Wątroba w chorobach zakaźnych

Liver in infectious diseases

Jolanta Niścigorska

Klinika Chorób Zakaźnych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Boroń-Kaczmarska

Streszczenie
W pracy przedstawiono rolę wątroby w chorobach zakaźnych oraz dokonano krótkiego przeglądu chorób zakaźnych przebiegających z zajęciem wątroby, ze zwróceniem uwagi na charakter wywoływanych zmian: zapalenia wątroby miąższowe, zapalenia dróg żółciowych, odczyny ziarniniakowe wątroby, zmiany ogniskowe. Wyszczególniono następstwa chorób zakaźnych oraz poruszono problem hepatotoksyczności związanej z antybiotykoterapią.

Summary
The paper presents the role of liver in infectious diseases and short review of infectious diseases affecting liver is given with regards to type of pathological changes: hepatitis, cholangitis, granulomatous hepatitis and focal lesions. The sequels of infectious liver diseases and antibiotic induced liver injury are stressed.

Wątroba, największy w ustroju człowieka narząd o budowie gruczołowej, w sposób bezpośredni lub pośredni bierze udział w większości chorób infekcyjnych. Wynika to z unikatowych i wielorakich metabolicznych funkcji wątroby o także ze szczególnego unaczynienia tego narządu. Wątroba jest zaopatrywana w krew poprzez tętnicę wątrobową oraz przez żyłę wrotną. To podwójne unaczynienie stawia ten narząd w pozycji „filtru” dla patogenów lub toksyn pochodzących z przewodu pokarmowego jak i docierających z krwią systemową.

Bezpośredni lub pośredni wpływ patogennego czynnika infekcyjnego czy też jego metabolitów wskutek uszkodzenia strukturalnego lub tylko zaburzenia funkcji hepatocytów wywoływać może wtórne zaburzenia przemiany białkowej, węglowodanowej, tłuszczowej, układu hemostazy, funkcji detoksykacyjnych i innych wątroby.

Wśród złożonych procesów metabolicznych zachodzących w tym narządzie mieści się synteza układu dopełniacza - grupy około 20 białek surowicy, biorących udział w fagocytozie, kontrolujących stan zapalny oraz współdziałających z przeciwciałami w zjawisku obrony immunologicznej. Ponadto poprzez obecność bogato reprezentowanego układu siateczkowo-śródbłonkowego (u.s.ś.) wątroba bierze udział w zjawiskach odpornościowych. Coraz rzadziej używany termin u.s.ś. oznacza sieć fagocytujących makrofagów tkankowych, wraz z komórkami śródbłonka i komórkami wielojądrzastymi. Makrofagi osiadłe w wątrobie znane jako komórki Kupffera, wyścielające zatoki wątrobowe, pochłaniają, neutralizują i niszczą różnego rodzaju cząsteczki, m.in. patogeny zakaźne oraz prezentują antygeny limfocytom T (7).

Cechy uszkodzenia wątroby mogą być objawem osiowym lub też jedną z wielu manifestacji danej choroby zakaźnej. Do pierwszej grupy chorób należą niewątpliwie wirusowe zapalenia wątroby, do drugiej szereg chorób bakteryjnych (leptospiroza, legionelloza, borelioza itp.) jak i pasożytniczych (schistosomoza, malaria) (3, 7, 15).

Wśród czynników etiologicznych infekcyjnych chorób wątroby znajdują się zarówno wirusy, bakterie, grzyby jak i pasożyty (tab. 1).

Tabela 1. Przeglad chorób zakaznych przebiegajacych z zajeciem watroby.

