SEMINARIUM 02- ZAKRZEPICA I TROMBOFILIA

ZAKRZEPICE

• Są to schorzenia charakteryzujące się powstawaniem zakrzepu, który miejscowo upośledza przepływ krwi albo wędruje wzdłuż naczynia, zatyka je i przerywa przepływ krwi /zatorowość/.

• Zakrzepy są materiałem składającym się początkowo z płytek krwi i włóknika oraz z krwinek białych, krwinek czerwonych w zależności od przepływu krwi. Później dominuje włóknik.

Najczęściej zakrzepy tworzą się w przestrzeni podzastawkowej => zniszczenie zastawki

W razie zakrzepicy dochodzi do zniszczenia zastawki -> ból i obrzęk kończyn dolnych

ZAKRZEPICA

• Żylna

• Tętnicza

• Nn przed i włosowatych (DIC)

TRIADA VIRCHOWA 1856

1. zmiana przepływu krwi - zastój żylny

2. zmiana w ścianie naczyń -najczęściej śródbłonek: miażdżycą, hiperhomocysteinemia

3. zmiana w składzie samej krwi

I zastój żylny

II uszkodzenie śródbłonka

III stan nadkrzepliwości

Antykoagulanty fizjologiczne:

• C1 inhibitor

• AT III

• Bialko C

• Bialko S

• Układ fibrynolizy

Zakrzepica żylna - przyczyny

• Zmniejszenie przepływu krwi

• Ciśnienie żylne stopy stojącej 10 - 12 mmHg

• Ciśnienie żylne żyły głównej dolnej/przedsionek 4 - 8mmHg

• Ciśnienie żylne żyły głównej górnej w czasie wydechu jest ujemne

• Ciśnienie żylne żył goleni w marszu - 200mmHg, prawidłowy pO2 i utlenowanie śródbłonka

Najczęstsza lokalizacja skrzeplin:

• Zatoka żylna w mięśniu płaszczowatym

• Najczęściej ż. odpiszzcelowa, podkolanowa,

Zastój żylny - etiologia choroby żylnej zakrzepowo - zatorowej:

• Unieruchomienie chorego po zabiegu chirurgicznym, ortopedycznym, po znieczuleniu

• Porażenie mięsni kończyn dolnych, paraplegie, uszkodzenie rdzenia kręgowego - od 75 - 80% zakrzepic

• Oddychanie………

• Niewydolność krążenia NYHA III i IV

• Żylakowatość kończyny dolnej

• otyłość, ciążą, podeszły wiek

• długotrwała podróż - > powyżej 10h podajemy heparyny drobnocząsteczkowe 2h przed podróżą

• Porażenie mm kończyn: paraplegia, hemiplegia, uszkodzenie RK

*inne: zespoły mieloproliferacyjne- przewlekła białaczka szpikowa, osteomieloskleroza, czerwienica, nadpłytkowość samoistna

Etiologia zakrzepicy żylnej

Uszkodzenie śródbłonka stan nadkrzepliwości

Zabiegi na żyłach nowotwory ( wzrost ryzyka 5x)

Przebyta zakrzepica estrogeny

Uraz posocznica

Posocznica HIT

Zapalenie naczyń trombofilia

Bardzo często w miejscu wkłucia wenflonu powstaje zakrzepica żył powierzchownych.

1. Zmiany w układzie krzepnięcia

• Choroby genetyczne

• niedobór AT

• niedobór białka C i S ( białka wit. K- zależne )

• mutacja czynnika V !!!

• mutacja protrombiny

• Hiperhomocysteinemia - gł . dzieci i młodzi, z niedobory wit. B12, B6, kwasy foliowego )

• Disfibrynogenemia

• Wzrost aktywności cz VIII, IX, XI

2. choroby nabyte

• Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych

• Nadplytkowość

• Doustne środki antykoncepcyjne

• GKS

• Nowotwory

• Czerwienica prawdziwa

• Przewlekły proces zapalny

Zaburzenia w układzie fibrynolizy:

• Spadek aktywności fibrynolitycznej przez wzrost aktywności inhibitorów

• Wzrost aktywności PAI 1, PAI 2,

• Wzrost aktywności alfa2AP

• Wzrost aktywności C1 esterazy

• Wzrost aktywności lipoproteiny a

• Wzrost aktywności TAFI

Badania diagnostyczne:

• morfologia, OB.

