Inhibitory konwertazy angiotensyny

Kiedy zostały wprowadzone do terapii?

W 1970 roku wyizolowano z jadu żmii brazylijskiej Bothrops jararaca pierwszy inhibitor ACE - nonapeptyd teprotyd. Stało się to punktem wyjścia do badań nad syntezą innych związków o takiej aktywności, które mogłyby być stosowane klinicznie. W 1976 zsyntetyzowano pierwszy niepeptydowy ACE-I do stosowania doustnego - kaptopril. Obecnie jest to liczna grupa leków.

Uwagi ogólne ułatwiające uczenie, wskazujące na podstawowe elementy charakterystyki grupy:

Znane są 4 grupy leków blokujących układ renina-angiotensyna; Są to beta-adrenolityki hamujące uwalnianie reniny, swoiste inhibitory reniny (ciprokiren, enalkiren, remikiren, zankiren; badane od ponad 20 lat, ale żaden lek z tej grupy nie wszedł do lecznictwa ze względu na trudności dotyczące farmakokinetyki), inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny. Wobec tego, że układ renina-angiotensyna ma w znaczącym stopniu udział w powstaniu i progresji kilku bardzo powszechnych schorzeń, istniały teoretyczne przesłanki do częstego stosowania leków blokujących układ renina-angiotensyna. Potwierdzono w wielu dużych klinicznych programach badawczych, że inhibitory konwertazy angiotensyny są lekami pierwszoplanowymi w leczeniu nadciśnienia tętniczego, skurczowej niewydolności serca, nefropatii cukrzycowej, innych przewlekłych nefropatii, ostrej fazy zawału serca oraz prawdopodobnie mogą mieć znaczenie w strategii terapii choroby wieńcowej. Inhibitory konwertazy angiotensyny to obecnie bardzo liczna grupa leków. Nie ma obecnie przekonujących danych, aby wyróżnić w lecznictwie jeden spośród leków tej grupy jako lepszy niż inne. Wszystkie skutecznie blokują konwertazę angiotensyny, wszystkie mają podobne wskazania do stosowania, wszystkie mają podobne działania niepożądane. Podkreślenie tego jest istotne ze względu na powszechne wykorzystywanie w reklamie firmowej argumentu, że tzw. „tkankowe” inhibitory konwertazy angiotensyny (blokujące lokalne tkankowe układy renina-angiotensyna) są lekami lepszymi niż inhibitory „osoczowe” (blokujące krążącą konwertazę angiotensyny). Rzeczywiście wykazano różnice w tkankowej dystrybucji poszczególnych inhibitorów konwertazy i nie można wykluczyć, że dany lek może silnie blokować określony lokalny układ renina-angiotensyna i nie wpływać na inne. Znaczenie „tkankowej” wybiórczości działania w sensie klinicznym jest jednak jak dotąd niejasne i wymaga dalszych badań. Inhibitory konwertazy można natomiast sklasyfikować posługując się budową chemiczną (co ma małe praktyczne znaczenie i zostanie pominięte) lub ze względu na cechy farmakokinetyczne (bardzo ważny podział dla poukładania sobie wiedzy w głowie i w praktyce).

Wprowadzenie:

Konwertaza angiotensyny (kininaza II) ACE

ACE to metylopeptydaza (Zn+2) występująca w postaci związanej z błoną komórkową na komórkach śródbłonka i innych nabłonków oraz w postaci krążącej we krwi (po proteolizie od miejsc wiązania na błonach komórkowych) i rozpuszczonej w wielu płynach ustrojowych. ACE odszczepia 2 aminokwasy od angiotensyny I, bradykininy i wielu innych oligopeptydów; jest enzymem substratowo nieswoistym. Głównym zadaniem ACE jest regulacja równowagi między układem renina-angiotensyna i układem kalikreina-kininy. Enzym

1/ nasila syntezę Ang II, która obkurcza naczynia i powoduje zatrzymanie sodu i wody oraz pobudza migrację, proliferację i przerost komórek;

2/ nasila degradację bradykininy, która ma działanie rozkurczające naczynia i natiuretyczne.

Szlak przekształceń angiotensyn i receptory dla Ang II i jej fragmentów.

Asp¹-Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷-Phe⁸-His⁹-Leu¹⁰-Leu¹¹-Val¹²-Tyr¹³-Ser¹⁴

ANGIOTENSYNOGEN

renina, katepsyna D,

proteazy aspartylowe

Asp¹-Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷-Phe⁸-His⁹-Leu¹⁰

ANGIOTENSYNA I (1-10)

enzym konwertujący

angiotensynę, chymaza

Asp¹-Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷-Phe⁸

ANGIOTENSYNA II (1-8)

aminopeptydaza A

Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷-Phe⁸

ANGIOTENSYNA III (2-8)*

aminopeptydaza N

Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷-Phe⁸

ANGIOTENSYNA IV (3-8)