Typ patogenu	Jednostki chorobowe	Czynniki etiologiczne
Wirusy	wirusowe zapalenie watroby A, wzw B, wzw C, wzw E, cytomegalia, mononukleoza zakazna, zólta goraczka, denga	HAV, Picornaviridae, HBV, Hepadnaviridae, HCV, Flaviviridae, HEV, CMV, Herpesviridae, EBV, Herpesviridae, YFV, Flaviviridae, Arbovirus gr B, Flaviviridae
Bakterie	ropnie bakteryjne watroby, zapalenia dróg zólciowych, prosówka watroby, gruzliczak watroby, gruzlicze zapalenie dróg zólciowych, aktynomykoza watroby, listeriozowe zapalenie watroby	E. coli, Str. faecalis, Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Bacteroides spp., Actinomyces spp., j.w., Mycobacterium tuberculosi, Actinomyces israeli, Listeria monocytogenes
Riketsje	goraczka plamista Gór Skalistych, goraczka Q	Rickettsia rickettsii, Rickettsia burnetti
Grzyby	kandydiaza watroby, histoplazmoza, kryptokokoza	Candida albicans, Hiatoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans
Pasozyty	bablowica watroby, schistosomoza, przywrzyce, malaria, leiszmanioza trzewna (kala-azar), amebioza watroby, toksokaroza, kapilarioza watrobowa, toksoplazmoza, giardiaza, glistnica	Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Schistosoma spp.*, Clonorchis sinensis, Fasciola hepatica, Fasciolopsis buski, Plasmodium spp.*, Leishmania donovani complex, Entamoeba histolytica, Toxocara canis, cati, Capillaria hepatica, Toxoplasma gondi, Giardia intestinalis, Ascaris lumbricoides

* Dotyczy tylko gatunków patogennych dla czlowieka.

REAKTYWNOŚĆ WĄTROBY W CHOROBACH ZAKAŹNYCH

W patofizjologii wielu chorób zakaźnych dochodzi do uszkodzenia hepatocytów, jak również komórek dróg żółciowych. Wiele patogenów uszkadza powyższe struktury bezpośrednio, inne poprzez wydzielanie różnego rodzaju toksyn, lub też wtórnie poprzez stymulację nadmiernej lub nieadekwatnej odpowiedzi immunologicznej.

W zależności od charakteru drobnoustroju można wyróżnić dwie podstawowe reakcje wątroby:

1. Czynniki chorobotwórcze oddziałujące pozakomórkowo powodują ostrą reakcję narządowo-wątrobową manifestującą się uwalnianiem w miejscu zadziałania patogenu granulocytów obojętnochłonnych z powstaniem miejscowej reakcji zapalnej. Możliwe jest tworzenie ognisk martwicy hepatocytów i zmian ropnych. Tego typu zmiany wywołują głównie gronkowce i paciorkowce (2, 3).

2. Patogeny o aktywności wewnątrzkomórkowej wywołują narządową reakcję zapalną objawiającą się grudkowo-ogniskowymi naciekami zapalnymi z przewagą limfocytów, fibroblastów, granulocytów kwasochłonnych, monocytów, które mogą dalej różnicować się w komórki olbrzymie lub nabłonkowate. W tym typie lokalnej odpowiedzi wątrobowej mieści się również powstawanie ziarniniaków. Tego rodzaju reakcje wywołują wirusy, pałeczki Brucella, Listeria monocytogenes, prątki gruźlicy, pierwotniaki, niektóre grzyby (3, 12).

Odpowiedź immunologiczna stymulowana obecnością czynnika zakaźnego może mieć również skutki patologiczne - przykładem jest przewlekłe zapalenie wątroby typu C; w malarii, trypanosomozie i leiszmaniozie trzewnej zwiększona liczba i wzrost aktywności makrofagów i limfocytów między innymi w wątrobie powodują powiększenie tego narządu. W niektórych chorobach pasożytniczych znaczna część patologii wynika z tworzenia ziarniniaków wokół jaj (schistosomoza, kapilarioza wątrobowa) lub larw pasożytów (toksokaroza) zdeponowanych w wątrobie (12).

TYPY ZMIAN WĄTROBOWYCH W CHOROBACH ZAKAŹNYCH

Na podstawie dominującego charakteru zmian patologicznych, znajdujących odzwierciedlenie w badaniach biochemicznych - przewaga uszkodzenia miąższu wątroby, cechy cholestazy, lub też brak wykładników biochemicznych uszkodzenia wątroby z obecnością zmian ogniskowych, choroby zakaźne wątroby można podzielić na przebiegające jako:

A. zapalenie miąższu wątroby,

B. stany zapalne dróg żółciowych,

C. zmiany ogniskowe wątroby,

D. odczyny ziarniniakowe wątroby (tab. 2).

Tabela 2. Podzial zakaznych chorób watroby w zaleznosci od dominujacych zmian patologicznych.