• Mocz

• Poliglobulia

• Oznaczenie aktywności

1. białka c

2. białka S

3. AT

4. APCR ( wzrasta) - oznaczenie oporności czynn. V na aktywne białko C

• badanie genet. Czynn. Leiden

• poziom homocysteiny ( norma : do 10-12 j.) - wit. B6oraz wit. B12i kwas foliowy - niedokrwistość megaloblastyczna ( transkobolamina 1 i 3 0- zapas w wątrobie na 1-3 lata)

Nadplytkowość samoistna (polycytemia vera) - kryteria:

1. Liczba płytek > 600 G/l i Hb > 14 g/dl

2. Fe prawidłowe

3. brak chromosomu Philadelfia lub rearanżacji BCR/ABL

4. nie występują kolagenowe włóknienie szpiku lub jest < 1/3 pola biopsyjnego

5. wykluczenie nadpłytkowości wtórnej

Zakrzepica w nadplytkowości samoistnej

• wiek > 60 rż

• Hipercholesterolemia

• Nadciśnienie tętnicze

• Cukrzyca

• Liczba płytek > 1000 G/l

• W wywiadzie : zakrzepica, nadkrzepliwość, niedokrwienie narządów

Przyczyny wtórne

• Obfita utrata krwi

• Niedobór Fe

• Wysiłek fizyczny

• Splenektomia (wskazaniem do splenektomii jest małopłytkowość samoistna !!! )

• Nowotwory płuca, trzustki

• Przewlekły proces zapalny tkanki łącznej

• Polekowy VCR, kwas foliowy, ATR, hormon wzrostu

• Alkoholizm,

• stali dawcy krwi

• WZW B,C

DIC

Aktywacja krzepnięcia z hormonem fibrynolizy, odkładanie fibryny w mikrokrążeniu.

• Ostry - posocznica

• Podostre - nowotwór, obumarła ciąża

• Przewlekle - choroby wątroby, naczyniaki wątroby

• Występują schistocyty w układzie krzepnięcia (uszkodzone erytrocyty) spadek PLT, wzrost INR , wzrost APTT, spadek fibrynogenu, wzrost D - dimerów (jeśli DIC w przebiegu posocznicy - wzrost fibrynogenu)

	Ostry	podostry	Przewlekły
Liczba płytek	Obniżony	Obniżony	N
APTT	wydłużony	wydłużony	N
Fibrynogen	Obniżony	Obniżony	N
D-dimery	Wysokie	Wysokie	Podwyższone
TAT, F1+2	Podwyższone	podwyższone	Podwyższone

Kryteria kliniczne zespołu przeciwciał antyfosfolipidowych:

• Zakrzepica żylna - żył głębokich kończyn dolnych, zatorowość

• Zakrzepica tętnicza - udar niedokrwienny mózgu, TIA

• Zawal serca

• Niepowodzenia ciąży

• Obumarcie płodu > 10 tygodnia ciąży

• Minimum 3 przedwczesne porody < 34 tygodnia

• Minimum 1 samoistne poronienie < 10 tygodniem

Badania laboratoryjne:

• Obecność antykoagulanta toczniowego minimum 2x w odstępach > 12 tygodni

• Obecność przeciwciał antykardiolipinowych w moczu albo w surowicy krwi w wysokości albo średnio /> 40 GPL lub > 90 percentyla stwierdzone minimum 2x w badaniach w odstępie 12 tygodni

• Obecność przeciwciał beta2 - glikoproteiny w klasie IgG, IgM w surowicy krwi > 90 percentyla 2x potwierdzonych badaniem w odstępie 12 tygodni

• Wzrost APTT

• Test potwierdzający obecność antykoagualnta toczniowego

Test potwierdzenia antykoagulanta toczniowego

• Skrócenie przedłużonych czasów krzepnięcia po podaniu :

1. Fosfolipidy z mózgu królika

2. Fosfolipidy Płytek krwi

3. Liposomy zawierające fosfatydyloserynę

Bezobjawowe przeciwciała antyfosfolipidowe u chorych na:

• WZW

• Po ospie wietrznej

• W zakażeniach H. pylori

• W zakażeniach HIV

Uwagi praktyczne:

• Bezobjawowe przeciwciała antyfosfolipidowe wykrywane przez ……….

