w którym rumień guzowaty współistnieje z obustronnym powiększeniem węzłów chłonnych wnęk płucnych. Towarzyszą temu często bóle stawowe, gorączka, a rzadziej - zapalenie przedniego odcinka jagodówki i powiększenie obwodowych węzłów chłonnych. Triada objawów - ostre zapalenie stawów, obustronne powiększenie węzłów chłonnych wnęk i rumień guzowaty występuje u ok.60-80% chorych na sarkoidozę. Ok.10% chorych z zespołem Lofgrena ma prawidłowy radiogram klatki piersiowej. Rumień guzowaty cofa się zwykle samoistnie w ciągu 6-8 tygodni. U większości chorych do regresji węzłowych zmian radiologicznych dochodzi w ciągu roku. Do najczęstszych objawów przewlekłej sarkoidozy płuc należy duszność wysiłkowa i kaszel suchy lub ze skąpym odkrztuszaniem (3, 5, 8, 10, 11). Mogą towarzyszyć temu różne, często dokładnie niesprecyzowane przez chorego, objawy ogólne takie jak - osłabienie, utrata wagi ciała, stany podgorączkowe, dyskomfort w klatce piersiowej. Charakterystyczne dla sarkoidozy jest małe nasilenie objawów klinicznych nawet u chorych z rozległymi zmianami radiologicznymi. Dopiero w przypadku postępującego włóknienia pojawia się nasilona duszność oraz męczący suchy kaszel.

Międzynarodowa grupa ekspertów do spraw sarkoidozy ustaliła, że sarkoidozę można rozpoznać na podstawie obrazu klinicznego, radiologicznego i histopatologicznego bioptatu przynajmniej jednego narządu (2, 3).

Ze względu na występujący często bezobjawowy przebieg choroby, podstawową rolę w diagnostyce sarkoidozy pełni badanie radiologiczne klatki piersiowej, które u ponad 90% chorych wykazuje nieprawidłowości (2, 3, 8, 11).

Zmiany radiologiczne u chorych na sarkoidozę sklasyfikowano w następujące fazy (2, 3, 4, 5, 8, 10):

- 0 - prawidłowy radiogram klatki piersiowej,

- I - obustronne powiększenie węzłów chłonnych wnęk płucnych lub/i śródpiersia,

- II - obustronne powiększenie węzłów chłonnych wnęk płucnych lub/i śródpiersia i wczesne zmiany płucne,

- III - zmiany wyłącznie płucne,

- IV - zaawansowane włóknienie lub zmiany włókniejąco-rozedmowe.

Faza 0 występuje u 5-10% chorych na sarkoidozę, która manifestuje się symptomatologią pozapłucną.

Faza I występuje u ponad 50% chorych na sarkoidozę (2, 11). Powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia i wnęk zwykle jest obustronne i symetryczne, chociaż zdarzają się przypadki jednostronnego powiększenia węzłów chłonnych przytchawiczych i wnęki, i występuje to częściej po stronie prawej. Obustronne symetryczne powiększenie węzłów chłonnych wnęk płucnych jest najczęściej oznaką ostrej sarkoidozy, szczególnie wtedy, gdy jednocześnie występuje rumień guzowaty. U 60-80% chorych w I stadium choroby dochodzi do całkowitej lub znacznej regresji zmian w ciągu 2 lat, u ok.10% chorych zmiany pozostają jako zmiany przewlekłe, a u pozostałych 10 % obraz radiologiczny postępuje w kierunku fazy II (2).

U około 25% chorych wykrywa się sarkoidozę w fazie II (2, 11). Zmiany w płucach mogą mieć charakter zmian guzkowo-siateczkowatych, linijnych zacienień, drobnych cieni podobnych do prosówki, zacienień guzkowych i guzowatych oraz nacieków pęcherzykowych (2, 3, 8, 11). Zmiany płucne są często obustronne i symetryczne z wyraźną predylekcją do pól górnych i środkowych. W II stadium choroby u ok. 66% chorych może wystąpić samoistna remisja, podczas, gdy u pozostałych obraz pozostaje stacjonarny albo zmiany postępują dając obraz fazy III (2, 3, 5).