Asp¹-Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷-Phe⁸

ANGIOTENSYNA II (1-8)

karboksypeptydaza P

Asp¹-Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷

ANGIOTENSYNA II(1-7)*

Synteza ACE u człowieka jest zależna od polimorfizmu genu kodującego ten enzym. W obrębie genu występują dwa allele: D/delecja (krótszy gen) lub I/insercja.. U homozygot DD stwierdza się ok. 2 x większe stężenia ACE niż u osób o genotypie II. Heterozygoty DI mają pośrednie stężenia enzymu. Nie są jasne konsekwencje fizjologiczne wynikające z tak istotnych indywidualnych różnic w ekspresji ACE. Przypuszcza się, że allel D związany jest z większym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej, skurczu naczyń wieńcowych, restenozy po wszczepieniu stentu do naczyń wieńcowych, dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, przerostu lewej komory, przerostu błony wewnętrznej tętnic szyjnych, udaru niedokrwiennego, nefropatii cukrzycowej, niekorzystnego przebiegu nefropatii IgA, zwężenia tętnic nerkowych, zakrzepicy po protezowaniu stawu biodrowego. Ciekawostką jest to, że allel D znamiennie częsciej stwierdza się u osób długowiecznych, co tłumaczy się tym że jego obecnośc chroni przed chorobą Alzheimera.

Angiotensyna II - poznanie jej roli kluczem do zrozumienia działania inhibitorów konwertazy angiotensyny

Ang II powoduje skurcz mieśniówki gładkiej naczyń:

• bezpośrednio przez wpływ na receptory AT₁ na błonie komórek mięśniowych; ma różny wpływ na różne łożyska naczyniowe: silny w łożysku nerkowym, słaby w łożysku mózgowym, płucnym i mięśni szkieletowych.

• pośrednio przez

• stymulację uwalniania endoteliny przez śródbłonek naczyniowy,

• aktywację układu współczulnego w mechanizmie obwodowym

• synapsa: nasilenie uwalniania NA, zahamowanie wychwytu zwrotnego, zwiększenie reaktywności naczyń na NA,

• rdzeń nadnerczy: uwalnianie adrenaliny

• zwoje współczulne: pobudzenie komórek zwojowych

• aktywację układu współczulnego w mechanizmie ośrodkowym: wpływ Ang II pochodzącej z krwi i syntetyzowanej w OUN

Ang II powoduje zwiększenie objętości płynów przez zatrzymywanie sodu (na skutek zwiększonego wydzielania aldosteronu oraz obkurczenie naczyń nerkowych-silnie wpływa na vas efferens) oraz wody (w wyniku zwiększonego wydzielania hormonu antydiuretycznego).

Ang II pobudza migrację, proliferację i przerost komórek.

Bradykinina - nie zapominaj że działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny zależy także od wpływu na układ kalikreina-kininy

Bradykinina jest wytwarzana z kininogenu pod wpływem kalikreiny (układ kalikreina-kininy). Natomiast jej unieczynnienie zachodzi pod wpływem 2 kinaz - kininazy I i II, przy czym ta druga jest identyczna z ACE. ACE-I hamują degradację bradykininy. Bradykinina ma właściwości naczyniorozszerzające. Pobudza syntezę naczyniorozszerzających prostaglandyn (PgI2 i PgE2), tlenku azotu i czynnika hiperpolaryzującego przez komórki śródbłonka naczyniowego. W nerkach powoduje natiurezę przez bezpośredni wpływ na cewki nerkowe. Wydaje się, że większość fizjologicznych działań bradykininy jest wynikiem pobudzenia receptorów B₂. Nie wiadomo, jaki jest procentowy udział bradykininy w efektach terapeutycznych ACE-I. Wszystko wskazuje na to, że może to być udział istotny. W modelach zwierzęcych wykazano, że ACE-I nasilają działanie hipotensyjne bradykininy wstrzykniętej dożylnie, a jednoczesne podanie antagonisty receptorów B₂ z ACE-I znosi działanie hipotensyjne. Ostatnio wykazano również podobne działanie u ludzi.

Klasyfikacja:

• klasa I: leki zbliżone do kaptoprilu (captopril-like):

• wchłaniane w postaci czynnej;

• podlegają biotransformacji z wytworzeniem aktywnych metabolitów;

• lek i metabolity wydalane przez nerki

• klasa II: leki prekursorowe (większość dostępnych):

• wchłaniane w postaci prekursorowej;

• podlegają metabolizmowi z wytworzeniem czynnych metabolitów - prilatów (także podczas pierwszego przejścia), z których zwykle tylko jeden decyduje o efekcie działania leku;

• im większa lipofilność metabolitów, w tym większym stopniu mogą być wydalane z żółcią; największa lipofilność: fosinopril, spirapril i trandolapril, które w prawie równym stopniu wydalane są z moczem i żółcią (wyjątek! nie ma potrzeby zmniejszać dawki tych trzech leków w niewydolności nerek).

• klasa III: związki rozpuszczalne w wodzie: lisinopril

• wchłaniane w postaci czynnej;

• nie podlegają metabolizmowi;

• niezmetabolizowane wydzielane przez nerki.

Właściwości farmakologiczne:

Nie blokują całkowicie syntezy angiotensyny II, ponieważ jej powstawanie jest częściowo zależne od chymazy (alternatywny szlak metaboliczny).

