Untitled

pochodne iperytu azotowego

estry kwasu sulfonowego

pochodne nitrozomocznika

inne leki alkilujące

-zdolne do przyłączania wysoce reaktywnych rodników alkilowych do ujemnie naładowanych grup funkcyjnych tzw. grup nukleofilowych w cząsteczkach biologicznie czynnych substancji (DNA, RNA, enzymy, hormony białkowe)

-alkilacji bardzo łatwo ulegają grupy aminowe, zwłaszcza azot pierścienia zasad purynowych i pirymidynowych (N₇ guaniny szczególnie)

-także reszty fosforanowe nukleotydów, nukleozydów, kw. nukleinowych

-bezpośrednią przyczyną śmierci komórki jest uszkodzenie biologicznej aktywności DNA

-alkilowanie zasad powoduje rozluźnienie ich wiązania z resztą cukrową i wypadanie jednostek guaniny lub adeniny z cząsteczki DNA = depurynacja i rozpad łańcucha głównego

-może też nastąpić fałszywe łączenie się guaniny z tyminą w procesach replikacji i transkrypcji

-wielofunkcyjne związki alkilujące o 2 lub więcej gr. alkilowych działają silniej niż monofunkcyjne, bo mogą tworzyć wiązania krzyżowe (mostki) między

*2 cząstkami guaniny należącymi do tej samej nici, co powoduje ich usunięcie i

podwójne pękanie łańcucha

*2 cząstkami guaniny należącymi do różnych nici podwójnej spirali DNA,

co uniemożliwia rozdzielenie się od siebie 2 nici i replikację DNA

-są swoiste dla cyklu, ale nie dla fazy (działają na wszystkie fazy cyklu komórkowego)

-brak wybiórczości cytostatycznego działania (działają na wszystkie szybko dzielące się komórki, z tego względu uszkadza tkanki prawidłowe o żywej odnowie komórkowej takie jak: układ krwiotwórczy szpiku, układ chłonny, tkanki nabłonkowe zwłaszcza przewodu pokarmowego, komórki rozrodcze)

-następstwem powyższego są:

*pancytopenia (niedobór wszystkich prawidłowych elementów morfotycznych krwi)

*osłabienie sił odpornościowych organizmu

*nadżerki i owrzodzenia przewodu pokarmowego

*zaburzenia spermatogenezy i miesiączkowania

-może dochodzić do powstawania oporności nowotworu na te leki

-utrata wrażliwości na jeden lek alkilujący warunkuje zazwyczaj całkowitą niewrażliwość na działanie pozostałych cytostatyków alkilujących

Pochodne iperytu azotowego:

-duża aktywność w procesach rozrostowych układu chłonnego

-ziarnica złośliwa i inne nowotwory tkanki limfatycznej

-ze względu na działanie drażniące miejscowo podawana wyłącznie dożylnie

-b szybki metabolizm ( w ciągu minuty znika z krwi 90% leku)

(podawany formie proleku; ulega aktywacji w metabolizmie wątrobowym)

-bardzo szeroki zakres działania p/nowotworowego

-jeden z najczęściej stosowanych i jeden z głównych składników politerapii

-ziarnica złośliwa, nowotwory układu chłonnego, przewlekła białaczka limfatyczna, rak piersi, oskrzeli, jajnika, gruczołu krokowego i układu moczowego

-jako lek immunosupresyjny

-podawany różnymi drogami (p.o., i.m., i.v., i.a. dootrzewnowo)

-głównym działaniem toksycznym jest uszkodzenie układu białokrwinkowego (nie powoduje małopłytkowości)

-nudności i wymioty niezależnie od drogi podania

-toksyczne metabolity mogą powodować krwotoczne zapalenie pęcherza (mesna wiąże toksyczne metabolity cyklofosfamidu)

-jako pochodne cyklofosfamidu działają podobnie do substancji macierzystej

-lek z wyboru w przewlekłej białaczce limfatycznej

-mniej objawów toksycznych (rzadko powoduje wymioty, zmiana obrazu krwi ustępuje szybko po zaprzestaniu leczenia)