Około 10-15% chorych na sarkoidozę wykazuje radiologicznie III stadium choroby (2, 11). W tej fazie szansę na samoistną remisję ma 30-40% chorych (5). Najczęstszym typem zmian płucnych obserwowanym w tej fazie są zmiany guzkowo-siateczkowate (2, 3).

Fazę IV charakteryzuje obraz plastra miodu, który odpowiada nieodwracalnemu włóknieniu, z powstaniem jam, bulli rozedmowych i rozstrzeni oskrzeli (2, 3, 5, 8, 11).

W celu lepszego zobrazowania charakteru i rozległości zmian wykonuje się badanie tomokomputerowe klatki piersiowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) (2, 3, 8, 10, 11). Umożliwia ono wykrycie zmian często niewidocznych w klasycznym radiogramie klatki piersiowej. Poprzez dokładną ocenę rozległości zmian pozwala na określenie miejsca pobrania bioptatu płuca do badania histopatologicznego w celu potwierdzenia rozpoznania sarkoidozy. HRCT pokazuje wszystkie etapy zmian patomorfologicznych na terenie płuc. Najwcześniejszy etap zmian - zapalenie pęcherzyków płucnych - daje obraz matowej szyby. Fazie tworzenia ziarniniaków odpowiada pojawianie się guzków okołooskrzelowych, okołonaczyniowych, wzdłuż przegród międzyzrazikowych i szczelin międzypłatowych, w okolicach przywnękowych i podopłucnowo. Dokonane włóknienie występuje w HRCT pod postacią plastra miodu. Obraz HRCT pozwala na ocenę charakteru zmian i ich potencjalnej odwracalności (8, 9, 11). Zapalenie pęcherzyków płucnych i guzki mogą ulec remisji - samoistnej lub pod wpływem leczenia, natomiast dokonane włóknienie jest nieodwracalne i nie ustępuje pod wpływem leczenia.

Do innych metod radiologicznych, stosowanych w diagnostyce sarkoidozy, należy scyntygrafia z galem i magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) (5, 10). Ze względu na niską specyficzność, wysoki koszt, czasochłonność i narażenie chorego na promieniowanie, scyntygrafia z galem ma ograniczoną wartość diagnostyczną (8, 9). Może być jednak pomocna do wyznaczenia miejsca biopsji zajętego chorobą narządu szczególnie w przypadkach, gdy radiogram klatki piersiowej jest prawidłowy lub w przypadku sarkoidozy pozapłucnej. Scyntygrafia z galem pozwala także na ocenę aktywności choroby, bo wychwyt galu zależy od liczby pobudzonych makrofagów (5, 8, 9, 10).

