Chemioterapeutyki a ciąża
Ogólną zasadą jest unikanie podawania leków w ciąży, zwłaszcza w jej pierwszych trzech miesiącach. Jeśli istnieje taka konieczność to z zachowaniem ostrożności można podać antybiotyki beta-laktamowe i makrolidowe (z wyjątkiem erytromycyny).
W ciąży i w okresie karmienia piersią nie można podawać antybiotyków aminoglikozydowych, tetracyklin, chloramfenikolu, sulfonamidów, kotrimoksazolu, pochodnych furanu, nitroimidazolu, chinolonów.
Jeżeli zachodzi konieczność chemioterapii, to należy przejść na sztuczne odżywianie dziecka.
Antybiotyki w różnym stopniu przenikają przez łożysko. Słabo przenikają antybiotyki makrolidowe, penicyliny, a dobrze antybiotyki aminoglikozydowe i cefalosporyny. Wydalanie i stężenie antybiotyków w mleku są różne: łatwo do mleka przenikają antybiotyki makrolidowe, tetracykliny; słabo natomiast penicyliny, rifampicyna, chloramfenikol.
Chemioterapia przeciwbakteryjna w wieku podeszłym
Czynność detoksykacyjna wątroby i wydolność całego narządu zmniejsza się w wieku podeszłym. W jeszcze większym stopniu dotyczy to czynności nerek. Należy podkreślić większą podatność i częstość występowania działań niepożądanych po chemioterapeutykach w wieku podeszłym. Fakty te sprawiają, że u osób w wieku podeszłym stosowanie chemioterapeutyków powinno być indywidualnie dostosowane, a najkorzystniej jest stosować antybiotyki beta-laktamowe.
Antybiotyki:
Najliczniejsza grupa chemioterapeutyków zarówno naturalnych, półsyntetycznych, jak i syntetycznych. Do podstawowego arsenału walki z zakażeniami bakteryjnymi zalicza się około 60 antybiotyków. Hamują one wzrost lub namnażanie bakterii lub powodują ich lizę.
Terapia celowana
Optymalne pod względem skuteczności jest, leczenie antybiotykamipolega na wykonaniu posiewu i antybiogramu. Po uzyskaniu wyników badańzalece się odpowiedni antybiotyk. Jest to terapia celowana. Terapia celowana w praktyce nie dotyczy nawet kilku procent ogółu chorych leczonych antybiotykami. Częściej wykonuje się tylko posiewy na podstawie których dobiera się odpowiedni antybiotyk.
W miarę możliwości należy stosować antybiotyk o jak najwęższym spektrum działania. Stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania sprzyja nadkażeniom. Saprofityczna flora bakteryjna stanowi nieswoistą obronę organizmu, zapobiegającą rozwojowi drobnoustrojów chorobotwórczych.
Wskazania
Uważa się, że tylko w 20-25% antybiotyki są stosowane z uzasadnionych przyczyn; koszt leków i ich działania niepożądane nie są bez znaczenia w strategii postępowania terapeutycznego. Zbyt częste i nieprawidłowe stosowanie chemioterapeutyku sprzyja rozwojowi oporności drobnoustrojów i wyklucza lek z arsenału środków leczniczych. Za niewłaściwe uważa się stosowanie zbyt małych dawek chemioterapeutyku.
Za racjonalne uważa się stosowanie antybiotyków, gdy:
drobnoustrój został rozpoznany bakteriologicznie i wykazuje wrażliwość na dany antybiotyk;
brak jest rozpoznania bakteriologicznego, ale rozpoznanie kliniczne pozwala sądzić, że drobnoustrój jest wrażliwy na dany antybiotyk,
brak jest rozpoznania bakteriologicznego, ale ciężki stan kliniczny, np. posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, stwarza konieczność natychmiastowego podania antybiotyku,
istnieje uzasadnienie do podawania zapobiegawczego.