-lek z wyboru w siatkowiaku plazmocytowym

-gł działaniem tox. jest uszkodzenie czynności krwiotwórczej szpiku

Estry kwasu sulfonowego:

-działanie wybiórcze hamujące rozplem granulocytów

-lek z wyboru w przewlekłej białaczce szpikowej (granulocytowej)

-stosunkowo niewielka toksyczność

-zmiana obrazu krwi w długotrwałej terapii

-choroba okluzyjna żył wątroby

Pochodne nitrozomocznika:

-oprócz działania alkilującego hamują pewne enzymatyczne etapy syntezy kwasów nukleinowych

-nowotwory oporne na wszystkie leki alkilujące nie wykazują oporności krzyżowej wobec pochodnych nitrozomocznika

-pierwotne i przerzutowe nowotwory mózgu

-oponowa postać białaczki

-ziarnica złośliwa

-inne nowotwory narządowe

-są lipofilne, przenikają barierę krew-mózg

-ciężkie działania niepożądane, zwłaszcza uszkodzenie szpiku

-uszkodzenia wątroby, nerek, zwłóknienie płuc

-pochodna naturalna otrzymana ze Streptomyces acromogenes

-hepato- i neurotoksyczna

-może powodować hipoglikemię

-przekształcana do aktywnego farmakologicznie związku przez enzymy mikrosomalne wątroby

-stosowana w leczeniu czerniaka, mięsaków i ziarnicy złośliwej

Inne leki alkilujące:

-aktywną formą jest elektrofilny kompleks wodny, który powstaje wewnątrzkomórkowo

-działa w sposób nieswoisty dla fazy poprzez łączenie nici DNA i hamuje w ten sposób podziały komórek

-wybiórczym punktem uchwytu jest również azot N₇ guaniny

-stosowane w raku jajnika, szyjki macicy, śluzówki macicy, jądra, pęcherza moczowego, oskrzela, rak płaskonabłonkowy, rak głowy, szyi, czerniak, mięsak

-nerfo- i ototoksyczna

-silnie emetogenna (wymioty można skutecznie zwalczać przez podanie antagonistów 5-HT₃ =ondansetron, tropisetron)

-w mniejszym stopniu uszkadza szpik

-wymagane nawadnianie pacjenta oraz podanie furosemid i mannitolu w celu wymuszenia diurezy

-bardziej stabilna od cisplatyny

-lepiej tolerowana przez chorych

-mniej nefro- i oto toksyczna, ale silniej od cis uszkadza szpik

ANTYMETABOLITY - swoiste wobec fazy S

Antagoniści kwasu foliowego:

-synteza antagonistów kwasu foliowego polega na nieznacznym modyfikowaniu struktury kwasu foliowego, dzięki czemu uzyskuje się związki o znacznie większym powinowactwie do reduktazy (dehydrogenazy) dihydrofolianowej

-zablokowanie reduktazy dihydrofolianowej uniemożliwia powstanie biologicznie czynnego tetrahydrofolianu

-THF jako koenzym jest odpowiedzialny za przenoszenie cząstek węglowych na jednostki budulcowe kwasów nukleinowych (zasady purynowe i pirymidynowe)

-następstwem tego jest upośledzenie syntezy kwasów nukleinowych

-stosowany w ostrej białaczce, chłoniaku, nabłoniaku kosmówkowym, mięsakach i rakach różnych narządów

-w małych dawkach w chorobach o podłożu autoimmunologicznym (reumatoidalne zapalenie stawów)

-ciężka oporna na inne leki postać łuszczycy

-lek immunosupresyjny

-1000x razy silniej wiąże się z dehydrogenazą niż kwas foliowy

-lek początkowo niszczy komówrki nowotworowe, a dopiero później inne komórko organizmu, dlatego staje się możliwa ochrona przed zniszczeniem prawidłowych komórek, dzięki podaniu w odpowiednim czasie antidotum - folinianu wapnia

-w powyższym celu należy monitorować stężenie leku we krwi

-DN: nefrotoksyczność, supresja szpiku i uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego

Antagoniści zasad purynowych i pirymidynowych

antagoniści pirymidyn

*fluoropirymidyny - fluorouracyl

*cytydyny - cytarabina, gemcytabina

*merkaptopuryna (tioguanina)

antymetabolity nukleozydów

-w organizmie są przekształcane do postaci aktywnej (najczęściej trójfosforany rybo nukleotydów)

-są fałszywymi substratami dla polimerazy DNA, zostają wbudowane w nić, co powoduje zahmowanie syntezy lub powstanie nieprawidłowych struktur

-wpływają na różne układy enzymatyczne

-konsekwencją ich działania na różnych poziomach jest zawsze zahamowanie biosyntezy kwasów nukleinowych

Antagoniści pirymidyn

-antagonista tyminy lub uracylu

-po przekształceniu do 5-dUMP (5-fluorodeoksyurydyny) hamuje aktywność syntetazy tymidylanowej →hamowanie biosyntezy DNA

-FUTP (trifosforan fluorourydyny) zostaje wbudowany jako fałszywa jednostka budulcowa RNA

-wskazania: rak przełyku, żołądka, okrężnicy, odbytnicy, wątroby, trzustki, głowy, szyi, piersi, gruczołu krokowego, pęcherza moczowego

DN: supresja szpiku zależna od dawki, uszkodzenie błony śluzowej p. pokarm, (nudności, wymioty, biegunka)

-fosforylowane postaci wbudowywane w DNA zakłócają dalszą replikację

-pierwotna i oporna na inne leki przewlekła białaczka szpikowa

-gemcytabina: rak trzustki

-postacią czynną jest rybonukleotyd 6-merkaptopuryny

-hamuje aktywność różnych enzymów w wyniku czego zahamowaniu ulega synteza DNA i RNA

-wbudowywana jako fałszywy nukleotyd

-wskazaniem jest ostra białaczka

-allopurinol (inhibitor oksydazy ksantynowej) ↑ działanie merkaptopuryny, ↓ jej rozpad, przez co może ↑ toksyczność

-pochodna merkaptopuryny stosowana jako immunosupresant

Antymetabolity nukleozydów:

-hamuje szczególnie dużą aktywność dezaminazy adenozynowej co prowadzi do ↑stężenia dATP, który poprzez wzajemne oddziaływanie z reduktazą rybo nukleotydową blokuje syntezę DNA

-białaczka kosmatokomówrkowa

-przewlekła białaczka limfatyczna

-hamuje aktywność polimerazy lub reduktazy rybonukleotydowej

-przewlekła białaczka limfatyczna

-powoduje supresję szpiku

ANTYBIOTYKI CYTOSTATYCZNE

-antybiotyki izolowane z różnych gatunków Streptomyces

-działania najsilniej wyrażone w fazie S:

*interkalacja do DNA co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych

*hamowanie aktywności topoizomerazy II, co prowadzi do indukcji rozrywania

*biotransformacja do wolnych rodników, które również wywołują przerwanie

łańcuchów podwójnej helisy DNA

*wiązanie z elementami składowymi błony komórkowej, co ↑ je j płynność i

-zastosowanie antracyklin jest ograniczone ze względu na kardiotoksyczność

-zapobiegawczo w kardiotoksyczności antracyklin podaje się kar dioksan, który powoduje chelatowanie wewnątrzkomórkowego żelaza, co zapobiega tworzeniu się kompleksów antracyklin z Fe, a w następstwie hamuje powstawanie reaktywnych form tlenu (RFT)

-ostra białaczka szpikowa i limfoblastyczna

-j.w + różne nowotwory narządowe takie jak mięsaki i raki

-uwrażliwia na promieniowanie przy jednoczesnej radioterapi, co powoduje ↑ efektów terapeutycznych i toksycznych

-mniej toksyczne od I generacji

-działa cytotoksycznie podobnie jak antracykliny

-interkalacja DNA + hamowanie topoizomerazy II

-rodniki prawdopodobnie nie mają wpływu na jego działanie

-białaczki, chłoniaki, rak piersi

-w połączeniu z glikokortykosteroidami w terapii opornego na leczenie hormonalne raka gruczołu krokowego

-DN: supresja szpiku

-słabiej kardiooksycznie od doksorubicyny

Inne antybiotyki p/nowotworowe

-chłoniak, ziarnica złośliwa, rak płasko komórkowy skór, nowotwory: jądra, jajnika, piersi, przełyku, krtani, czerniak złośliwy

-prawie wcale nie uszkadza szpiku!!