Obniżenie ciśnienia krwi

EFEKT	MECHANIZM
1.zmniejszenie oporu naczyniowego (rozszerzenie tętniczek oporowych i tętnic)	zmniejszenie tworzenia Ang II; zmniejszenie degradacji bradykininy; hamowanie uwalniania NA
2. spadek ciśnienia po pierwszej dawce koreluje dodatnio ze stopniem wyjściowej aktywności reninowej osocza (PRA), jednak podczas długotrwałego stosowania działanie hipotensyjne słabo lub w ogóle nie koreluje z wyjściowymi wartościami PRA	prawdopodobne jest hamowanie lokalnych układów renina-angiotensyna
3. zmniejszenie objętości płynów, w tym krwi krążącej (zmniejszenie retencji sodu i wody)	zmniejszenie tworzenia Ang II→zmniejszenie tworzenia aldosteronu; zmniejszenie uwalniania wazopresyny

Mechanizmy działania kardioprotekcyjnego

EFEKT	MECHANIZM
1.zmniejszenie oporu naczyniowego (rozszerzenie naczyń tętniczych i żylnych)	zmniejszenie tworzenia Ang II; zmniejszenie degradacji bradykininy; hamowanie uwalniania NA ! rozszerzenie naczyń żylnych następuje mimo małego bezpośredniego wpływu ANG II na żyły
2. brak odruchowej tachykardii, mimo rozszerzenia naczyń i obniżenia ciśnienia tętniczego	hamowanie uwalniania NA; wzrost napięcia nerwu błędnego
3. zmniejszenie objętości płynów, w tym krwi krążącej (zmniejszenie retencji sodu i wody)	zmniejszenie tworzenia Ang II→zmniejszenie tworzenia aldosteronu; zmniejszenie uwalniania wazopresyny; poprawa ukrwienia nerki
Działania 1 + 2 + 3 prowadzą do zmniejszenia obciążenia serca i poprawy bilansu tlenowego, a to z kolei do poprawy funkcji skurczowej i rozkurczowej komór.
4. hamowanie procesu przerostu komór, ich odkształceń i niekorzystnej zmiany geometrii, a nawet regresja już istniejących zmian strukturalnych serca	zmniejszenie tworzenia Ang II
5. zmniejszenie aktywności układu współczulnego w spoczynku i wysiłku i ograniczenie zjawisk niepożądanych zależnych od NA: bezpośredniej kardiotoksyczności i down-regulacji receptorów β	hamowanie uwalniania NA
6. poprawa ukrwienia narządów (selektywne rozszerzanie lokalnych łożysk naczyniowych)	zmniejszenie tworzenia miejscowej pozanerkowej Ang II
7. korzystny wpływ na gospodarkę elektrolitową (wzrost stosunku K^+ : Na^+ w komórce mięśniowej oraz K^+ i Mg^++ wewnątrzkomórko : zewnątrzkomórko)	zmniejszenie tworzenia aldosteronu
8. hamowanie włóknienia miesnia serca	zmniejszenie tworzenia aldosteronu

Mechanizm działania nefroprotekcyjnego

EFEKT	MECHANIZM
1. zmniejszenie ciśnienia w kłębuszkach (nadciśnienie w kłębuszkach nerkowych jest czynnikiem uszkadzającym kłębuszki)	inhibitory konwertazy rozszerzają vas efferens
2. zmniejszenie białkomoczu	zmniejszenie ciśnienia filtracji; likwidacja obkurczenia komórek mezangium
3. zmniejszenie proliferacji komórek mezangium i wytwarzania macierzy mezangium oraz włóknienia kłębuszków (włóknienie na skutek aktywacji fibroblastów śródmiąższu nerek)	zahamowanie wpływu Ang II 1, która jest czynnikiem wzrostu oraz stymulującym syntezę kolagenu
4. zmniejszenie proliferacji komórek mezangium i wytwarzania macierzy mezangium oraz hamowanie włóknienia i szkliwienia (włóknienie i szkliwienie na skutek zwiększenia uwalniania PDGF i zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów)	zahamowanie wpływu endoteliny 1, która jest czynnikiem wzrostu i stymuluje uwalnianie czynników troficznych
5. wielokierunkowe działanie nefroprotekcyjne NO	NO ma korzystny wpływ hemodynamiczny i pozahemodynamiczny

Potencjalne działania wieńcowe

poprawa i normalizacja zaburzonych funkcji śródbłonka antagonizowanie hipertroficznego i hiperplastycznego wpływu Ang II na komórki mieśniówki gładkiej naczyń zmniejszenie migracji, adhezji i aktywacji makrofagów właściwości antyoksydacyjne hamowanie agregacji płytek nasilenie fibrynolizy

Działania niepożądane, ograniczenia stosowania:

1. Hipotonia (ocenia się, że obniżenie średniego ciśnienia o 30% występuje u 3-4% leczonych)

• zwłaszcza po pierwszej dawce, zależna od wyjściowej aktywacji układu renina-angiotensyna, a więc najbardziej wyrażona u chorych odwodnionych, z niewydolnością serca, z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, stosujących leki moczopędne (czyli tzw. stanach reninozależnych)

• obowiązuje zasada rozpoczynania leczenia od małych dawek ACE-I

1. Suchy kaszel (3-22% chorych, aż 50% w przypadku rasy żółtej, częściej u kobiet niż mężczyzn)

• rozwija się zazwyczaj między 1 tyg. a 6 msc. leczenia, ale może wystąpić nawet po 24 msc.