Postępowanie zapobiegawcze
W latach 50. i 60. chemioterapeutyki stosowano w celach zapobiegawczych powszechnie, bez uzasadnienia, co przyczyniło się do zwiększenia oporności bakterii na podstawowe antybiotyki: penicyliny, tetracykliny.
Obecnie wskazania do zapobiegawczego podawania antybiotyków są wyraźnie określone. Jest ono stosowane u chorych z czynną chorobą reumatyczną, u chorych na cukrzycę i u chorych z przewlekłymi chorobami wyniszczającymi (ch. nowotworowe), u których wykonuje się jakiekolwiek zabiegi chirurgiczne. Ponadto jest stosowane w przygotowaniu do zabiegów chirurgicznych na otwartym sercu, zabiegach na dolnych odcinkach przewodu pokarmowego, zapobieganiu wznowie niektórych chorób, np. choroby reumatycznej (zapalenie wsierdzia), odmiedniczkowego zapalenia nerek, gruźlicy (z udowodnionym kontaktem z osobą prątkującą).
Przeciwwskazania
Antybiotyków nie należy stosować wówczas, gdy:
zakażenie jest spowodowane drobnoustrojami niewrażliwymi na dane antybiotyki,
brak rozpoznania bakteriologicznego i nie występuje zagrożenie dla życia chorego,
współistnieją przewlekłe choroby (wątroby, nerek), które nie pozwalają na zastosowanie skutecznej dawki,
występuje uczulenie lub nadwrażliwość na dany antybiotyk
Skojarzone leczenie antybiotykami
Jest ono celowe, aby zapobiec rozwojowi oporności przy długotrwałym leczeniu np. gruźlicy, w zakażeniach trudno poddających się leczeniu, czego klasycznym przykładem jest ostre lub podostre zapalenie wsierdzia, w leczeniu posocznic wywołanych mieszaną florą bakteryjną.
Częste, a nieuzasadnione podawanie skojarzone antybiotyków doprowadza do znacznego zwiększenia pierwotnej oporności bakterii na te leki, powstania uczuleń, nadkażeń, zwłaszcza przewodu pokarmowego i zwiększa ryzyko uszkodzenia narządów miąższowych (wątroby i nerek) oraz układu krwiotwórczego.
W przypadku konieczności skojarzonego leczenia antybiotykami, wynikającej z danych mikrobiologicznych, należy dawać antybiotyki wykazujące synergizm, w miarę możliwości o działaniu bakteriobójczym, nie mających zbliżonych działań niepożądanych i toksycznych.
Za celowe uważa się łączenie antybiotyków o różnym mechanizmie działania, wzajemnie się uzupełniających np. penicylin, które hamują biosyntezę ściany komórkowej, z antybiotykami aminoglikozydowymi, które uszkadzają biosyntezę białek i błonę cytoplazmatyczną komórek bakteryjnych.
Oporność bakterii
Szybki rozwój oporności szczepów bakteryjnych na antybiotyki znacznie ogranicza ich skuteczność.
Istotny wpływ na to zjawisko mają:
- nieuzasadnione podawanie antybiotyków
- niewłaściwy wybór
- zbyt krótkie podawanie
- w nieprawidłowej dawce i nieprawidłowych odstępach czasowych między dawkami
Interakcje antybiotyków
Kojarzenie antybiotyków stanowi problem terapeutyczny budzący wiele kontrowersji. Istniejące podziały antybiotyków i reguły ich łączenia są dalekie od doskonałości. Stanowią jedynie orientacyjny wskaźnik terapii skojarzonej. W celu uniknięcia niepożądanych, z klinicznego punktu widzenia, następstw interakcji - polegających na nasileniu objawów toksycznych antybiotyków czy braku ich skuteczności leczniczej - należy przestrzegać następujących zasad:
- nie powinno się łączyć antybiotyków między sobą lub antybiotyków z innymi lekami o podobnych właściwościach toksycznych lub zmieniających nawzajem swoje losy w organizmie, a więc wpływających na właściwości farmakokinetyczne
- dawki antybiotyków stosowanych w kombinacji nie mogą być mniejsze od dawek tych leków stosowanych oddzielnie,
- kojarzenie, wymagających do swego działania aktywnego wzrostu komórki bakteryjnej, chemioterapeutyków bakteriobójczych z bakteriostatycznymi, które hamują wzrost tych bakterii, przy dużej wrażliwości drobnoustrojów może wywołać niepożądane w skutkach klinicznych zjawisko antagonizmu, najbardziej jaskrawym jego przykładem jest skojarzone leczenie penicylinami z tetracyklinami, makrolidami lub chloramfenikolem.