-DN: może powodować zwłóknienie płuc (jako następstwo zapalenia płuc) przed tym mogą chronić ↑ dawki kortykosteroidów

-jest pro lekiem, ulega przekształceniu w ustroju

-działa jak dwufunkcyjny alkilator

-tworzy krzyżowe wiązania między nićmi DNA

-rak trzustki, żołądka, przełyku, pęcherza moczowego

DN: ciężkie zmiany narządowe (śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych, nefrotoksyczność)

-wiąże się stabilnie z DNA i hamuje syntezę RNA

-(być może wytwarza wolne rodniki i hamuje topoizomerazy II)
-jeden z najsilniejszych cytostatyków!

-nabłoniak kosmówkowy, guz Wilmsa, mięsaki

-DN: okluzyjna choroba żył wątroby

-toksyczne uszkodzenie płuc

-supresja szpiku (pancytopenia, małopłytkowość)

-nudności, wymioty, biegunka

Mitramycyna (Plikamycyna)

-nowotwory jądra wywodzące się z tkanki płodowej

-hiperkalcemia towarzysząca nowotworom

-dod. hepato- i nefrotoksyczna

-inhibitory mitozy, są swoiste fazowo wobec fazy M (mitozy) cyklu komórkowego

-hamują podział komórkowy w metafazie

-powodują zniekształcenie wrzeciona kariokinetycznego, co prowadzi do zakłócenia rozmieszczenia chromosomów w płaszczyźnie równikowej

-chromosomy grupują się w cytoplazmie chaotycznie, co prowadzi do śmierci komórki

-należą tu 2 alkaloidy izolowane z Catharanthus roseus (Vinca rosea):

-2 pochodne uzyskane częściowo syntetycznie:

-mimo bardzo bliskiego pokrewieństw chemicznego wykazują znaczne różnice w zakresie działania, farmakokinetyce i toksyczności

-są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450

-inhibitory tego enzymu (=azolowe związki p/grzybicze, cyklosporyna, nifedypina) mogą nasilać działanie alkaloidów barwinka poprzez hamowanie ich metabolizmu

-największa aktywność antymitotyczna w ostrej białaczce szpikowej i limfoblastycznej (i ich zaostrzenia)

-ziarnica złośliwa

-rak piersi, narządów rodnych, pęcherza moczowego

-znaczna neurotoksyczność

-rzadziej od pozostałych uszkadza szpik i przewód pokarmowy

-ziarnica złośliwa i inne nowotwory układu chłonnego

-mięsak Kaposiego towarzyszący AIDS

-nudności, wymioty, biegunka

-ostra białaczka limfo blastyczna i szpikowa

-zaostrzenie białaczki szpikowej

-czerniak złośliwy

-niedrobnokomórkowy rak płuca

-rak piersi z przerzutami do innych narządów

-otrzymywane z różnych gatunków cisa (paklitaksel izolowano z Taxus brevifolia, obecnie produkowane półsyntetycznie ze związków występujących w europejskim Taxus baccata)

-inhibitory mitozy o innym mechanizmie działania niż alkaloidy barwinka

-początkowo przyspieszają tworzenie mikrotubuli, następnie wiążą się z podjednostką β-tubuliny i hamują syntezę wrzeciona kariokinetycznego poprzez haetmowanie depolimeryzacji mikrotubul, co w konsekwencji uniemożliwia wędrówkę chromosomów siostrzanych podczas mitozy

-paklitaksel i docetaksel blokują cykl komórkowy w fazie M lub G₂ na skutek czego komórki umierają