Charakter zmian patologicznych	Jednostki chorobowe	Wykladniki biochemiczne
Zapalenie miazszu watroby	Wzw A, B, C, E, cytomegalia, mononukleoza zakazna, goraczka powrotna, borelioza	ALT , AST , Bilirubina, ALP
Zapalenie dróg zólciowych	Bakteryjne lub pasozytnicze, cholangiopatia zwiazana z AIDS	Bilirubina , ALP 
Zmiany ogniskowe	Ropnie bakteryjne watroby, ropnie pelzakowe watroby, torbiele bablowcowe	Bilirubina , ALP , ALT , AST 
Odczyny ziarniniakowe	Bruceloza, kila, gruzlica, tularemia, mykobakteriozy atypowe, goraczka Q, histoplazmoza, toksoplazmoza, toksokaroza, schistosomoza, giardiaza, glistnica, riketsjozy, listerioza	ALT , AST , ALP 

Zapalenia wątroby obejmują szeroki wachlarz uszkodzeń tego narządu od rozlanej martwicy i lizy hepatocytów do tylko czynnościowej patologii komórki; zwykle dotyczą całego miąższu tego narządu. Najlepiej zostały poznane na przykładzie wirusowych zapaleń wątroby typu A, B, C, E. Ich biochemicznym wykładnikiem jest wzrost aktywności aminotransferaz w osoczu, rzadziej obecność cholestazy. Poza wirusami zapaleń wątroby, tego typu zmiany zapalne, aczkolwiek mniej nasilone obserwuje się w zakażeniach wirusami o częściowym hepatotropizmie: CMV, EBV, VZV, HSV (15).

Można też włączyć do tej grupy choroby przebiegające z tzw. odczynowym zapaleniem wątroby (hepatitis reactiva non specifica) będącym odpowiedzią morfologiczną i kliniczną na obecność różnych patogenów, zwykle wirusowych: odry, różyczki, zapalenia przyusznic, żółtej gorączki (3).

Ostre zapalenia wątroby zwykle diagnozowane są na podstawie całokształtu badań morfologicznych krwi obwodowej, biochemicznych wykładników czynności wątroby, badań immunoserologicznych (markery wirusowych zapaleń wątroby, zakażeń CMV, EBV), lub genetycznych.

Zapalenia wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych zwykle wywoływane są przez bakterie lub związane z chorobami pasożytniczymi przewodu pokarmowego. Czynnikiem usposabiającym jest kamica żółciowa, wrodzone lub nabyte anomalie dróg żółciowych, zabiegi operacyjne w/na drogach żółciowych. Z chorób pasożytniczych w naszej szerokości geograficznej pod uwagę należy brać glistnicę, rzadko motylicę wątrobową. Klinicznie objawiają się gorączką z dreszczami, bólami w prawym podżebrzu, żółtaczką. W badaniach pracownianych zwykle stwierdza się leukocytozę obojętnochłonną oraz cechy cholestazy (15).

Cholangiopatia w przebiegu AIDS, wiązana jest bądź z patogenami takimi jak CMV, Cryptosporidium, Mycobacterium avium-intracellulare, Microsporidium bądź z nowotworami (mięsak Kaposiego) (5).

W diagnostyce kluczowe znaczenie mają techniki obrazowe: ultrasonografia, ERPC, tomografia komputerowa.

Ziarniniaki wątroby powstają w sytuacjach gdy reakcja immunologiczna typu komórkowego okazuje się nieskuteczna w usunięciu czynnika uszkadzającego. Najczęściej są reakcją ustroju na zakażenie patogenami wewnątrzkomórkowymi (Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, Leishmania spp., Listeria monocytogenes) lub na obecność struktur o dużych w stosunku do komórek ludzkich, rozmiarach (np. jaja schistosom, larwy toksokar), które nie mogą być usunięte (3, 4, 12, 14, 15). Ziarniniaki zawierają wywodzące się z przewlekle stymulowanych limfokinami makrofagów komórki o aktywności raczej wydzielniczej niż fagocytującej. W centrum ziarniniaka obecne mogą być obszary martwicy, mogą zawierać komórki nabłonkowate, wielojądrzaste olbrzymie, limfocyty CD4+. Te ostatnie mają kluczowe znaczenie w indukcji gromadzenia i aktywacji innych limfocytów i makrofagów. Na obwodzie ziarniniaka zwykle znajduje się komórki CD8+ (13).

W diagnostyce etiologicznej ziarniniakowatych zmian wątrobowych podstawowym badaniem jest ocena histopatologiczna bioptatu wątroby w połączeniu z oceną rozmazu krwinek białych (eozynofilia w toksokarozie, schistosomozie, włośnicy, kapilariozie wątrobowej), badaniami serologicznymi oraz parazytologicznymi.