• HIV

• Wzw B

Kiedy oznaczamy przeciwciała:

• Toczeń

• Zakrzepica żylna/tętnicza

• Współistnienie zakrzepicy żylnej/ tętniczej

• Obciążenia rodzinne

• Nawracające zapalenie żył powierzchownych

• Martwica skóry po antykoagulantach

Zejście zakrzepicy:

• Aktywność endogenne fibrynolizy, rozpuszczane są małe skrzepliny, duże tylko <20%

• Oderwanie się skrzepliny/ skrzeplina balotująca/ powstaje zator tętniczy

• Zwłóknienie skrzepliny z następową jej rekanalizacją

• Zniszczenie zastawek żylnych z uszkodzeniem żylno - mięśniowej pompy - z. pozakrzepowy

Rocznie zachorowalność

50000 zachorowań na zżg ( zapalenie żył głębokich)

50 - 70% u chorych leczonych zachowawczo

20000 przypadków objawowej zatorowości tętnicy płucnej

70 - 80% u chorych leczonych zachowawczo

ZATOROWOŚĆ PŁUCNA

Ryzyko zatorowości płucnej

• Zgon w okresie ostrym (zator jeździec)

• Nawrót żchzz

• Rozwój przewlekłej zakrzepicy - zatorowość płucna, nadciśnienie płucne

• Powikłania krwotoczne lecz p-zakrzepowego

Objawy:

• Duszność 80%

• Ból w klatce piersiowej 50%

• Krwioplucie, kaszel, sinica, gorączka

• Współistnienie zakrzepicy żylnej

• Obecność czynników ryzyka zakrzepicy

• ŹRÓDLO ZATORU

• 80% spływ z żyły głównej dolnej

• 20% spływ z żyły głównej górnej

Klasyfikacja ZP kliniczne - …………/wstrząs

1. Masywny zator, wstrząs.< 90mmHg + hipoksja

• RR < 90mmHg lub spadek RR o 40 mmHg przez 15 minut

2. niemasywny

• RR prawidłowe

• Ale cechy przeciążenia PK

Zator tętnicy płucnej - podejrzenie wstrząsu + hipoksja:

• ECHO serca - przeciążenie PK

• ECHO serca przezprzelykowe - zatory w proksymalnej części tętnicy płucnej

• Scyntygrafia perfuzyjna pluc - nie wykonujemy u kobiet w ciąży

• TK spiralne płuc, angioTK, USG żył kończyn dolnych

• D-dimery

• Morfologia, gazometria krwi tętniczej

• EKG, USG, Doppler żż

U kobiet w ciąży potwierdzenie: TK spiralne, ECHO serca

EKG

• Tachykardia

• Nadkomorowe zaburzenia rytmu

• Dektrogram

• Zespół beta S 1 Q3

• Pełny lub niepełny blok prawej odnogi pęczka his

• Ujemne załamki T w V1-V4, wysokie R w V1 V2

Gazometria

• Hipoksemia i hipokapnia

• Ale każda inna konfiguracja możliwa

Leczenie

• Leczenie trombolityczne

• Masywna zatorowość

• Wiarygodne potwierdzenie rozpoznania zp

STO 1,5ml iv w ciągu 3h

rtPa 100mg w ciągu 2h

rtPa 0,6mg/kgmc max 50 mg/15 minut

po leczeniu powrót do heparyny i.v.

niefrakcjonowana heparyna -. Kontrola APTT >2

doustne antykoagulanty -> INR >2

heparyny niefrakcjonowane:

• Dożylnie 1250j/ h

• Pod kontrolą APTT (1,5-2,5)

• Częsta kontrola APTT co 4-6h w 1 dobie, w następnej 2/dobę

• Ocena liczby plytek

• Stosowanie kilka dni na zakładkę z antykoagulantami doustnymi

Heparyny drobocząsteczskowe:

• S.c 2x/24h, jedynie fraxodiparyna leczniczo 1x/dobę 0,1 ml/ kg

• Dawki zależne od masy ciala

• Brak konieczności APTT - powinno się oznaczyć aktywność czynnika X

• Kontrola czynn. X- przy niewydolności nerek, wydłużenie APTT

• Można stosować przewlekle

Ciekawostki:

• Prawidłowa scyntygrafia perfuzyjna płuc - wyklucza zawal, nieprawidłowa może być np. w POChP

• TK spiralne - kobiety w ciąży

• TK spiralne -> w POChP lub angioTK , gdy scyntygrafia jest nieprawidłowa, niediagnostyczna

• HIP maloplytkowość po heparynie

• D - dimery - norma: do 250

D - dimery podwyższone

• Zakrzepica

• DIC

• Naczyniaki

• Tętniaki

• Po urazach

Maloplytkowośc zależna od heparyny - HIT:

• PF4 + heparyna + p/ ciało łączy się z rec. Aktywacyjnym PLT

• Maloplytkowosc ………..