-w czasie terapii może rozwinąć się oporność na te leki

-wynika to prawdopodobnie z wytwarzania glikoproteiny P (wypompowuje lek z komórki) lub na wytwarzaniu zmian struktura;nych w podjednostkach β-tubuliny

-zaawansowany rak piersi z przerzutami oporny na cis platynę i doksorubicynę

-czerniak złośliwy, mięsak Kaposiego

-krótkotrwała supresja szpiku

-neurotoksyczność (obwodowa neuropatia)

-reakcje nadwrażliwości (stosuje się premedykację deksametazonem = glikokortykosteoid oraz lekami blokującymi receptory histaminowe H1 H2

-przerzutowy lub miejscowo zaawansowany rak piersi, który rozwija się progresywnie mimo standardowej chemioterapii

-rak oskrzeli oporny na leczenie hormonalne

-pochodne podofilotoksyny (alkaloidy izolowanego z Podophyllum peltatum)

-inhibitor topoizomerazy II

-hamowanie enzymu powoduje trwałe przerywanie nici i śmierć komórki

ALKALOIDY BARWINKA
-inhibitory mitozy, są swoiste fazowo wobec fazy M (mitozy) cyklu komórkowego -hamują podział komórkowy w metafazie -powodują zniekształcenie wrzeciona kariokinetycznego, co prowadzi do zakłócenia rozmieszczenia chromosomów w płaszczyźnie równikowej -chromosomy grupują się w cytoplazmie chaotycznie, co prowadzi do śmierci komórki -należą tu 2 alkaloidy izolowane z Catharanthus roseus (Vinca rosea): winkrystynka winblastyna -2 pochodne uzyskane częściowo syntetycznie: windezyna winorelbina -mimo bardzo bliskiego pokrewieństw chemicznego wykazują znaczne różnice w zakresie działania, farmakokinetyce i toksyczności -są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450 -inhibitory tego enzymu (=azolowe związki p/grzybicze, cyklosporyna, nifedypina) mogą nasilać działanie alkaloidów barwinka poprzez hamowanie ich metabolizmu		winkrystyna	-największa aktywność antymitotyczna w ostrej białaczce szpikowej i limfoblastycznej (i ich zaostrzenia) -ziarnica złośliwa -chłoniaki -rak piersi, narządów rodnych, pęcherza moczowego	-znaczna neurotoksyczność -rzadziej od pozostałych uszkadza szpik i przewód pokarmowy
				winblastyna	-ziarnica złośliwa i inne nowotwory układu chłonnego -mięsak Kaposiego towarzyszący AIDS	--supresja szpiku -nudności, wymioty, biegunka
				windezyna	-ostra białaczka limfo blastyczna i szpikowa -zaostrzenie białaczki szpikowej -czerniak złośliwy -rak płuc	-j.w.
				winoreblina	-niedrobnokomórkowy rak płuca -rak piersi z przerzutami do innych narządów	-j.w.
TAKSOIDY
-otrzymywane z różnych gatunków cisa (paklitaksel izolowano z Taxus brevifolia, obecnie produkowane półsyntetycznie ze związków występujących w europejskim Taxus baccata) -inhibitory mitozy o innym mechanizmie działania niż alkaloidy barwinka -początkowo przyspieszają tworzenie mikrotubuli, następnie wiążą się z podjednostką β-tubuliny i hamują syntezę wrzeciona kariokinetycznego poprzez haetmowanie depolimeryzacji mikrotubul, co w konsekwencji uniemożliwia wędrówkę chromosomów siostrzanych podczas mitozy -paklitaksel i docetaksel blokują cykl komórkowy w fazie M lub G₂ na skutek czego komórki umierają -w czasie terapii może rozwinąć się oporność na te leki -wynika to prawdopodobnie z wytwarzania glikoproteiny P (wypompowuje lek z komórki) lub na wytwarzaniu zmian struktura;nych w podjednostkach β-tubuliny		Paklitaksel	-zaawansowany rak piersi z przerzutami oporny na cis platynę i doksorubicynę -rak jajnika -czerniak złośliwy, mięsak Kaposiego	-krótkotrwała supresja szpiku -neurotoksyczność (obwodowa neuropatia) -reakcje nadwrażliwości (stosuje się premedykację deksametazonem = glikokortykosteoid oraz lekami blokującymi receptory histaminowe H1 H2
				Docetaksel	-przerzutowy lub miejscowo zaawansowany rak piersi, który rozwija się progresywnie mimo standardowej chemioterapii -rak oskrzeli oporny na leczenie hormonalne	-j.w.
LIGNANY
-pochodne podofilotoksyny (alkaloidy izolowanego z Podophyllum peltatum) -inhibitor topoizomerazy II -hamowanie enzymu powoduje trwałe przerywanie nici i śmierć komórki -sprzyjają rozwojowi wtórnych nowotworów i wtórnych białaczek		Etopozyd Tenipozyd	-ostra białaczka monocytowa i mielomonocytowa -chłoniaki -rak jądra, oskrzela, płuc	-supresja szpiku -nudności, wymioty, biegunka
