SPOSOBY WPROWADZANIA LEKÓW DO ORGANIZMU

Szybkość działania leku i jego skuteczność terapeutyczna zależy od dróg wprowadzenia go do organizmu.

Drogi podania leków dzielimy na:

• drogi enteralne, przez przewód pokarmowy:

• doustna (per os)

• doodbytnicza (per rectum)

• podjęzykowa (sublinguale)

• drogi parenteralne, pozajelitowe

• podskórna (s.c.)

• dożylna (i.v.)

• domięśniowa (i.m.)

• przez drogi oddechowe (per inhalationem)

• dotętnicza

• dosercowa

• dootrzewnowo

• dostawowa

• nadoponowa

Najczęstszą drogą wprowadzania leków jest droga doustna.

• wykazują wolniejsze i słabsze działanie niż podane drogą pozajelitową

• szybkość wchłaniania zależy od postaci leku, ukrwienia błony śluzowej żołądka i jelit, wypełnienia żołądka treścią pokarmową, motoryki jelit, pH treści żołądkowej

• podlegają efektowi pierwszego przejścia !!!!!

Droga doodbytnicza:

• leki wchłaniają się z pominięciem wątroby - nie ulegają więc zmianom pod wpływem enzymów p.pok. i nie są metabolizowane w wątrobie - działają silniej i szybciej niż leki podawane drogą doustną !!!!!!!!!

Droga dożylna:

• lek natychmiast miesza się z krwią (nie zachodzi zjawisko wchłaniania !!!!!) - działanie leku zachodzi bardzo szybko !!!!!

• roztwory jałowe, izotoniczne, izojoniczne (istnieją odstępstwa od tej reguły)

Droga podskórna lub domięśniowa:

• roztwory wodne, jałowe, izotoniczne, pH obojętne

• szybkość przenikania do krwi zależy od stopnia ukrwienia tkanek, stężenia leku w roztworze, wielkości cząsteczek leku

• i.m. mogą być również podawane roztwory olejowe i zawiesiny - są one wolniej wchłaniane niż roztwory wodne - otrzymujemy formę leku o przedłużonym działaniu

• odpowiednie postacie leku można wszczepiać pod skórę - peletki (esperal, niektóre hormony) - wolne wchłanianie z miejsca podania i długie działanie

Droga przez układ oddechowy:

• aerozole, inhalacje

• szybkość wchłaniania zależy od wielkości cząsteczki leku - im mniejsze cząstki, tym szybciej docierają one do płuc

Czas pojawienia się działania leku w zależności od drogi podania: !!!

• via intravenosa (i.v.) - bardzo szybko, sekundy

• via subcutanea (s.c.) - 15-30 minut

• via intramuscularis (i.m.) - 10-20 minut

• via intraarterialis (i.a.) - natychmiast, lek działa na określonym odcinku układu krążenia, nie na cały ustrój

• via intracardialis - natychmiast (stosowana wyjątkowo, np. przy zatrzymaniu czynności serca)

• via intraperitonealis (i.p.) - szybko, ewentualnie w onkologii

• per os (p.o.) - 20-40 minut, zależnie od postaci leku

• per rectum - 15-30 minut

• via sublinqualis - szybko, minuty

• via buccalis - szybko, minuty

• per inhalationem - bardzo szybko, sekundy

PODSTAWY FARMAKOKINETYKI

Farmakokinetyka zajmuje się losem leku w ustroju (szybkością

procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i eliminacji) w oparciu o metody analityczne i matematyczne.

Procesy, którym podlega lek od jego podania do usunięcia z organizmu określa się terminem LADME, od pierwszych liter angielskich nazw:

L - liberation (uwolnienie)

A - absorbtion (wchłanianie)

D - distribution (rozmieszczenie)

M - metabolism (metabolizm, biotransformacja)

E - elimination (wydalanie)

Uwalnianie substancji leczniczych (L)

• szybkość uwalniania zależy od postaci leku

• proces ten polega na rozpadzie postaci leku (tabletki, kapsułki), rozpuszczeniu substancji czynnej i dyfuzji tej substancji z miejsca podania do miejsca wchłaniania

Wchłanianie leku (A)

• przenikanie przez błony biologiczne, zależy od drogi podania, właściwości fizykochemicznych, wielkości podanej dawki, postaci leku, częstotliwości podania leku; o szybkości wchłaniania decyduje szybkość rozpuszczania substancji czynnej, która zależy m.in. od wielkości cząsteczki i od pH środowiska