• ustępuje ok. 4 dni po odstawieniu leku

• nie w pełni wyjaśniony jest mechanizm powstawania takiego unikalnego działania niepożądanego: ? zwiększenie w drzewie oskrzelowym stężenia bradykininy i prostaglandyn; ? zwiększenie w drzewie oskrzelowym gęstości receptorów AT1 (Ang II za pośrednictwem tych receptorów zwiększa szybkość ruchu rzęsek nabłonka oddechowego); zwiększenie stężenia substancji P; ? pobudzenie włókien C nerwu błędnego

• związki hamujące syntezę prostaglandyn łagodzą kaszel (dużo doświadczeń ze stosowaniem indometacyny)

1. Obrzęk naczynioruchowy górnych dróg oddechowych z ograniczeniem ich drożności (0,1-0,2%), występuje częściej u rasy czarnej

• zwykle po pierwszej dawce lub przed upływem 48 godzin leczenia (wyjątkowo także po kilku miesiącach leczenia)

• wiąże się ze ? wzmożoną aktywnością lokalnie uwalnianej bradykininy; ? tworzeniem przeciwciał; ? zahamowaniem inaktywatora czynników układu dopełniacza

1. Ostra niewydolność nerek (!!! W wielu sytuacjach ACE-I mają korzystny wpływ na czynność nerek tak w nefropatii cukrzycowej jak i w nefropatiach powstałych na innym podłożu; na nerki działają ochronnie nawet przy znacznym stopniu zaawansowania ich niewydolności. Ogólna konstatacja jest taka, że ACE-I mogą spowalniać przebieg już istniejącej niewydolności nerek niezależnie od przyczyny. Jednocześnie ACE-I są zaliczane do tzw. „internistycznego kwartetu leków nefrotoksycznych” oprócz NLPZ, antybiotyków aminoglikozydowych i środków cieniujących. Takie różnokierunkowe działanie może wydać się dziwne, ale wyjaśnia to poniższy tekst + tabele) (kluczowe jest zwrócenie uwagi na wpływ Ang II na napięcie tętniczek odprowadzających, co jest w pewnych sytuacjach istotnym czynnikiem kompensacyjnym, którego nie można zabrać).

ACE-I, stosowane u chorych z nadciśnieniem tętniczym lub zastoinową niewydolnością krążenia mogą powodować przejściową ostrą niewydolność nerek.

Nadciśnienie tętnicze - Do czynników ryzyka nerkowych powikłań po zastosowaniu ACE-I należą: obustronne, znaczne (o ponad 70%) zwężenie tętnic nerkowych, obustronne stwardnienie nerek spowodowane zmianami w małych tętniczkach nerkowych i zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki, najczęściej przeszczepionej. Ostra niewydolność nerek powodowana jest przez ACE-I wówczas, gdy wielkość wskaźnika filtracji kłębuszkowej zależy od skurczu tętniczek odprowadzających. GFR jest w dużej mierze zależny od stosunku napięcia tętniczek doprowadzających i odprowadzających. Gdy zmniejsza się przepływ nerkowy, ciśnienie filtracji pozostaje zachowane dzięki mechanizmowi kompensacyjnemu, polegającemu na rozkurczu tętniczki doprowadzającej i skurczu tętniczki odprowadzającej pod wpływem angiotensyny II. ACE-I powodują rozkurcz tętniczki odprowadzającej, zmniejszenie ciśnienia filtracji w kłębuszku i zmniejszenie GFR. Prowadzi to do przejściowej ostrej niewydolności nerek bez jednoczesnego obniżenia ciśnienia krwi.

Inne leki hipotensyjne mogą powodować podobne działanie jak ACE-I w przypadkach, kiedy ciśnienie perfuzji nerek obniża się poniżej progu autoregulacji. Ostra niewydolność nerek może być skutkiem gwałtownego obniżenia ciśnienia krwi. Jeżeli po zastosowaniu ACE-I dojdzie do upośledzenia czynności nerek lub rozwinie się ostra niewydolność nerek, należy podejrzewać zwężenie tętnic nerkowych. Potwierdzenie takiego podejrzenia pozwala na usunięcie przyczyny nadciśnienia przez wykonanie angioplastyki naczyń nerkowych.

Niewydolność serca - Do innej grupy ryzyka należą chorzy z umiarkowaną-ciężką zastoinową niewydolnością serca, u których intensywnie prowadzone leczenie moczopędne doprowadziło do odwodnienia. W tej sytuacji ACE-I powodują postępujące zwiększanie stężenia kreatyniny i ostrą niewydolność nerek. Jest to wynikiem zablokowania mechanizmu kompensacyjnego występującego wtedy, gdy w zespole małego rzutu podaje się leki moczopędne. Polega on na uwalnianiu pod wpływem zmniejszonego ukrwienia nerek angiotensyny II, która powoduje skurcz tętniczek odprowadzających, co pozwala na utrzymanie odpowiedniego ciśnienia perfuzji w kłębuszku nerkowym i zachowanie prawidłowego GFR. Po odstawieniu ACE-I czynność nerek normalizuje się niemal u wszystkich chorych.