• Próba antygenowa, oznaczenie p/c

	Typ I	Typ II
częstość	1- 20%	1- 7%
Czas wystąpienia	1- 4 dni	1 - 10 dni
Liczba PLT	100 tys	30 -50 tys
P/ ciała	Nie	Tak
Powikłania zakrzepowe	Nie	30 - 80%
Powikłania krwotoczne	Nie	Rzadko
Leczenie	Obserwacja	Odstawienie heparyny

Obraz kliniczny:

• Zakrzepica żylna

• Zakrzepica tętnicza

• Martwica skory

• Prawidłowe aktywność antykoagulanta

Leczenie HIT

• DANAPAROID- hamują akt X

• ORGARAN - sól sodowa Danaparoidu

• LEPIRUDYNA, ARGAGROBAN - inaktywują trombinę, 0,4 mg/kg/bolus, później 1,5mg

Profilaktyka

• Heparyny drobnocząsteczkowe

• Bandażowanie

• Zakładanie aparatów warunkujących wzrost przepływu

ZASADA I PROFILAKTYKA PRZECIWZAKRZEPOWA W TROMBOFILII

Wrodzona trombofilia

• Dziedzicznie uwarunkowana skłonność do zakrzepicy żylnej, rzadziej tętniczej

• Niedobór bialka C i S, AT, mutacja typu Leiden cz V

• Częstość występowania 1:2500

Leczenie rozpoczynamy heparynami nie acenokumarolem! Bo jeszcze spadek stężenia bialka C i S -> efekt tromboliczny acenokumarolu dopiero po 72h

Przyczyny

• Wrodzone niedobory ilości lub/i jakości inhibitorów krzepnięcia lub czynników fibrynolizy

• Wrodzony wzrost ilościowy lub jakościowy czynników lub inhibitorów fibrynolizy

Inhibitory krzepnięcia:

• Niedobór Bialko C

• Niedobór bialka s

• Niedobór AT

• Mutacja czynnika V

• Mutacja genu protrombiny

• Niedobór / Dysfunkcja plazminogenu

Hiperhomocysteinemia:

• Oporność na aktywność na białko C

• Disfibrynogenemia

• Wzrost aktywności w osoczu inhibitorów krzepnięcia VIII, IX, XI, II

• Wzrost zawartości w osoczu inhibitorów fibrynolizy ( TAFI)

Wrodzona trombofilia

• Wielogenowo

• Wcześniej ?? u nosicieli Podwójnej mutacji

• Inne czynniki środowiskowe

• Anomalie genetyczne

• Dziedziczenie autosomalne

• Najczęściej czyn. Leiden 50% - nawroty ŻCHZZ

• Mutacja protrombiny 18-24%

• Mutacje genu

• Mutacje śródbłonkowego rec dla białka C ECCR

niedobory	Ogólna populacja	Chhory z zchzz 1 zakrzepica	Chory z żchzz nawroty
AT	0,02	1
PC	0,2-0,4	3
PS	<1	1-2	1-13
Czynnik Leiden	1-15	20	40-52
M. protrombiny	1,0-6,5	4-11	18-24

Obraz kliniczny

1. Żylna choroba zakrzepowo - zatorowa - zakrzep żż głębokich lub dolnych

• Zator w tętnicach płucnych

• Zakrzepica żyły pachowej, podobojczykowej

2. Zakrzepica żył kreskowych

3. Zakrzep żył mózgowych

4. Zapalenie zakrzepowe żył powierzchownych

5. Występowanie w rodzinie zakrzepicy żylnej

6. I incydent zakrzepicy < 45rż

7. częste nawroty zakrzepicy

8. Nawykowe poronienia

9. Przedwczesne porody

10. Martwica skóry - u osób przyjmujących doustne antykoagulanty- acenokumarol (spadek witaminy K) u heterozygot

11. Plamica piorunująca noworodków - homozygota

Wskazania do badania w kierunku trombofilii

• Nawroty żchzz

• Zakrzepica żyl krezkowych

• Zakrzepica zyl mózgowych

• Zakrzepica w okresie noworodkowym

• Martwica skóry w czasie stosowania antykoagulantów

• Występowanie zakrzepicy żylnej w rodzinie

Badanie laboratoryjne

• Morfologia + rozmaz

• PT

• APTT

• TT

Testy diagnostyczne:

• AT w osoczu

• Białko C

• Białko S

• APC-R

• Mutacja G20210A

• Antykoagulant tocznia

Nie wykonuje się badań:

• Nie w ostrej, aktywnej fazie choroby, pierwsze 6 tyg. < Średni czas leczenia 6 - 9 mcy >

• Podczas stosowania heparyny

• Podczas stosowania antykoagulantów doustnych (10 - 14 dni po odstawieniu)

Przyczyny trombofili nabytej:

• Zespól przeciwciał antyfosfolipidowych

• Niedobór AT III - zespół nerczycowy, zespół złego wchłaniania

• Niedobór białka C i S - choroby wątroby

• Hiperhomocysteinemia - mutacja genu reduktazy ( niedobór kwasu foliowego, wit. B12, wit. B6, choroby nerek i wątroby )

• Choroby wątroby

• DIC

• Ostra niewydolność nerek

Ciekawostki:

1. białko C - w ciąży i połogu rośnie

2. białko S - w ciąży i połogu spada

3. AT w ciąży stężenie/ aktywność nie zmienia się

4. białko C, S AT w osoczu noworodków - jest znacznie zmniejszone niż u dorosłych

5. p.o. antykoagulantów nie dajemy ciężarnej tylko heparynę drobnocząteczkową

6. zespół antyfosfolipidowy w ciąży aspiryna 75-150mg/dobę; w 6 - 8 tyg ciąży aspiryna ma działanie teratogenne

Hiperhomocysteinemia:

• wzrasta adhezja PLT krwi

• spada synteza czynn. Hamujących agregację

• wzrasta synteza tromboksanu

• uszkodzenie komórek śródbłonka i bariery ochronnej

• spadek białka C , AT, upośledzona inaktywacja czynn. A V, a VIII, a- PAI-1

Zakrzepica żył głębokich i zator t. Płucnej u trombofilika:

• heparyna

• fibrynolityki

• trombolityki (do 3 dni)

• zabieg trombectomii (do 3 dni)

Wtórna profilaktyka p/ zakrzepowa:

• duże ryzyko nawrotu - bezterminowa

• umiarkowane ryzyko …

• chorzy bezobjawowi - gdy występują czynniki ryzyka

Duże ryzyko zakrzepicy:

• 2 lub > incydentów samoistnej zakrzepicy

• 1 incydent zakrzepicy zagrażającej życiu, masywny zator t. Płucnej, zakrzep żż. Mózgowych, kreskowych, ż. Wrotnej

• incydent samoistnej zakrzepicy u osoby z niedoborem AT i zespołem antyfosfolipidowym

Zabieg możemy wykonać przy INR= 1,5 . Gdy INR > 2,0 - podajemy świeżo mrożone osocze lub wit. K by spowodować INR < 1,5 i wykonać zabieg. Clexane 2h po zabiegu, Fraxiparyna 0,3 - 0,6 ml raz na dobę s.c.

Przy stosowaniu p.o. antykoagulantów: nie stosujemy w leczeniu i.m. zastrzyków, zabiegów.

Przy unieruchomieniu (gips) nie stosować aspiryny, bo ona nie działa na naczynia żylne (ale na tętnicze tak)

Wskazania do profilaktyki u ciężarnej:

• niedobór AT

• niedobór białka C, S

• hiperhomocysteinemia

Przez cały czas ciąży:

• heparyna niefrakcjonowana 2 x 5.000 j.m. s.c. lub

• heparyna drobnocząsteczkowa 1 x 24 h s.c.

• w hiperhomocysteinemii należy dodać :

1. kwas foliowy , wit. B6

• w zespole antyfosfolipidowym należy dodać :

1. kwas acetylosalicylowy < 150 mg/ 24 h

Zespół pozakrzepowy:

• zniszczone zastawki po zakrzepicy

• ból, obrzęk kończyn dolnych

Copyright : Ania, Gatka, Oluś, Anetka

11

---