Zasady leczenia skojarzonego antybiotykami
Bakteriobójcze
działają na drobnoustroje wyłącznie w fazie ich wzrostu
penicyliny, cefalosporyny, ryfampicyna, wankomycyna
działają na drobnoustroje niezależnie od fazy ich rozwoju
polimyksyny, aminoglikozydy, bacytracyna, nitrofurany
Bakteriostatyczne
Szybki efekt bakteriostatyczny, w większych stężeniach działanie bakteriobójcze
Tetracykliny, makrolidy (ertromycyna), chloramfenikol, rystocetyna, linkomycyna
Działanie bakteriostatyczne powolne, nawet w największych stężeniach nie działają bakteriobójczo
Cykloseryna, wiomycyna, sulfonamidy, nowobiocyna
I + I = synergizm lub indyferencja, nigdy antagonizm
II + II = addycja lub indyferencja, nigdy synergizm ani antagonizm
I + II = często antagonizm (szczególnie w podgrupie A), rzadko synergizm lub indyferencja
Zwiotczające działanie antybiotyków aminoglikozydowych, polimyksyn, kolistyny nasilają: leki kuraryzujące, narkotyki chirurgiczne (eter), barbiturany (tiopental, amobarbital), prokainamid, chinidyna, prometazyna, EDTA. Przy ich łącznym zastosowaniu występuje wydłużenie okresu porażenia mięśniowego łącznie z niebezpiecznym dla życia bezdechem. Przeciwdziałają tej interakcji inhibitory hydrolazy acetylocholiny i preparaty wapnia.
Łączne stosowanie antybiotyków aminoglikozydowych z diuretykiem pętlowym (furosemidem, kwasem acetylosalicylowym) może spowodować nieodwracalne uszkodzenie nerwu słuchowego i głuchotę. Należy unikać łączenia antybiotyków aminoglikozydowych z lekami przeciwwymiotnymi, jak pochodne fenotiazyny (tietylperazyna, chlorpromazyna). Leki te maskują objawy ototoksyczne antybiotyków aminoglikozydowych.
Najsilniejsze działanie nefrotoksyczne spośród antybiotyków aminoglikozydowych mają kanamycyna, dibekacyna, neomycyna, najsłabsze streptomycyna, pozostałe zajmują miejsce pośrednie. Nefrotoksycznie działają również polimyksyny. Ryzyko uszkodzenia nerek rośnie przy łącznym zastosowaniu wymienionych antybiotyków z cefalosporynami: cefalorydyną, cefradyną, także z wankomycyną, amfoterycyną, cisplatyną, cyklosporyną, z furosemidem i metoksyfluranem
Hepatotoksyczne działanie tetracyklin potęgują pochodne fenotiazyny (chlorpromazyna).
Mielotoksyczne działanie chloramfenikolu jest szczególnie niebezpieczne podczas łącznej terapii cytostatykami, sulfonamidami, tyreostatykami, fenytoiną. Chloramfenikol jest inhibitorem wątrobowego metabolizmu wielu leków, zwłaszcza pochodnych kumaryny, leków przeciwcukrzycowych (tolbutamidu i chlorpropamidu), fenytoiny, cyklosporyny.