W grupie wysokiego ryzyka, np. u odwodnionych chorych z zastoinową niewydolnością krążenia, zaleca się rozpoczynanie leczenia od podawania możliwie najmniejszych dawek krótko działających ACE-I, a dopiero po pewnym czasie zastępowanie ich dłużej działającymi lekami z tej grupy. Poza tym ograniczenie stosowania leków moczopędnych i umiarkowane zwiększenie spożycia soli, jeżeli to możliwe, mogą poprawić czynność nerek.

5. Hiperkaliemia- ACE-I mogą powodować hiperkaliemię, co jest wynikiem zmniejszenia wydzielania aldosteronu pod ich wpływem. Jest ona nieistotna klinicznie u chorych z prawidłową czynnością nerek. Natomiast stanowi problem u osób z upośledzoną czynnością nerek (w tej sytuacji może występować z częstością dochodzącą wg. niektórych ocen do 50%) przy jednoczesnym stosowaniu leków moczopędnych oszczędzających potas, preparatów potasu lub wówczas, gdy występują inne stany patologiczne usposabiające do hiperkaliemii, np. cukrzyca. Do ciężkiej hiperkaliemii usposabia także podeszły wiek chorego > 70 lat.

6. Sporadycznie występują także upośledzenie smaku i węchu, białkomocz, proteinuria, neutropenia, zmiany skórne, glikozuria i cholestaza.

2. Fetopatie - kategoria D ryzyka stosowania leków w ciąży.

ACE-I mogą mieć niekorzystny wpływ na płód (są to tzw. teratogeny czynnościowe, które powodują uszkodzenia narządowe juz po okresie organogenezy) , a nawet spowodować jego śmierć. Leki tej grupy stosowane w II i III trymestrze ciąży mogą być przyczyną różnorodnych zaburzeń obserwowanych tak u płodu jak i noworodka. Należą do nich znaczne obniżenie ciśnienia krwi, hiperkaliemia, bezmocz, odwracalna ale także nieodwracalna niewydolność nerek. Notowano także przypadki małowodzia najprawdopodobniej z powodu upośledzonej czynności nerek. Z małowodziem związane było występowanie przykurczów kończyn, deformacji twarzoczaszki i hipoplazji płuc. Prawdopodobny związek ze stosowaniem ACE-I ma także występowanie wcześniactwa, wewnątrzmacicznego zahamowanie wzrostu i przetrwałego przewodu tętniczego. Najprawdopodobniej nie jest szkodliwe stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny wyłącznie w I trymestrze ciąży. Nie mniej jednak zaleca się odstawienie leków tej grupy tak szybko jak tylko stwierdzi się ciążę. Rzadko zdarza się sytuacja, w której nie można znaleźć leków skutecznie zastępujących ACE-I u kobiety będącej w ciąży. W tych rzadkich przypadkach należy poinformować kobietę o zagrożeniach, jakie wiążą się ze stosowaniem leku, a terapię monitorować przez powtarzanie badań usg i ocenę ilości płynu owodniowego. Jeżeli stwierdza się małowodzie należy zaprzestać stosowania leku, chyba że jest to lek ratujący życie matki. Małowodzie może być jednak późnym objawem i powstać później niż nieodwracalne uszkodzenia płodu. Niemowlęta z ciąż w których stosowane były ACE-I powinny być ściśle kontrolowane pod kątem wystąpienia spadków ciśnienie, oligurii i hiperkaliemii. Z dużym prawdopodobieństwem inne leki hamujące układ renina-angiotensyna, np. antagoniści receptora AT1 dla Ang II stwarzają podobne zagrożenie.

Niekorzystne interakcje lekowe:

Występuje małe ryzyko niekorzystnych interakcji lekowych w czasie stosowania ACE-I.

1. NLPZ zmniejszają skuteczność hipotensyjną ACE-I i ich efekt w niewydolności serca (ale połączenie takie jest wskazane u osób z białkomoczem w przebiegu chorób nerek)

2. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas lub preparatów potasu usposabia do wystąpienia hiperkaliemii.

3. Leki neutralizujące mogą zmniejszyć biodostępność ACE-I.

Pozycja grupy w farmakoterapii

Nadciśnienie tętnicze (NT)

Nadciśnienie tętnicze było pierwszym zaakceptowanym wskazaniem do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny. Są zalecane jako leki w monoterapii nadciśnienia tętniczego wg stanowiska JNC VI (1997) i WHO/ISH (1999). Wiele dowodów wskazuje na wyższość inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu nadciśnienia tętniczego współistniejącego z cukrzycą. W praktyce powszechny jest obecnie pogląd, że są lekami „z wyboru” w leczeniu większości chorych na nadciśnienie tętnicze z wyjątkiem chorych rasy czarnej w starszym wieku.

NT pierwotne

Wszystkie ACE-I podane w dawkach terapeutycznych powodują klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi znamiennie większe niż po podaniu placebo. Badania porównawcze nie wykazały większej skuteczności w obniżaniu ciśnienia któregokolwiek z leków tej grupy nad innymi w białej populacji, niezależnie od wieku chorego. Inhibitory konwertazy angiotensyny są mniej skuteczne u osób rasy czarnej w wieku podeszłym. Podczas długotrwałego stosowania działanie hipotensyjne tych leków słabo lub w ogóle nie koreluje z wyjściową aktywnością reninową osocza..

