LEKI ALKILUJĄCE
pochodne iperytu azotowego estry kwasu sulfonowego pochodne nitrozomocznika triazeny inne leki alkilujące -zdolne do przyłączania wysoce reaktywnych rodników alkilowych do ujemnie naładowanych grup funkcyjnych tzw. grup nukleofilowych w cząsteczkach biologicznie czynnych substancji (DNA, RNA, enzymy, hormony białkowe) -alkilacji bardzo łatwo ulegają grupy aminowe, zwłaszcza azot pierścienia zasad purynowych i pirymidynowych (N7 guaniny szczególnie) -także reszty fosforanowe nukleotydów, nukleozydów, kw. nukleinowych -bezpośrednią przyczyną śmierci komórki jest uszkodzenie biologicznej aktywności DNA -alkilowanie zasad powoduje rozluźnienie ich wiązania z resztą cukrową i wypadanie jednostek guaniny lub adeniny z cząsteczki DNA = depurynacja i rozpad łańcucha głównego -może też nastąpić fałszywe łączenie się guaniny z tyminą w procesach replikacji i transkrypcji -wielofunkcyjne związki alkilujące o 2 lub więcej gr. alkilowych działają silniej niż monofunkcyjne, bo mogą tworzyć wiązania krzyżowe (mostki) między *2 cząstkami guaniny należącymi do tej samej nici, co powoduje ich usunięcie i podwójne pękanie łańcucha *2 cząstkami guaniny należącymi do różnych nici podwójnej spirali DNA, co uniemożliwia rozdzielenie się od siebie 2 nici i replikację DNA -są swoiste dla cyklu, ale nie dla fazy (działają na wszystkie fazy cyklu komórkowego) -brak wybiórczości cytostatycznego działania (działają na wszystkie szybko dzielące się komórki, z tego względu uszkadza tkanki prawidłowe o żywej odnowie komórkowej takie jak: układ krwiotwórczy szpiku, układ chłonny, tkanki nabłonkowe zwłaszcza przewodu pokarmowego, komórki rozrodcze) -następstwem powyższego są: *pancytopenia (niedobór wszystkich prawidłowych elementów morfotycznych krwi) *osłabienie sił odpornościowych organizmu *nadżerki i owrzodzenia przewodu pokarmowego *wypadanie włosów *zaburzenia spermatogenezy i miesiączkowania -może dochodzić do powstawania oporności nowotworu na te leki -utrata wrażliwości na jeden lek alkilujący warunkuje zazwyczaj całkowitą niewrażliwość na działanie pozostałych cytostatyków alkilujących	Pochodne iperytu azotowego:
		Chlormetyna	-duża aktywność w procesach rozrostowych układu chłonnego -ziarnica złośliwa i inne nowotwory tkanki limfatycznej	-ze względu na działanie drażniące miejscowo podawana wyłącznie dożylnie -b szybki metabolizm ( w ciągu minuty znika z krwi 90% leku)
		Cyklofosfamid (podawany formie proleku; ulega aktywacji w metabolizmie wątrobowym)	-bardzo szeroki zakres działania p/nowotworowego -jeden z najczęściej stosowanych i jeden z głównych składników politerapii -ziarnica złośliwa, nowotwory układu chłonnego, przewlekła białaczka limfatyczna, rak piersi, oskrzeli, jajnika, gruczołu krokowego i układu moczowego -jako lek immunosupresyjny	-podawany różnymi drogami (p.o., i.m., i.v., i.a. dootrzewnowo) -głównym działaniem toksycznym jest uszkodzenie układu białokrwinkowego (nie powoduje małopłytkowości) -nudności i wymioty niezależnie od drogi podania -wypadanie włosów -toksyczne metabolity mogą powodować krwotoczne zapalenie pęcherza (mesna wiąże toksyczne metabolity cyklofosfamidu)
		Ifosfamid Trofosfamid	-jako pochodne cyklofosfamidu działają podobnie do substancji macierzystej