Interakcja na etapie wchłaniania jest osłabienie działania lub brak skuteczności leczniczej linkomycyny oraz tetracyklin, które podane doustnie łącznie z solami wapnia, żelaza, magnezu, glinu, bizmutu, z mlekiem, węglem leczniczym lub glinką kaolinową tworzą z nimi w przewodzie pokarmowym trudno wchłanialne kompleksy lub ulegają częściowej adsorbcji na ich powierzchni.
Antybiotyki makrolidowe
Antybiotyki makrolidowe upośledzają metabolizm wielu leków w wątrobie przez hamowanie aktywności enzymów cytochromu P450. Przyczyną jest tworzenie hamującego kompleksu metabolitu nitrozoalkanowego makrolidu z cytochromem P450. Pod względem interakcji antybiotyki makrolidowe można podzielić na 3 grupy. Do pierwszej grupy makrolidów, które najczęściejpowodują interakcje z innymi lekami, należą przede wszystkim makrolidy starej generacji - erytromycyna. Nasilają działanie warfaryny, digoksyny, teofiliny, metylprednizolonu, felodypiny, pochodnych benzodiazepiny (triazolamu, midazolamu) i bromokryptyny, głównie na skutek zahamowania ich biotransformacji i wydalania. Wymienionych leków nie należy podawać łącznie z erytromycyną. Makrolidy należące do grupy drugiej: josamycyna, roksytromycyna, klarytromycyna, miokamycyna są słabszymi inhibitorami aktywności izoenzymów cytochromu P450 i rzadziej powodują interakcje z innymi lekami, mogą jednak nasilić działanie: teofiliny, ebastyny, karbamazepiny, pochodnych kumaryny, bromokryptyny, metyprednizolonu, cyklosporyny poprzez zahamowanie ich metabolizmu. Makrolidy trzeciej grupy: azytromycyna, spiramycyna, rokitamycyna nie wywołują klinicznie istotnych interakcji u ludzi.
Szczególnie niebezpieczna jest interakcja antybiotyków makrolidowych, zwłaszcza erytromycyny i klarytromycyny, z lekami przeciwhistaminowymi nowej generacji, takimi jak astemizol, terfenadyna i ebastyna (astemizol i terfenadyna zostały z tego powodu wycofane z lecznictwa). Leki te wydłużają odstęp QT i w większych stężeniach ujawnia się ich zdolność do zaburzenia repolaryzacji mięśnia serca i indukowania zaburzeń rytmu serca, najczęściej jako wielopostaciowej arytmii komorowej (torsade de pointes). Zahamowanie metabolizmu ww. lekow przez makrolidymoże niebezpiecznie zwiększyć ich stężenie we krwi.
Pod względem ryzyka wystąpienia polekowych zaburzeń rytmu serca za bezpieczne należy uznaćtakie leki przeciwhistaminowe, jak; cetyryzyna, lewocetyryzyna, i feksofenadyna która jest metabolitem wycofanej terfenadyny i nie podlega metabolizmowi wątrobowemu.
Fluorochinolony
Najbardziej istotne klinicznie interakcje antybiotyków z grupy fluorochinolonów są związane z hamowaniem przez te leki izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2 i CYP3A4. Izoenzymy te metabolizują bardzo wiele leków i zahamowanie ich aktywności może prowadzić do upośledzenia eliminacji tych antybiotyków, nasilenia działania i wystąpienia objawów toksyczności. Najlepiej udokumentowana została interakcja fluorochinolonów z teofilina, która ze względu na mały współczynnik terapeutyczny teofiliny może prowadzić do niebezpiecznego zwiększenia jej stężenia w organizmie, wydłużenia bilogicznego okresu półtrwania, nudności, wymiotów, niepokoju, drżenia, tachkardii, w ciężkich przypadkach drgawek, a nawet śmierci. Interakcję taka powodują przede wszystkim enoksacyna, kwas pipemidowy w mniejszym stopniu - ciprofloksacyna, pefloksacyna, norfloksacyna, w minimalnym stopniu ofloksacyna. Nie wywołują interakcji: fleroksacyna, lomefloksacyna, lewofloksacyna, sparfloksacyna.