Zalety inhibitorów konwertazy angiotensyny w terapii nadciśnienia tętniczego to: regresja przerostu lewej komory, działanie kardioprotekcyjne, działanie nefroprotekcyjne, korzystny wpływ na naczynia krwionośne (wzrost podatności, modulowanie funkcji śródbłonka), neutralność metaboliczna

Początek działania hipotensyjnego:

Kaptopril: 10-15 min

Inne: 1-2 h

Maksymalny efekt leczniczy w NT jest osiągnięty po 4-6 tygodniach leczenia.

W politerapii nadciśnienia tętniczego jest to bardzo ważna grupa leków; w układzie dwulekowym szczególnie skuteczne jest połączenie z lekiem moczopędnym (inhibitory konwertazy zmniejszają wydzielanie aldosteronu spowodowane przez natiuretyczny efekt leków moczopędnych i osłabiający ich efekt); łączy się je także z antagonistami kanałów wapniowych.

Mało wiadomo o wpływie poszczególnych grup leków hipotensyjnych na zachowanie nocnego profilu ciśnień Wydaje się, że odpowiednio dawkowane ACE-I, zwłaszcza długo działające, spełniają ten wymóg, a także powodują zadawalające obniżenie ciśnienia we wczesnych godzinach rannych, kiedy najczęściej występują powikłania krążeniowe.

Wtórne postaci NT

Są szczególnie przydatne w nadciśnieniu naczyniowo-nerkowym spowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej (80% skuteczność) lub reninoma. Nie są skuteczne w pierwotnym hiperaldosteranizmie, w którym i tak układ renina-angiotensyna jest hamowany przez nadmierne wydzielanie aldosteronu.

Skurczowa niewydolność serca (SNS)

[poniższy tekst dotyczy postaci skurczowej niewydolności serca; postać rozkurczowa, która występuje u ok. 1/5 chorych z rozpoznaniem niewydolności serca to stosunkowo nowy problem w kardiologii i nie określone jest ani najbardziej optymalne podejście terapeutyczne, ani nie oceniona rola poszczególnych grup leków; ACE-I są stosowane także u chorych z postacią rozkurczową niewydolności serca, ale znamiennie rzadziej]

Od końca lat 80. ACE-I są podstawowymi lekami w leczeniu skurczowej niewydolności serca niezależnie od etiologii i stopnia zaawansowania choroby (klasy hemodynamicznej wg NYHA), czyli także u osób z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory bez jawnej klinicznie niewydolności serca. Inhibitory konwertazy u chorych ze skurczową niewydolnością serca : zwiększają tolerancję wysiłku, poprawiają jakość życia, zmniejszają chorobowość, hamują postęp choroby, zmniejszają ryzyko zawału serca i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Powszechnie uznana jest neurohumoralna koncepcja rozwoju niewydolności serca. Reakcją na niewydolność serca jest aktywacja mechanizmów kompensacyjnych (aktywacja układu renina-angiotensyna, aktywacja układu współczulnego → rola β adrenolityków w terapii niewydolności serca [patrz Leki beta-adrenolityczne], zwiększenie uwalniania wazopresyny), które tylko przez pewien czas zapewniają utrzymanie perfuzji narządów - faza utajonej niewydolności, ale których rola się wyczerpuje - faza dekompensacji. Mechanizmy kompensacyjne mają w sumie bardzo niekorzystny wpływ na przebieg choroby. Odgrywają podstawową rolę w postępującym uszkodzeniu mięśnia serca, pogorszeniu parametrów hemodynamicznych i nasileniu objawów klinicznych niewydolności serca (progresja do wyższych klas wg NYHA).

Przyjmuje się, że podobne efekty w skurczowej niewydolności serca wywierają wszystkie inhibitory konwertazy angiotensyny.

Do klinicznych korzyści związanych ze stosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny w skurczowej niewydolności serca należy także uznać ich korzystny synergizm z lekami moczopędnymi (skojarzony wpływ na preload, nasilenie diurezy, poprawa bilansu potasu), digoksyną (digoksyna zapobiega hipotonii w początkowym okresie leczenia inhibitorami konwertazy; inhibitory konwertazy wzmacniają działanie digoksyny w umiarowieniu migotania przedsionków i zapobiegają arytmiom po glikozydach, dzięki wpływowi na równowagę sodowo-potasową i układ współczulny; wykazano sumowanie korzystnego działania obu grup leków na frakcję wyrzutową) i β-adrenolitykami (β-adrenolityki zmniejszają hiperreninemię spowodowaną przez inhibitory konwertazy)

Rozkurczowa niewydolność serca

Standard ACC/AHA leczenia niewydolności serca z 2001 roku, ale jedynie w oparciu o uzgodnienia ekspertów (mała wiarygodność dowodów na potwierdzenie korzyści), zaleca w niewydolności serca przy zachowanej czynności skurczowej „stosowanie beta-adrenolityków, inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów kanałów wapniowych u chorych z kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, w celu zmniejszenia objawów podmiotowych niewydolności serca” rozpoczynając od klasy II wg NYHA.