• najczęściej podaje się leki drogą doustną (wygodna i bezpieczna, ale - działanie słabsze i wolniejsze); na wchłanianie leków tą drogą, w istotny sposób, wpływają zmiany pH w p. pok., obecność pokarmu w żołądku, wzmożona perystaltyka jelit, schorzenia p. pok. !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

• leki po wchłonięciu z p.pok. przechodzą żyłą wrotną do wątroby, gdzie ulegają biotransformacji; proces ten nosi nazwę efektu pierwszego przejścia. Metabolizm ten może unieczynnić znaczną część podanego leku, nim isuągnie on krążenie ogólne

Dystrybucja (D)

• substancja lecznicza po wchłonięciu do krwi (kompartment 1) ulega dystrybucji do kompartmentu 2, czyli tkankowego (wątroba, kości, płyny ustrojowe itp.)

• procesy dystrybucji polegają na przenikaniu leków i ich metabolitów przez błony biologiczne na zasadzie biernego i aktywnego transportu

• o procesie dystrybucji decyduje szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy, szybkość transportu przez błony biologiczne oraz wiązanie leku z białkami krwi i tkanek

Wiązanie leku z białkami krwi i tkanek

• lek po wchłonięciu z miejsca podania do krwi wiąże się z białkami, głównie z albuminami

• kompleks lek-białko nie może przechodzić przez błony biologiczne (stanowi magazyn leku !!!!!!!!!!!), nie ulega metabolizmowi ani wydalaniu; tylko frakcja wolna leku (nie związana z białkami) może wywierać efekt farmakologiczny !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!, ulegać procesowi biotransformacji oraz wydaleniu z organizmu

• wiązanie leku z białkami jest odwracalne, zależy od pH środowiska, temperatury, właściwości fizykochemicznych leku - stopień wiązania leku z białkami osocza jest jednym z podstawowych czynników warunkujących czas jego działania !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

• w przypadku silnego wiązania leku z białkami (np. 98%), tylko około 2% wprowadzonej dawki leku pozostaje we krwi jako frakcja wolna i tylko ta część może przenikać do tkanek i wywierać efekt terapeutyczny !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

• leki wiążące się w dużym stopniu z białkami osocza działają długo; te, które wiążą się z białkami w małym stopniu wydalane są szybko i wywierają działanie krótkotrwałe

Metabolizm (M)

• jest to biochemiczny proces przemian leków w organizmie, zachodzi głównie w wątrobie (cytochrom P-450) !!!!!, która zawiera aktywne układy enzymatyczne

Reakcje biochemiczne związane z metabolizmem leków zachodzą w 2 fazach:

Reakcje I fazy - to procesy rozkładu - utlenienie, redukcja, hydroliza. Procesy rozkładu:

• mogą spowodować unieczynnienie leku

• mogą stanowić przygotowanie do II fazy biotransformacji

• mogą zmienić charakter leku - kierunek i siłę działania

W wyniku tych przemian powstające metabolity mogą być:

- farmakologicznie nieaktywne (wydalone z organizmu)

• o działaniu leczniczym silniejszym niż pierwotnie podany lek (np. dezmetyloimipramina - metabolit imipraminy; morfina - metabolit kodeiny)

Reakcje II fazy - to procesy syntezy - acetylacja, sprzęganie z aminokwasami. W wyniku tych reakcji powstają związki nieczynne, które ulegają szybko eliminacji z ustroju.

Czynniki wpływające na metabolizm leków:

1. Czynniki genetyczne

2. Płeć - większa aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby u mężczyzn niż u kobiet - szybszy metabolizm leków u mężczyzn

3. Wiek - mniejsza aktywność enzymów u noworodków (większość leków jest dla nich toksyczna), aktywność zmniejsza się również w starszym wieku

4. Stany patologiczne - stany patologiczne narządów, szczególnie wątroby - prowadzą do upośledzenia biotransformacji leków i przedłużenia czasu ich działania

5. Droga podania - po podaniu doustnym niektórych leków stwierdza się nasilenie metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia)

6. Interakcje - leki wpływające na aktywność enzymów wątrobowych mogą zmieniać metabolizm innych jednocześnie stosowanych leków

Eliminacja - wydalanie leków (E)