NMR służy głównie u chorych na sarkoidozę do oceny sylwetki sercowo-naczyniowej, śródpiersia i wnęk oraz jest badaniem z wyboru w neurosarkoidozie (10, 11). Podstawowym badaniem diagnostycznym u większości chorych na sarkoidozę jest bronchoskopia, pozwalająca na uzyskanie potwierdzenia histopatologicznego choroby przez biopsję śluzówki oskrzela, węzłów chłonnych wnęk płucnych lub transbronchialną biopsję płuca (8, 9, 11). Dzięki płukaniu pęcherzykowo- -oskrzelikowemu (BAL) można ocenić przebieg procesów immunopatologicznych w tkance płucnej i aktywność choroby. Charakterystyczną cechą rozmazu komórkowego u chorych na sarkoidozę jest wzrost całkowitej liczby komórek, wzrost proporcji i bezwzględnej liczby limfocytów i makrofagów, wzrost liczby limfocytów T CD4, wzrost odsetka limfocytów T CD4:CD8 do wartości 3,5 lub powyżej (2, 3, 5, 8, 9, 10). W przypadku powiększonych węzłów chłonnych śródpiersia bez lub z niewielkim powiększeniem węzłów wnęk nieocenione usługi oddaje mediastinoskopia. W trudniejszych diagnostycznie przypadkach wykorzystuje się biopsję płuca, biopsję Danielsa oraz biopsje innych narządów, zajętych procesem chorobowym (5, 10, 11). Kolejnym etapem w diagnostyce sarkoidozy są badania czynnościowe układu oddechowego. Najbardziej charakterystyczne dla sarkoidozy są zaburzenia czynnościowe typu restrykcyjnego (2, 3, 8, 10). Najwcześniejsze zmiany polegają na obniżeniu podatności płuc (C) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (Dlco), stąd konieczność wykonywania pełnego badania mechaniki oddychania u chorych na sarkoidozę (2, 3, 5, 10). Do tych zaburzeń często przyłącza się zwiększenie oporu w drobnych oskrzelach (2, 5, 8, 10, 11). Badania czynnościowe służą nie tylko do aktualnej oceny stanu układu oddechowego, ale także - powtarzane - pozwalają na monitorowanie przebiegu choroby oraz kontrolę efektów leczenia (8, 9, 10).

W diagnostyce sarkoidozy badania krwi - morfologia, OB, oraz badania biochemiczne odgrywają rolę pomocniczą. Najczęstszą nieprawidłowością u chorych z aktywną postacią choroby jest umiarkowany spadek bezwzględnej liczby limfocytów, a często także neutrofilów we krwi obwodowej (10, 11). Może towarzyszyć temu trombocytopenia lub/i eozynofilia. Anemia hemolityczna i pancytopenia występują sporadycznie. OB jest zwykle umiarkowanie podwyższone. Z odchyleń w badaniu biochemicznym surowicy spotyka się podwyższone stężenie białka całkowitego, białka C, immunoglobulin, obecność kompleksów immunologicznych, rzadziej - wzrost stężenia parametrów wątrobowych, głównie fosfatazy alkalicznej. Typowa dla sarkoidozy jest hiperkalcemia lub/i hiperkalciuria jako rezultat nadmiernej produkcji 1,25-dihydroksywitaminy D3 (kalcitriolu) przez aktywowane makrofagi w ziarniniakach sarkoidalnych. Hiperkalciuria może występować niezależnie od hiperkalcemii, ale hiperkalcemia jest zawsze związana z hiperkalciurią (2, 3). Hiperkalcemia występuje u 2-10% chorych na sarkoidozę, a hiperkalciuria u ponad połowy chorych (11). Wykładnikiem procesów metabolicznych zachodzących w zmianach sarkoidalnych jest także stężenie ACE w surowicy, które wzrasta niekiedy 2-3-krotnie powyżej normy u chorych na sarkoidozę (10). Ze względu jednak na dość niską czułość i specyficzność tego badania ma ono ograniczoną wartość diagnostyczną, ale zostało uznane za jeden z markerów aktywności choroby i skuteczności leczenia (2, 3, 5, 8, 9, 10, 11). Ze względu na możliwość współistnienia zmian pozapłucnych do standardowych badań diagnostycznych u chorych na sarkoidozę należy także badanie ekg serca, badanie USG jamy brzusznej i dokładna ocena okulistyczna gałki ocznej (10). W przypadku stwierdzenia pozapłucnej lokalizacji choroby konieczna jest biopsja i analiza czynności zajętego narządu (np. wątroby, nerek) (8, 9, 10).