Zawał serca

ACE-I powinny być stosowane tak szybko jak to możliwe, najlepiej w okresie pierwszych 24 godzin w przebiegu ostrej fazy zawału serca razem z trombolitykiem, kwasem acetylosalicylowym i lekiem beta-adrenolitycznym u wszystkich chorych bez przeciwwskazań, do których należą wstrząs kardiogenny lub znacznego stopnia hipotonia (RRS < 100 mmHg) oraz inne typowe. Jest to rekomendacja zgodna ze standardem ACC/AHA leczenia ostrej fazy zawału serca z 1999 roku. Jest to zalecenie o dużym stopniu wiarygodności; w kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że inhibitory konwertazy angiotensyny we zastosowane we wczesnej fazie zawału serca: zmniejszają pozawałową przebudowę lewej komory, redukują ryzyko wystąpienia pozawałowej niewydolności serca o 29-37%, być może redukują ryzyko nawrotu zawału, zmniejszają śmiertelność o 19-27% wśród osób z grupy wysokiego ryzyka (zawał ściany przedniej, ponowny zawał, rozległy zawał, EF < 40%) = ratują ok. 45/1000 osób na rok stosowane ze wskazań selektywnych i ok. 6-11% wśród wszystkich osób z ostrym zawałem serca = ratują ok. 5-8/1000 osób.

Po kilku tygodniach stosowania konieczność przewlekłego stosowania inhibitora konwertazy angiotensyny powinna być poddana ponownej ocenie. Kontynuacja terapii jest wskazana u osób po rozległych zawałach serca i ze skurczową niewydolnością lewej komory. U innych leki tej grupy można odstawić, chyba że są inne wskazania do ich stosowania np. nadciśnienie tętnicze.

Nefropatia cukrzycowa

Cukrzyca typu I lub II jest u ponad 40% chorych przyczyną nefropatii prowadzącej do schyłkowej niewydolności nerek. Do niedawna jedynym sposobem postępowania w takich przypadkach była dializoterapia lub przeszczepienie nerki . Naturalny przebieg tej choroby charakteryzuje się wczesnym występowaniem mikroalbuminurii i hiperfiltracji kłębuszkowej, następnie rozwojem jawnego białkomoczu i niewydolności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II są obecnie jedynymi znanymi lekami, które hamują postęp nefropatii cukrzycowej nawet w jej zaawansowanych okresach zarówno w cukrzycy typu I jak i II. Jako jedyne są też zarejestrowane do leczenia tej choroby i powinny być stosowane rutynowo u wszystkich chorych z nefropatią, niezależnie od wartości ciśnienia krwi.

Korzyści ze stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny w nefropatii cukrzycowej: hamują postęp choroby, zmniejszają konieczność prowadzenia dializoterapii lub przeszczepienia nerki, zmniejszają śmiertelność z powodu nefropatii cukrzycowej, znacznie zmniejszają koszty związane z leczeniem nefropatii cukrzycowej.

Właściwości hipotensyjne nie decydują o roli inhibitorów konwertazy angiotensyny w zapobieganiu powstania i postępowi nefropatii cukrzycowej (inne leki hipotensyjne nie są nefroprotekcyjne u chorych na cukrzycę) - wydaje się, że kluczowe jest zmniejszenie przesączania białek.

Nefropatie niecukrzycowe

Zmniejszenie filtracji kłębuszkowej powoduje hiperreninemię - im większa niewydolność nerek tym większe stężenie reniny w osoczu. Zatem w niewydolności nerek dochodzi do aktywacji układu renina-angiotensyna, czemu przypisuje się niekorzystny wpływ na progresję zaburzeń funkcji nerek (nieimmunologiczne niszczenie nerek) oraz zaburzenia w funkcji układu krążenia.

Inhibitory konwertazy angiotensyny hamują progresję niewydolności nerek powstałej na podłożu różnorodnych nefropatii zarówno u chorych z białkomoczem jak i bez niego i mogą powstrzymać spadek filtracji kłębowej nawet w przypadkach bardziej zaawansowanej niewydolności nerek. Spowolnienie progresji niewydolności nerek wynosi 30-50% zależnie od badania.

Nie zaobserwowano korzystnego wpływu inhibitorów konwertazy angiotensyny jedynie u chorych z wielotorbielowatym zwyrodnieniem nerek.

Prewencja nagłego zgonu sercowego, zawału serca i udaru mózgu u osób z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych bez cech dysfunkcji lewej komory - ramipril

W 1999 roku przedstawiono wyniki badania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), badania włączającego 267 ośrodków w 19 krajach, w którym uczestniczyło 9297 chorych w wieku 55 lat i więcej z chorobą naczyniową lub cukrzycą i jeszcze jednym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Porównywano w nim działanie ramiprilu w porównaniu z placebo w okresie 5 lat. Stwierdzono, że ramipril obniżał ryzyko zgonu z przyczyn sercowych (skorygowane ryzyko względne 0,74=o 25%), ryzyko zawału serca (0,8=o 20%), ryzyko udaru (0,68= o 32%), całkowitą umieralność (0,84= o 16%), potrzebę procedur rewaskularyzacyjnych (0,85= o 15%), ryzyko nagłego zatrzymania krążenia (0,63= o 37%), ryzyko rozwoju niewydolności serca (0,77= o 23%), ryzyko nowych przypadków cukrzycy (0,69= o 31%) i rozwoju powikłań cukrzycy (0,84= 0 16%). Efekt działania ramiprilu był widoczny już po 2 latach terapii.