Podobnie jak antybiotyki makrolidowe, niektóre fluorochinolony (cyprofloksacyna, norfloksacyna, sparfloksacyna) przez hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4 oraz własne kardiotoksyczne działanie mogą nasilać niebezpieczny wpływ leków przeciwhistaminowych na czynność serca, powodujących wydłużenie odstępu QT i powstawanie zaburzeń rytmu komorowego typu torsade de pointes.
Fluorochinolony na skutek zahamowania metasbolizmu wątrobowego nasilają ponadto działanie innych leków, m. in. Hamujących krzepnięcie, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, przeciwcukrzycowych, cytostatycznych, będących substratami enzymów CYP 1A2 i CYP3A4.
Wchłanianie fluorochinolonów z przewodu pokarmowego jest hamowane przez substancje neutralizujace kwas solny, zawierajace sole glinu, magnezu, wapnia oraz sole cynku i żelaza.
Penicyliny
Interakcje penicylin z innymi lekami mają głównie charakter interakcji farmakokinetycznych. Na etapie wchłaniania z przewodu pokarmowego neomycyna, leki neutralizujące hamują wchłanianie aminopenicylin podawanych doustnie. Na etapie wiązania z białkami krwi sulfonamidy i NLPZ wypierają z połączeń z bialkami penicyliny, co powoduje przyspieszenie ich eliminacji. Na etapie wydalania przez kanaliki nerkowe penicyliny hamują wydalanie metotreksatu, nasilajac jego działanie i toksyczność, probenecydnatomiast hamuje wydalanie penicylin, przedłużając ich działanie.
Jedną interakcji farmakodynamicznych jest interakcja penicylin o szerokim zakresie działania, które w wyniku dysbakteriozy, zmniejszenia wytwarzania witaminy K przez bakterie jelitowe, obniżenia stężenia protrąbiny nasilają działanie leków hamujących krzepnięcie, takich jak warfaryna. Ureidopenicyliny, np. azlocylina nasilają także działanie środków zwiotczających mięśnie.
Cefalosporyny
Interakcje cefalosporyn, podobnie jak penicyn, po doustnym podaniu mogą polegać na zmniejszeniu ich wchłaniania przez jednocześniezastosowane środki neutralizujące kwas solny, antagonistów receptorów histaminowych H2. Cefalosporyny hamują ponadto metabolizm alkoholu etylowego, wywołując reakcję disulfiranopodobną; nasilają działanie leków hamujących krzepnięcie, takich jak warfaryna, fenindion, w następstwie dysbakteriozy, zmniejszają wytwarzanie witaminy K przez bakterie jelitowe, zmniejszają stężenie protrombiny. Furosemid nasila nefrotoksyczne działanie cefalosporyn.
Leki przeciwgruźlicze ?
Leki przeciwgrzybicze
Największe kliniczne znaczenie mają interakcje antybiotyków amfoterycyny B i gryzeofulwiny oraz związków syntetycznych - ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, worikonazolu.
Amfoterycyna b, bardzo toksyczny antybiotyk (zwłaszcza dla nerek), nawet w dawkach terapeutycznych może nasilać nefrotoksyczne działanie antybiotyków aminoglikozydowych, cyklosporyny. Zwiększając hipokalemię podczas jednego stosowania z lekami moczopednymi (furosemidem) oraz z digoksyną, amfoterycyna B może nasilać toksyczność digoksyny.
Gryzeofulwina, wskutek indukcyjnego działania na enzymy mikrosomalne komorek wątrobowych, osłabia działanie leków hamujacych krzepnięcie, cyklosporyny, środków antykoncepcyjnych. Barbiturany indukując metabolizm oslabiają jej przeciwgrzybicze dziłanie. Gryzeofulwina potęguje działanie alkoholu.