		Chlorambucil	-lek z wyboru w przewlekłej białaczce limfatycznej	-mniej objawów toksycznych (rzadko powoduje wymioty, zmiana obrazu krwi ustępuje szybko po zaprzestaniu leczenia)
		Melfalan	-lek z wyboru w siatkowiaku plazmocytowym	-gł działaniem tox. jest uszkodzenie czynności krwiotwórczej szpiku
		Estry kwasu sulfonowego:
		Busulfan	-działanie wybiórcze hamujące rozplem granulocytów -lek z wyboru w przewlekłej białaczce szpikowej (granulocytowej)	-stosunkowo niewielka toksyczność -zmiana obrazu krwi w długotrwałej terapii -choroba okluzyjna żył wątroby
		Pochodne nitrozomocznika:
		Karmustyna Lomustyna Semustyna Fotemustyna	-oprócz działania alkilującego hamują pewne enzymatyczne etapy syntezy kwasów nukleinowych -nowotwory oporne na wszystkie leki alkilujące nie wykazują oporności krzyżowej wobec pochodnych nitrozomocznika -pierwotne i przerzutowe nowotwory mózgu -oponowa postać białaczki -ziarnica złośliwa -inne nowotwory narządowe	-są lipofilne, przenikają barierę krew-mózg -ciężkie działania niepożądane, zwłaszcza uszkodzenie szpiku -uszkodzenia wątroby, nerek, zwłóknienie płuc
		Streptozycyna	-pochodna naturalna otrzymana ze Streptomyces acromogenes	-hepato- i neurotoksyczna -może powodować hipoglikemię

Triazeny:
Dakarbazyna	-przekształcana do aktywnego farmakologicznie związku przez enzymy mikrosomalne wątroby -stosowana w leczeniu czerniaka, mięsaków i ziarnicy złośliwej
Inne leki alkilujące:
Cisplatyna	-aktywną formą jest elektrofilny kompleks wodny, który powstaje wewnątrzkomórkowo -działa w sposób nieswoisty dla fazy poprzez łączenie nici DNA i hamuje w ten sposób podziały komórek -wybiórczym punktem uchwytu jest również azot N7 guaniny -stosowane w raku jajnika, szyjki macicy, śluzówki macicy, jądra, pęcherza moczowego, oskrzela, rak płaskonabłonkowy, rak głowy, szyi, czerniak, mięsak	-nerfo- i ototoksyczna -silnie emetogenna (wymioty można skutecznie zwalczać przez podanie antagonistów 5-HT3 =ondansetron, tropisetron) -w mniejszym stopniu uszkadza szpik -wymagane nawadnianie pacjenta oraz podanie furosemid i mannitolu w celu wymuszenia diurezy
Karboplatyna	-bardziej stabilna od cisplatyny	-lepiej tolerowana przez chorych -mniej nefro- i oto toksyczna, ale silniej od cis uszkadza szpik

ANTYMETABOLITY - swoiste wobec fazy S
Antagoniści kwasu foliowego:
-synteza antagonistów kwasu foliowego polega na nieznacznym modyfikowaniu struktury kwasu foliowego, dzięki czemu uzyskuje się związki o znacznie większym powinowactwie do reduktazy (dehydrogenazy) dihydrofolianowej -zablokowanie reduktazy dihydrofolianowej uniemożliwia powstanie biologicznie czynnego tetrahydrofolianu -THF jako koenzym jest odpowiedzialny za przenoszenie cząstek węglowych na jednostki budulcowe kwasów nukleinowych (zasady purynowe i pirymidynowe) -następstwem tego jest upośledzenie syntezy kwasów nukleinowych	Metotreksat	-stosowany w ostrej białaczce, chłoniaku, nabłoniaku kosmówkowym, mięsakach i rakach różnych narządów -w małych dawkach w chorobach o podłożu autoimmunologicznym (reumatoidalne zapalenie stawów) -ciężka oporna na inne leki postać łuszczycy -lek immunosupresyjny -1000x razy silniej wiąże się z dehydrogenazą niż kwas foliowy	-lek początkowo niszczy komówrki nowotworowe, a dopiero później inne komórko organizmu, dlatego staje się możliwa ochrona przed zniszczeniem prawidłowych komórek, dzięki podaniu w odpowiednim czasie antidotum - folinianu wapnia -w powyższym celu należy monitorować stężenie leku we krwi -DN: nefrotoksyczność, supresja szpiku i uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego
Antagoniści zasad purynowych i pirymidynowych
antagoniści pirymidyn *fluoropirymidyny - fluorouracyl *cytydyny - cytarabina, gemcytabina antagoniści puryn *merkaptopuryna (tioguanina) *azatiopryna antymetabolity nukleozydów *pentostatyna *fludarabina -w organizmie są przekształcane do postaci aktywnej (najczęściej trójfosforany rybo nukleotydów) -są fałszywymi substratami dla polimerazy DNA, zostają wbudowane w nić, co powoduje zahmowanie syntezy lub powstanie nieprawidłowych struktur -wpływają na różne układy enzymatyczne -konsekwencją ich działania na różnych poziomach jest zawsze zahamowanie biosyntezy kwasów nukleinowych	Antagoniści pirymidyn
		Fluorouracyl	-antagonista tyminy lub uracylu -po przekształceniu do 5-dUMP (5-fluorodeoksyurydyny) hamuje aktywność syntetazy tymidylanowej →hamowanie biosyntezy DNA -FUTP (trifosforan fluorourydyny) zostaje wbudowany jako fałszywa jednostka budulcowa RNA	-wskazania: rak przełyku, żołądka, okrężnicy, odbytnicy, wątroby, trzustki, głowy, szyi, piersi, gruczołu krokowego, pęcherza moczowego DN: supresja szpiku zależna od dawki, uszkodzenie błony śluzowej p. pokarm, (nudności, wymioty, biegunka)
		Cytarabina Gemcytabina	-fosforylowane postaci wbudowywane w DNA zakłócają dalszą replikację	-pierwotna i oporna na inne leki przewlekła białaczka szpikowa -gemcytabina: rak trzustki
		Antagoniści puryn
		Merkaptopuryna	-postacią czynną jest rybonukleotyd 6-merkaptopuryny -hamuje aktywność różnych enzymów w wyniku czego zahamowaniu ulega synteza DNA i RNA -wbudowywana jako fałszywy nukleotyd	-wskazaniem jest ostra białaczka -allopurinol (inhibitor oksydazy ksantynowej) ↑ działanie merkaptopuryny, ↓ jej rozpad, przez co może ↑ toksyczność
		Azatiopryna	-pochodna merkaptopuryny stosowana jako immunosupresant
		Antymetabolity nukleozydów:
		Pentostatyna	-hamuje szczególnie dużą aktywność dezaminazy adenozynowej co prowadzi do ↑stężenia dATP, który poprzez wzajemne oddziaływanie z reduktazą rybo nukleotydową blokuje syntezę DNA	-białaczka kosmatokomówrkowa -przewlekła białaczka limfatyczna
		Fludarabina	-hamuje aktywność polimerazy lub reduktazy rybonukleotydowej	-przewlekła białaczka limfatyczna -powoduje supresję szpiku

ANTYBIOTYKI CYTOSTATYCZNE
antracykliny
-antybiotyki izolowane z różnych gatunków Streptomyces -działania najsilniej wyrażone w fazie S: *interkalacja do DNA co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych *hamowanie aktywności topoizomerazy II, co prowadzi do indukcji rozrywania łańcuchów DNA *biotransformacja do wolnych rodników, które również wywołują przerwanie łańcuchów podwójnej helisy DNA *wiązanie z elementami składowymi błony komórkowej, co ↑ je j płynność i Przepuszczalność -zastosowanie antracyklin jest ograniczone ze względu na kardiotoksyczność -zapobiegawczo w kardiotoksyczności antracyklin podaje się kar dioksan, który powoduje chelatowanie wewnątrzkomórkowego żelaza, co zapobiega tworzeniu się kompleksów antracyklin z Fe, a w następstwie hamuje powstawanie reaktywnych form tlenu (RFT)		I generacja
				Danorubicyna	-ostra białaczka szpikowa i limfoblastyczna