Po ustaleniu rozpoznania sarkoidozy podstawowym pytaniem, na które musi odpowiedzieć klinicysta jest pytanie o aktywność choroby. Od odpowiedzi na to pytanie zależy rokowanie oraz decyzja, dotycząca wdrożenia leczenia. U prawie 75% chorych sarkoidoza ulega samoistnej remisji lub wykazuje łagodny przebieg i nie wymaga leczenia (13). U około 10% chorych trzeba wdrożyć terapię z powodu zajęcia ważnych dla życia narządów (oko, ośrodkowy układ nerwowy, serce), a u około 15% - z powodu progresji zmian w płucach. Niezwykła ostrożność w podejmowaniu decyzji, którego chorego należy leczyć, wynika z faktu, że nie ma leczenia przyczynowego sarkoidozy, bo nie znamy etiologii choroby. Lekami z wyboru pozostają sterydy, a więc leki o wielu różnorodnych działaniach ubocznych (2, 3, 4, 8, 9). Zastosowanie leczenia jest także uciążliwe ze względu na jego długotrwałe stosowanie w obawie przed nawrotem, który i tak występuje u 20-50% chorych (7). Z powodu objawowego charakteru sterydoterapii w sarkoidozie odległe wyniki leczenia są niepewne (13). Obserwacje chorych uprzednio leczonych po 10-15 latach od zakończenia leczenia nie wykazują różnic między grupą leczonych i nieleczonych (9). Zdarzają się także przypadki sterydooporności, kiedy stosuje się leki alternatywne o dużej toksyczności (np. leki cytotoksyczne) (4, 9). Dlatego zostały ściśle określone przez grupę ekspertów wskazania do leczenia, które obejmują: zmiany w płucach nie ustępujące po 6 miesiącach, zaburzenia czynności oddychania, sarkoidoza oka, serca, ośrodkowego układu nerwowego, hiperkalcemia i hiperkalciuria, przewlekłe zmiany skórne, znaczne powiększenie śledziony, długotrwały lub nawracający rumień guzowaty (11). Każdy przypadek choroby wymaga jednak indywidualnego rozpatrzenia tych wskazań (6, 13).

Leczenie powinno być prowadzone pod ścisłą kontrolą pulmonologa ze względu na konieczność monitorowania terapii za pomocą badania radiologicznego klatki piersiowej i szczegółowych badań czynnościowych układu oddechowego. Dokładna ocena postępu choroby na terenie płuc pozwala lekarzowi uchronić chorego przed zbyt pochopnym wdrożeniem leczenia u pacjenta, który ma szansę na samoistną remisję albo podjąć terapię odpowiednio wcześnie w przypadku, gdy choroba ma przebieg przewlekle postępujący (13).

Piśmiennictwo

1. Demkow U., Zielonka T.M.: Pneumonol. Alergol. Pol. 1997, 65:700-710.

2. James D.G.: Sarcoidosis and other granulomatous disorders. M. Dekker. New York, 1994.

3. James D.G.: Sarcoidosis [W:] James D.G., Zumla A. et al. The granulomatous disorders. Cambridge University Press, Cambridge, 2000, 299-319.

4. Jaroszewicz W.: Sarkoidoza. PZWL, 1976.

5. Leitch A.G.: Sarcoidosis [W:] Crofton and Douglas's Respiratory Diseases, A. Seaton, D. Seaton, A.G. Leitch, Blackwell Science, Oxford, 2000, 1035-1062.

6. Lynch J.P. et al.: Clin. Chest Med., 1997, 18:755-785.

7. Rizzato G. et al.: Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 1998, 15:52-58.

8. Sharma O.P. et al.: Clin. Chest Med. 1997, 18.

9. Sharma O.P., Alam S.: Current Opinion in Pulmonary Medicine, 1995, 392-400.

10. Stirling R.G. et al.: Sarcoidosis [W:] Schwarz M.I., King T.E., B.C. Decker, Hamilton, 1998, 279-323.

11. Studdy P.R.: Sarcoidosis [W:] Respiratory Medicine Brewis R.A.L. et al., W.B. Saunders, London, 1995, 1403-1434.

12. Thomas P.D., Hunninghake G.W.: Am. Rev. Respir. Dis., 1987, 135:747-760.

13. Winterbauer R.H. et al.: Clin. Chest Med., 1997, 18:843-851.

Postępy Nauk Medycznych - (1/2001)

---