Syntetyczne leki przeciwgrzybicze - ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worikonazol - przez hamowanie aktywności izoenzymów cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, mogą nasilać działanie różnych lekow będących substartami tych izoenzymów, m. in. Fenytoiny, cyklosporyny, statyn (owastatyny, simwastatyny, atorwastatyny), leków hamujących krzepnięcie (pochodnych kumaryny), leków przeciwhistaminowych (H1 II generacji), glikozydów nasercowych, leków blokujących kanał wapniowy.
Ketokonazol stosowany łącznie z lekami wydłużającymi QT może zwiększyć ryzyko groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca w postaci wielokształtnego częstoskurczu komorowego (torsade de pointes). Ketokonazol może wywołać objawy nietolerancji alkoholu.
Fenytoina, ryfampicyna, fenobarbital, powodując indukcję aktywności enzymówcytochromu P450 metabolizujących syntetyczne leki przeciwgrzybicze, zmniejszają ich stężenie we krwi i osłabiają działanie. Leki stosowane w chorobie wrzodowej - antagoniści receptora H2 - omeprazol, zmniejszają wchłanianie syntetycznych leków przeciwgrzybiczych z przewodu pokarmowego.
Leki przeciwwirusowe
Leki przeciwwirusowe mogą powodować między sobą lub w czasie łącznej terapii z innymi lekami interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Interakcje farmakodynamiczne polegają najczęściej na potęgowaniu działań niepożądanych i toksycznych leków, interakcje farmakokinetyczne - na wzajemnym wpływie na procesy metabolizmu i wydalania leków.
Ryzyko uszkodzenia nerek zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwwirusowego (acyklowir) z innym lekiem przeciwwirusowym (foskarnet) oraz nefrotoksycznymi lekami innych grup, takimi jak antybiotyki aminoglikozydowe, cyklosporyna, amfoterycyna B, diuretyki pętlowe.
Ryzyko niebezpiecznego uszkodzenia szpiku, którego następstwem może być leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, znacznie się zwiększa podczas jednoczesnego leczenia dwoma mielotoksycznymi lekami przeciwwirusowymi - gancyklowirem i zydowudyną oraz innymi lekami uszkadzającymi szpik kostny.
Probenecyd w wyniku zmniejszenia wydzielania kanalikowego acyklowiru opóźnia jego eliminację z organizmu i przedłuża działanie.
Leki przeciwwirusowe należące do grupy inhibitorów proteazy, takie jak indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy - delawirdyna, są metabolizowane przez izoenzym CYP2A4 cytochromu P450. Są one jednocześnie inhibitorami tego izoenzymu, mogą więc nawzajem hamować swój metabolizm oraz metabolizm innych leków, które są substratami CYP3A4. Inne leki znane jako induktory (ryfampicyna, ryfabutyna, preparaty dziurawca), indukują, a syntetyczne leki przeciwgrzybicze, znane jako inhibitory (ketokonazol, itrakonazol), hamują metabolizm wymienionych leków przeciwwirusowych. W odróżnieniu od nich efawirenz i newirapina, będące nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, metabolizowane również przez CYP3A4, są induktorami tego izoenzymu. W związku z tym skuteczność innych substratow CYP3A4, np. doustnych leków antykoncepcyjnych, metadonu oraz innych leków przeciwwirusowych, może być zmniejszona.
Problem interakcji leków przeciwwirusowych utrudniają wyniki badań stwierdzające, że rytonawir, nelwinawir i efawirenz mogą być, w zależności od zastosowanej kombinacji, zarówno substratami, induktorami, jak i inhibitorami CYP3A4. Interakcje występujące na etapie metabolizmu między lekami przeciwwirusowymi oraz między lekami przeciwwirusowymi a innymi lekami utrudniają użycie tych leków u chorych, zwłaszcza na AIDS, cierpiących na wiele chorób, wymagających terapii wieloma lekami, której powinna towarzyszyć szczególnie dokładna obserwacja chorego.