Jak dotąd korzystną rolę w pierwotnej i wtórnej prewencji powikłań naczyniowych u osób z czynnikami ryzyka sercowo naczyniowego wykazano tylko w jednym dużym programie badawczym i tylko po zastosowaniu jednego z leków tej grupy, dlatego nie można rutynowo zalecać inhibitorów konwertazy u niezwykle szerokiej grupy chorych odpowiadających demograficznie uczestnikom badania HOPE (każdy chory na chorobę wieńcową, chorobę naczyń obwodowych, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, po udarze mózgu). Warto jednak zwrócić uwagę na proponowane w 6 wydaniu „Heart Diseade” red. Braunwalda (2001 r) podejście do leczenia stabilnej postaci choroby wieńcowej „Rozpoczynaj farmakoterapię od zastosowania kwasu acetylosalicylowego i beta-adrenolityka. Zawsze rozważ też użycie inhibitora konwertazy angiotensyny jako leku pierwszego rzutu u wszystkich chorych na stabilną chorobę wieńcową.”

Leki z grupy inhibitorów konwertazy agiotensyny dostępne w Polsce

kaptopril (Captohexal, Captopril, Captopril-Egis)

enalapril (Benalapril, Ednyt, Enalapril, Enap, Enapress, Enarenal, Enaratio, Enatec, Epril, Mapryl)

+ Enap H - enarenal + HCTZ

benazepril (Lotensin) + Lotensin HCT - benazepril + HCTZ

chinapril (Accupro) + Accuzide - chinapril + HCTZ

cilazapril (Inhibace) + Inhibace Plus - cilazapril + HCTZ

fosinopril (Monopril)

lisinopril (Diroton, Lisiprol, Prinivil)

moexipril (Cardiotensin)

perindopril (Prestarium)

ramipril (Tritace) + Tritace Comb - ramipril + HCTZ

trandolapril (Gopten) + Tarka - trandolapril + werapamil

Co dodatkowo warto wiedzieć:

Zsyntetyzowano substancje, które mogą hamować układ renina-angiotensyna przez hamowanie aktywności chymazy, czyli inhibitory chymazy: chymostatynę i tranilast. Zwiększa się liczba doniesień wskazujących, że uwalniana prawdopodobnie z komórek tucznych chymaza w istotnym stopniu przyczynia się do przekształceń angiotensyny I w angiotensynę II, szczególnie w sercu i nerkach. Nie znane jest jednak znaczenie tego szlaku metabolicznego u człowieka ponieważ zależne od chymazy procesy są gatunkowo odmienne.

Inhibitory wazopeptydaz są to leki hamujące enzymy biorące udział w degradacji białek wpływających na naczynia krwionośne. W fazie badań klinicznych jest wiele leków o podwójnym działaniu, pośród nich omapatrilat - lek będący jednocześnie inhibitorem konwertazy angiotensyny i obojętnej endopeptydazy (inhibitor wazopeptydazy). Obojętna endopeptydaza bierze udział w degradacji białek natiuretycznych, np. ANP, BNP czy bradykinina. Główne korzyści ze stosowania takich leków są zakładane w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca.

Zalecane jako uzupełnienie wiedzy:

Leki hamujące układ renina angiotensyna aldosteron.. Red. G. Opolski i K. Filipiak. Urban i Partner, Wrocław, 2000.

Pytania:

1. Wymień farmakologiczne różnice w grupie inhibitorów konwertazy angiotensyny.

2. Wymień układy, na które wpływają inhibitory konwertazy angiotensyny.

3. Jaki jest mechanizm naczyniorozszerzającego działania inhibitorów konwertazy angiotensyny?

4. Jak inhibitory konwertazy angiotensyny wpływają na gospodarkę wodno-elektrolitową?

5. Jakie są wskazania i przeciwwskazania do zastosowania inhibitorów konwerazy angiotensyny? Uzasadnij.

6. Omów działania niepożądane inhibitorów konwertazy angiotensyny. które występuje najczęściej i co usposabia do wystąpienia tego działania niepożądanego? które stanowi zagrożenie życia i jakie jest wówczas postępowanie?

7. Omów wpływ inhibitorów konwertazy na nerki.

8. Uzasadnij stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny w terapii nadciśnienia tętniczego.

9. Czy w grupie inhibitorów konwertazy angiotensyny występują różnice w działaniu w nadciśnieniu tętniczym?

10. Jaki jest status inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu niewydolności serca?

11. Jakie właściwości inhibitoró konwertazy angiotensyny, poza działaniem naczyniorozszerzającym, są przydatne w terapii niewydolności serca?

12. Jaki jest status inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu nefropatii cukrzycowej?

13. W jakich rodzajach nefropatii powinny być stosowane inhibitory konwertazy angiotensyny?

14. Czy jakakolwiek inna grupa leków stanowi alternetywę dla stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny w nefropatii cukrzycowej?

15. Jaka jest pozycja inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu ostrej fazy zawału serca?

16. Czy stabilna choroba wieńcowa jest wskazaniem do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny?

17. W jaki sposób można blokować układ renina-angiotensyna?

11

RECEPTORY

AT₄

RECEPTORY

AT₁ i AT₂

RECEPTORY

AT₁ i AT₂

---