• drogi wydalania - mocz, żółć, ślina, pot, mleko matki, wydychane powietrze

• najważniejsza droga eliminacji - nerki !!!!!!!!!!! - w stanie upośledzenia czynności nerek może dochodzić do znacznego wzrostu stężenia leku we krwi - modyfikacja jego dawkowania

PODSTAWOWE POJĘCIA FARMAKOKINETYCZNE

Biologiczny okres półtrwania (t1/2) - określa czas po upływie którego stężenie leku we krwi zmniejszy się o połowę

Dostępność biologiczna leku - procent dawki, jaki dociera do krążenia ogólnego i szybkość z jaką ten proces zachodzi

Kompartment - zespół tkanek, których wspólną cechą jest zdolność do równoczesnej dystrybucji leków

Kompartment centralny - gdy lek ulega wchłonięciu z miejsca podania do krwi

Kompartment obwodowy - (tkankowy) gdy lek ulega rozmieszczeniu w tkankach i narządach organizmu

PODSTAWY FARMAKODYNAMIKI

Mechanizm działania leków

(wpływ leku na żywy organizm w wyniku czego dochodzi do zmian czynności komórek i tkanek organizmu i w efekcie do powstania określonego działania farmakologicznego)

1. Mechanizm fizykochemiczny - poprzez zmianę np. przepuszczalności błon komórkowych - leki znieczulające ogólnie, leki neutralizujące kwas solny żołądka, osmotyczne środki przeczyszczające

2. Mechanizm biochemiczny - lek reaguje chemicznie z „receptorem”, którym jest enzym, koenzym lub substrat - wynikiem jest zmiana czynności komórki, narządu na skutek hamowania lub nasilenia aktywności enzymów - np. fizostygmina hamuje aktywność enzymu - acetylocholinoesterazy, w wyniku czego zwiększa się poziom nierozłożonej przez ten enzym acetylocholiny, która następnie działając na odpowiednie receptory zmienia czynność narządów

3. Mechanizm receptorowy - lek wiąże się ze specyficznym receptorem błonowym (wysoko wyspecjalizowanym białkiem), co jest warunkiem jego działania

Receptor - swoiste miejsce wiązania leku z komórką, zazwyczaj na jej powierzchni, które pośredniczy w działaniu leku.

Receptory są przede wszystkim miejscami wiązania naturalnych, endogennych przekaźników (np. acetylocholiny, adrenaliny, serotoniny itd.), które dzięki nim wpływają na różne funkcje organizmu. Leki „wykorzystują” te same receptory, naśladując działanie endogennych neuroprzekaźników lub hamując ich działanie.

Lek o działaniu receptorowym charakteryzuje się:

• powinowactwem do receptora - zdolność wiązania się z receptorem, leki o dużym powinowactwie łatwo łączą się z receptorem i mogą wypierać z połączeń z receptorem leki o mniejszym powinowactwie

• aktywnością wewnętrzną - zdolność do pobudzania receptora

W wyniku związania się leku z receptorem może dojść do pobudzenia (leki - agoniści) lub blokowania (leki - antagoniści) receptora. !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

ANTAGONISTA - JEST TO LEK, KTÓRY BLOKUJE DOSTĘP SUBSTANCJI AKTYWUJĄCYCH, ENDOGENNYCH LUB EGZOGENNYCH DO RECEPTORA; CHARAKTERYZUJE SIĘ POWINOWACTWEM DO RECEPTORA, ALE BRAKIEM AKTYWNOŚCI WEWNĘTRZNEJ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

AGONISTA - POSIADA ZDOLNOŚĆ DO AKTYWACJI RECEPTORA, CHARAKTERYZUJE SIĘ POWINOWACTWEM DO RECEPTORA I AKTYWNOŚCIĄ WEWNĘTRZNĄ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

Receptory można podzielić na 2 grupy:

• metabotropowe - pobudzenie tych receptorów prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia syntezy wtórnego przekaźnika w komórce; receptory α- i β-adrenergiczne, cholinergiczny

• jonotropowe - regulują bezpośrednio przepływ jonów, występują one w oun, w płytce nerwowo- mięśniowej - receptor GABA, glutaminergiczny, receptor N2 w płytce motorycznej

Postać leku

uwalnianie substancji czynnych

Kompartment 1 (krążenie ogólne)

lek wolny lek związany

metabolity

Tkanki

Kompartment 2

związany - wolny

Metabolizm

(wątroba)

Eliminacja (wydalanie)

---