Zmiany ogniskowe wątroby w przebiegu chorób zakaźnych, wykrywane w badaniach ultrasonograficznych, tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym obejmują ropnie zarówno o etiologii bakteryjnej, pierwotniakowej (ropień pełzakowy), jak również torbiele pasożytnicze wątroby (9, 15).

Ropniom bakteryjnym najczęściej towarzyszą burzliwe objawy kliniczne takie jak gorączka z dreszczami, bóle w podżebrzu prawym, wymioty, czasami żółtaczka. Powstają jako powikłanie stanów septycznych w obrębie jamy brzusznej, bądź w przebiegu posocznic (2, 15).

O ropniach pełzakowych należy myśleć w sytuacji gdy chory jest mieszkańcem strefy sub- lub tropikalnej lub gdy choroba rozwinęła się po powrocie stamtąd. Torbiele bąblowcowe wątroby najczęściej przebiegają bezobjawowo lub z niecharakterystycznymi dolegliwościami i wykrywa się je zwykle przypadkowo (9, 15).

W diagnostyce zmian ogniskowych, poza technikami wizualizacyjnymi i badaniami podstawowymi, przydatna jest również biopsja aspiracyjna cienkoigłowa.

CHOROBY ZAKAŹNE WĄTROBY A GORĄCZKA O NIEZNANEJ ETIOLOGII

Zajęcie wątroby w przebiegu choroby zakaźnej zwykle znajduje odzwierciedlenie w szeregu nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym lub w badaniach pracownianych. Czasami jednak jedyną manifestacją może być gorączka. Stąd też, poszukując przyczyn stanów gorączkowych o nieznanej etiologii (g.n.e.) należy pamiętać, że mogą być związane ze skąpoobjawowymi, często bezżółtaczkowymi zakażeniami dróg żółciowych lub zapaleniami wątroby (10).

Wśród innych wątrobowych przyczyn g.n.e. mieszczą się również: ropnie amebowe wątroby, ropnie bakteryjne wątroby, marskość wątroby z bakteriemią oraz ziarniniakowe zapalenia wątroby. Przy ustaleniu rozpoznania istotny jest wywiad chorobowy - historia podróży do ciepłych krajów, ekspozycja na patogeny odzwierzęce (ziarniniakowe zapalenia wątroby), urazy jamy brzusznej, zwłaszcza w starszym wieku (możliwość zakażenia krwiaków pourazowych wątroby) oraz przebyte choroby i zabiegi operacyjne. Do postawienia ostatecznego rozpoznania czasami nieodzowna jest biopsja wątroby z oceną histopatologiczną tkanki wątrobowej (10).

NASTĘPSTWA ZAKAŹNYCH CHORÓB WĄTROBY

Duża masa narządu i wynikające stąd możliwości kompensacyjne wątroby powodują, iż niektóre choroby zakaźne mogą toczyć się dłuższy czas w sposób skryty, klinicznie objawiając się dopiero w stadium zaawansowania choroby (przewlekłe zapalenie wątroby typu B, C, bąblowica wątroby, schistosomoza) (9, 12, 15) lub wykrywane są przypadkowo. Dolegliwości zgłaszane przez chorych są niecharakterystyczne - niestałe pobolewania brzucha, brak łaknienia, osłabienie. U takich osób nawet nieduży wzrost aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej w surowicy lub obecność zmian ogniskowych w wątrobie powinny skłaniać do wnikliwej diagnostyki.

Większość wymienionych wyżej chorób zakaźnych powoduje przejściowe uszkodzenie strukturalne i/lub czynnościowe wątroby. Niektóre jednak związane są z poważnymi następstwami takimi jak marskość pozapalna (wzw B, C), zwłóknienie wątroby (schistosomoza), pierwotny rak wątrobowokomórkowy (wzw B, C), rak przewodów żółciowych (przywrzyce) (9, 12, 15, 11).

ANTYBIOTYKI A WĄTROBA

Sygnalizując problem zmian wątrobowych w chorobach zakaźnych należy zwrócić uwagę na ewentualne szkody wątrobowe związane ze stosowanymi lekami. Szacuje się iż, około 10% klinicznie jawnych zapaleń wątroby jest pochodzenia polekowego. Odsetek ten w przypadku chorych w starszym wieku wzrasta nawet do 50% (6).