				Doksorubicyna	-j.w + różne nowotwory narządowe takie jak mięsaki i raki	-uwrażliwia na promieniowanie przy jednoczesnej radioterapi, co powoduje ↑ efektów terapeutycznych i toksycznych
				II generacja
				Idarubicyna Epirubicyna Aklarubicyna	-mniej toksyczne od I generacji
-działa cytotoksycznie podobnie jak antracykliny -interkalacja DNA + hamowanie topoizomerazy II -rodniki prawdopodobnie nie mają wpływu na jego działanie -pochodna antronu		Mitoksantron	-białaczki, chłoniaki, rak piersi -w połączeniu z glikokortykosteroidami w terapii opornego na leczenie hormonalne raka gruczołu krokowego	-DN: supresja szpiku -słabiej kardiooksycznie od doksorubicyny
Inne antybiotyki p/nowotworowe
Bleomycyna	-interkalacja DNA -wytwarzanie RFT	-chłoniak, ziarnica złośliwa, rak płasko komórkowy skór, nowotwory: jądra, jajnika, piersi, przełyku, krtani, czerniak złośliwy	-prawie wcale nie uszkadza szpiku!! -DN: może powodować zwłóknienie płuc (jako następstwo zapalenia płuc) przed tym mogą chronić ↑ dawki kortykosteroidów
Mitomycyna	-jest pro lekiem, ulega przekształceniu w ustroju -działa jak dwufunkcyjny alkilator -tworzy krzyżowe wiązania między nićmi DNA	-rak trzustki, żołądka, przełyku, pęcherza moczowego	DN: ciężkie zmiany narządowe (śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych, nefrotoksyczność)
Daktynomycyna	-wiąże się stabilnie z DNA i hamuje syntezę RNA -(być może wytwarza wolne rodniki i hamuje topoizomerazy II) -jeden z najsilniejszych cytostatyków!	-nabłoniak kosmówkowy, guz Wilmsa, mięsaki	-DN: okluzyjna choroba żył wątroby -toksyczne uszkodzenie płuc -supresja szpiku (pancytopenia, małopłytkowość) -nudności, wymioty, biegunka
Mitramycyna (Plikamycyna)	-j.w -bardziej toksyczna	-nowotwory jądra wywodzące się z tkanki płodowej -hiperkalcemia towarzysząca nowotworom	-j.w -dod. hepato- i nefrotoksyczna

ALKALOIDY BARWINKA
-inhibitory mitozy, są swoiste fazowo wobec fazy M (mitozy) cyklu komórkowego -hamują podział komórkowy w metafazie -powodują zniekształcenie wrzeciona kariokinetycznego, co prowadzi do zakłócenia rozmieszczenia chromosomów w płaszczyźnie równikowej -chromosomy grupują się w cytoplazmie chaotycznie, co prowadzi do śmierci komórki -należą tu 2 alkaloidy izolowane z Catharanthus roseus (Vinca rosea): *winkrystynka *winblastyna -2 pochodne uzyskane częściowo syntetycznie: *windezyna *winorelbina -mimo bardzo bliskiego pokrewieństw chemicznego wykazują znaczne różnice w zakresie działania, farmakokinetyce i toksyczności -są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450 -inhibitory tego enzymu (=azolowe związki p/grzybicze, cyklosporyna, nifedypina) mogą nasilać działanie alkaloidów barwinka poprzez hamowanie ich metabolizmu		winkrystyna	-największa aktywność antymitotyczna w ostrej białaczce szpikowej i limfoblastycznej (i ich zaostrzenia) -ziarnica złośliwa -chłoniaki -rak piersi, narządów rodnych, pęcherza moczowego	-znaczna neurotoksyczność -rzadziej od pozostałych uszkadza szpik i przewód pokarmowy
				winblastyna	-ziarnica złośliwa i inne nowotwory układu chłonnego -mięsak Kaposiego towarzyszący AIDS	--supresja szpiku -nudności, wymioty, biegunka
				windezyna	-ostra białaczka limfo blastyczna i szpikowa -zaostrzenie białaczki szpikowej -czerniak złośliwy -rak płuc	-j.w.