ENZYMY
-niektóre rodzaje komórek białaczkowych i nowotworowych (w przeciwieństwie do komórek prawidłowych) pozbawione są enzymu syntetazy asparaginianowej, aminokwasu niezbędnego do ich przemiany materii -w tych rodzajach nowotworów podajemy asparaginazę, która powoduje ↓stęzenia asp we krwi i płynie pozakomórkowym co prowadzi do zahamowania wzrostu tych komórek -względnie szybko powstaje oporność		Asparaginaza	-różnego rodzaju białaczki i chłoniaki	-odczyny uczuleniowe -zaburzenia czynności wątroby, układu krzepnięcia -↓ płytek krwi i leukocytów -nudności, wymioty, biegunki
HORMONY
glikokortykosteroidy
-hamują proliferację limfocytów i działają limfocytolitycznie, natomiast pobudzają wytwarzanie erytrocytów, trombocytów i granulocytów -stwierdzono receptory glikokortykosteroidowe zwłaszcza a komórkach ostrej białaczki limfoblastycznej i raka piersi -obecnie uważa się, że leki te ↓ wytwarzanie estrogeny poprzez hamowanie wydzielania ACTH (hormonu adrenokortykotropowego) i w związku z tym prowadzą do remisji raka piersi		Prednizon Prednizolon Deksametazon Hydroykortyzon	-ostra białaczka limfo blastyczna -przewlwkła białaczka limfatyczna -chłoniaki -leczenie następstw chemio- i radioterapii polegających na uszkodzeniu szpiku -leczenie powikłań choroby nowotworowej
Hormony płciowe
estrogeny	-↓ wytwarzanie androgenów przez hamowanie uwalniania gonadotropin z przedniego płata przysadki	Dietylstilberol Etinyloestradiol Fosfestrol	-rak gruczołu rokowego -rak piersi po menopauzie	-u kobiet krwawienia maciczne -u mężczyzn feminizacja, zaburzenia układu krążenia
androgeny	-↓ wydzielanie estrogenów	Propionian testosteronu Metylotestosteron	-rak piersi u kobiet przed okresem przekwitania	-zatrzymanie wody w organizmie -nudności, wymioty -maskulinizacja, nadciśnienie, hiperkalcemia
antyestrogeny	-blokują wiązanie estrogenów przez komórki raka sutka posiadające receptory estrogenowe	Tamoksyfen	-rak piersi, sutka	-mało toksyczny -leukopenia, małopłytkowość -nudności, wymioty, biegunka
-antyandrogeny	-blokują receptory androgenowe w raku gruczołu krokowego	Cyproteron Flutamid	-rak gruczołu krokowego	-zbliżone do występujących po estogenach
progestageny	-działanie antyestrogenowe -hormony ciałka żółtego	Medroksyprogesteron	-rak trzonu macicy, którego rozrost wiąże się z długotrwałym nadmiernym wytwarzaniem estrogenów	-najczęściej dobrze tolerowany -ropnie w miejscach wkłucia -hiperkalcemia
Analogi gonadoliberyny LH-RH (czynnika uwalniającego hormon luteinizujący) - działanie p/proliferacyjne; tzw. „farmakologiczna kastracja”
INNE LEKI P/NOWOTWOROWE
Hydroksykarbamid	-hamuje aktywność reduktazy difosforanu rybonukleozydu -blokuje przejście komórek z fazy G1 do S -swoisty wobec fazy S -w ten sposób zostaje osiągnięta synchronizacja wzrostu komórek nowotworowych		-przewlekła białaczka szpikowa oporna na busulfan -czerniak złośliwy	-nudności, wymioty -objawy uszkodzenia szpiku
Prokarbazyna	-ulega w ustroju rozpadowi do toksycznych metabolitów, którym należy przypisać działanie (rozpad chromatyny, zmiany DNA)		-ziarnica złośliwa -mięsak limfatyczny -siatkowiako-mięsak	-uszkodzenie szpiku -zaburzenia psychiczne -neurotoksyczność -onkogenna, mutagenna, teratogenna
Amskaryna	-działa podobnie jak mitoksantron t.j. hamue atywność topoizomerazy II i interkaluje DNA		-białaczka szpikowa i limfatyczna	-nudności, wymioty, biegunka -supresja szpiku -kardiotoksyczność
Mitotan	-zbliżony chemicznie do insektycydów DDT i DDD -mechanizm nie poznany		-tylko leczenie szpitalne -nowotwory kory nadnerczy	-zaburzenia ośun, p.pokarm, układu krążenia, moczowego, uszkodzenie wzroku
Razoksan	-hamuje przejście komórek z fazy G2 do M		-w skojarzeniu z radioterapią we wszystkich postaciach mięsaków -chłoniaki	-nudności, wymioty, biegunka -supresja szpiku -odczyny skórne, łysienie