Substancje hepatotoksyczne, w zależności od patomechanizmu działania dzieli się na dwa typy - obligatoryjne, zależne od dawki oraz fakultatywne (idiosynkrazyjne), niezależne od dawki. Leki zwykle wywierają pośrednie działanie hepatotoksyczne poprzez kompetycyjne hamowanie powstawania istotnych metabolitów, tworzenie toksycznych pochodnych lub zaburzanie szlaków metabolicznych (tetracykliny) (6).

W leczeniu chorób infekcyjnych najczęściej wykorzystywaną grupą leków są antybiotyki. Mogą wywołać cytotoksyczne, cholestatyczne lub mieszane uszkodzenia wątroby, w swoim przebiegu przypominające zapalenia wirusowe lub zespoły cholestatyczne.

Hepatotoksyczność najczęściej obserwuje się w związku ze stosowaniem tetracyklin, makrolidów lub antybiotyków beta-laktamowych. W przypadku tetracyklin dochodzić może do ostrej martwicy hepatocytów z następowym stłuszczeniem wątroby. Stosowanie makrolidów wywołuje czasami wewnątrzwątrobową cholestazę z objawami imitującymi żółtaczkę obturacyjną. Antybiotyki beta-laktamowe mogą powodować zapalenie wątroby typu mieszanego, zarówno z martwicą hepatocytów jak i cholestazą (1, 6) (tab. 3).

Tabela 3. Typy zmian morfologicznych w poantybiotykowych uszkodzeniach watroby.

Typ zmian	Antybiotyk	Kliniczne manifestacje	Wykladniki biochemiczne
Ostra martwica hepatocytów - stluszczenie watroby	tetracykliny	Zespól stluszczenia watroby	AST, ALT , 5-20x ALP  1-2x
Cholestaza wewnatrzwatrobowa - zmiany hepatokanalikowe	makrolidy	Jak w zóltaczce obturacyjnej	AST, ALT  1-10x ALP  3-10x
Mieszana forma - martwica hepatocytów z cholestaza	Beta-laktamy	Jak w zapaleniach watroby lub zóltaczce obturacyjnej	AST,ALT  10-100x ALP  1-10x

Poantybiotykowym uszkodzeniom wątroby nierzadko towarzyszą reakcje ze strony innych narządów o charakterze toksyczno-alergicznym, takie jak wysypki skórne; we krwi obwodowej można stwierdzić małopłytkowość i/lub eozynofilię. Chorzy zwykle skarżą się na bóle brzucha, częsta jest gorączka.

W większości przypadków odstawienie leku pozwala na ustąpienie dolegliwości i normalizację testów wątrobowych, wskazane są naturalne i syntetyczne antyoksydanty oraz leki hepatoprotekcyjne, należy unikać ponownej ekspozycji na lek (1, 6).

Piśmiennictwo

1. Barrio J. et al.: Rev. Esp. Enf. Digest., 1997, 7: 559.
2. Branum G.D. et al.: Ann. Surg. 1990, 212: 655.
3. Brzozowski R.: Choroby wątroby i dróg żółciowych, PZWL, Warszawa, 1998.
4. Camacho-Lobato l. et al.: J. Hepatol. 1998, 29: 233.
5. Castiella A. et al.: Rev. Esp. Enferm. Digest. 1998, 6: 419.
6. Feher J.: Progress in Hepatolo-Pharmacology, 1995, 1: 28.
7. Horovitz H.W. et al.: Hepatology, 1996, 6: 1412.
8. Ishibashi H. et al.: J. Clin. Ultrasound. 1992, 20: 204.
9. Khuroo M.S. et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337: 881.
10. Larson E.B. et al.: Medicine 1982, 61: 269.
11. Ona F.V. et al.: Gastroenterology, 1991, 101: 831.
12. Raia S. et al.: Hepatology 1994, 20: 398.
13. Roit I. et al.: Immunologia, Wyd. Med. Słotwiński Verlag, Brema, 1996.
14. Sartin J.S. et al.: Mayo Clin. Proc., 1991, 66: 914.
15. Sherlock S.: Diseases of the Liver and Biliary System. Wyd. Blackwell Science Ltd, 1997.

Postępy Nauk Medycznych - (1/2000)

---