				winoreblina	-niedrobnokomórkowy rak płuca -rak piersi z przerzutami do innych narządów	-j.w.
TAKSOIDY
-otrzymywane z różnych gatunków cisa (paklitaksel izolowano z Taxus brevifolia, obecnie produkowane półsyntetycznie ze związków występujących w europejskim Taxus baccata) -inhibitory mitozy o innym mechanizmie działania niż alkaloidy barwinka -początkowo przyspieszają tworzenie mikrotubuli, następnie wiążą się z podjednostką β-tubuliny i hamują syntezę wrzeciona kariokinetycznego poprzez haetmowanie depolimeryzacji mikrotubul, co w konsekwencji uniemożliwia wędrówkę chromosomów siostrzanych podczas mitozy -paklitaksel i docetaksel blokują cykl komórkowy w fazie M lub G2 na skutek czego komórki umierają -w czasie terapii może rozwinąć się oporność na te leki -wynika to prawdopodobnie z wytwarzania glikoproteiny P (wypompowuje lek z komórki) lub na wytwarzaniu zmian struktura;nych w podjednostkach β-tubuliny		Paklitaksel	-zaawansowany rak piersi z przerzutami oporny na cis platynę i doksorubicynę -rak jajnika -czerniak złośliwy, mięsak Kaposiego	-krótkotrwała supresja szpiku -neurotoksyczność (obwodowa neuropatia) -reakcje nadwrażliwości (stosuje się premedykację deksametazonem = glikokortykosteoid oraz lekami blokującymi receptory histaminowe H1 H2
				Docetaksel	-przerzutowy lub miejscowo zaawansowany rak piersi, który rozwija się progresywnie mimo standardowej chemioterapii -rak oskrzeli oporny na leczenie hormonalne	-j.w.
LIGNANY
-pochodne podofilotoksyny (alkaloidy izolowanego z Podophyllum peltatum) -inhibitor topoizomerazy II -hamowanie enzymu powoduje trwałe przerywanie nici i śmierć komórki -sprzyjają rozwojowi wtórnych nowotworów i wtórnych białaczek		Etopozyd Tenipozyd	-ostra białaczka monocytowa i mielomonocytowa -chłoniaki -rak jądra, oskrzela, płuc	-supresja szpiku -nudności, wymioty, biegunka
ENZYMY
-niektóre rodzaje komórek białaczkowych i nowotworowych (w przeciwieństwie do komórek prawidłowych) pozbawione są enzymu syntetazy asparaginianowej, aminokwasu niezbędnego do ich przemiany materii -w tych rodzajach nowotworów podajemy asparaginazę, która powoduje ↓stęzenia asp we krwi i płynie pozakomórkowym co prowadzi do zahamowania wzrostu tych komórek -względnie szybko powstaje oporność		Asparaginaza	-różnego rodzaju białaczki i chłoniaki	-odczyny uczuleniowe -zaburzenia czynności wątroby, układu krzepnięcia -↓ płytek krwi i leukocytów -nudności, wymioty, biegunki
HORMONY
glikokortykosteroidy
-hamują proliferację limfocytów i działają limfocytolitycznie, natomiast pobudzają wytwarzanie erytrocytów, trombocytów i granulocytów -stwierdzono receptory glikokortykosteroidowe zwłaszcza a komórkach ostrej białaczki limfoblastycznej i raka piersi -obecnie uważa się, że leki te ↓ wytwarzanie estrogeny poprzez hamowanie wydzielania ACTH (hormonu adrenokortykotropowego) i w związku z tym prowadzą do remisji raka piersi		Prednizon Prednizolon Deksametazon Hydroykortyzon	-ostra białaczka limfo blastyczna -przewlwkła białaczka limfatyczna -chłoniaki -leczenie następstw chemio- i radioterapii polegających na uszkodzeniu szpiku -leczenie powikłań choroby nowotworowej
Hormony płciowe
estrogeny	-↓ wytwarzanie androgenów przez hamowanie uwalniania gonadotropin z przedniego płata przysadki	Dietylstilberol Etinyloestradiol Fosfestrol	-rak gruczołu rokowego -rak piersi po menopauzie	-u kobiet krwawienia maciczne -u mężczyzn feminizacja, zaburzenia układu krążenia
androgeny	-↓ wydzielanie estrogenów	Propionian testosteronu Metylotestosteron	-rak piersi u kobiet przed okresem przekwitania	-zatrzymanie wody w organizmie -nudności, wymioty -maskulinizacja, nadciśnienie, hiperkalcemia
antyestrogeny	-blokują wiązanie estrogenów przez komórki raka sutka posiadające receptory estrogenowe	Tamoksyfen	-rak piersi, sutka	-mało toksyczny -leukopenia, małopłytkowość -nudności, wymioty, biegunka
-antyandrogeny	-blokują receptory androgenowe w raku gruczołu krokowego	Cyproteron Flutamid	-rak gruczołu krokowego	-zbliżone do występujących po estogenach
progestageny	-działanie antyestrogenowe -hormony ciałka żółtego	Medroksyprogesteron	-rak trzonu macicy, którego rozrost wiąże się z długotrwałym nadmiernym wytwarzaniem estrogenów	-najczęściej dobrze tolerowany -ropnie w miejscach wkłucia -hiperkalcemia
Analogi gonadoliberyny LH-RH (czynnika uwalniającego hormon luteinizujący) - działanie p/proliferacyjne; tzw. „farmakologiczna kastracja”
INNE LEKI P/NOWOTWOROWE
Hydroksykarbamid	-hamuje aktywność reduktazy difosforanu rybonukleozydu -blokuje przejście komórek z fazy G1 do S -swoisty wobec fazy S -w ten sposób zostaje osiągnięta synchronizacja wzrostu komórek nowotworowych		-przewlekła białaczka szpikowa oporna na busulfan -czerniak złośliwy	-nudności, wymioty -objawy uszkodzenia szpiku
Prokarbazyna	-ulega w ustroju rozpadowi do toksycznych metabolitów, którym należy przypisać działanie (rozpad chromatyny, zmiany DNA)		-ziarnica złośliwa -mięsak limfatyczny -siatkowiako-mięsak	-uszkodzenie szpiku -zaburzenia psychiczne -neurotoksyczność -onkogenna, mutagenna, teratogenna
Amskaryna	-działa podobnie jak mitoksantron t.j. hamue atywność topoizomerazy II i interkaluje DNA		-białaczka szpikowa i limfatyczna	-nudności, wymioty, biegunka -supresja szpiku -kardiotoksyczność
Mitotan	-zbliżony chemicznie do insektycydów DDT i DDD -mechanizm nie poznany		-tylko leczenie szpitalne -nowotwory kory nadnerczy	-zaburzenia ośun, p.pokarm, układu krążenia, moczowego, uszkodzenie wzroku
Razoksan	-hamuje przejście komórek z fazy G2 do M		-w skojarzeniu z radioterapią we wszystkich postaciach mięsaków -chłoniaki	-nudności, wymioty, biegunka -supresja szpiku -odczyny skórne, łysienie

---