LEKI ALKILUJĄCE
pochodne iperytu azotowego estry kwasu sulfonowego pochodne nitrozomocznika triazeny inne leki alkilujące -zdolne do przyłączania wysoce reaktywnych rodników alkilowych do ujemnie naładowanych grup funkcyjnych tzw. grup nukleofilowych w cząsteczkach biologicznie czynnych substancji (DNA, RNA, enzymy, hormony białkowe) -alkilacji bardzo łatwo ulegają grupy aminowe, zwłaszcza azot pierścienia zasad purynowych i pirymidynowych (N₇ guaniny szczególnie) -także reszty fosforanowe nukleotydów, nukleozydów, kw. nukleinowych -bezpośrednią przyczyną śmierci komórki jest uszkodzenie biologicznej aktywności DNA -alkilowanie zasad powoduje rozluźnienie ich wiązania z resztą cukrową i wypadanie jednostek guaniny lub adeniny z cząsteczki DNA = depurynacja i rozpad łańcucha głównego -może też nastąpić fałszywe łączenie się guaniny z tyminą w procesach replikacji i transkrypcji -wielofunkcyjne związki alkilujące o 2 lub więcej gr. alkilowych działają silniej niż monofunkcyjne, bo mogą tworzyć wiązania krzyżowe (mostki) między 2 cząstkami guaniny należącymi do tej samej nici, co powoduje ich usunięcie i podwójne pękanie łańcucha 2 cząstkami guaniny należącymi do różnych nici podwójnej spirali DNA, co uniemożliwia rozdzielenie się od siebie 2 nici i replikację DNA -są swoiste dla cyklu, ale nie dla fazy (działają na wszystkie fazy cyklu komórkowego) -brak wybiórczości cytostatycznego działania (działają na wszystkie szybko dzielące się komórki, z tego względu uszkadza tkanki prawidłowe o żywej odnowie komórkowej takie jak: układ krwiotwórczy szpiku, układ chłonny, tkanki nabłonkowe zwłaszcza przewodu pokarmowego, komórki rozrodcze) -następstwem powyższego są: pancytopenia (niedobór wszystkich prawidłowych elementów morfotycznych krwi) osłabienie sił odpornościowych organizmu nadżerki i owrzodzenia przewodu pokarmowego wypadanie włosów *zaburzenia spermatogenezy i miesiączkowania -może dochodzić do powstawania oporności nowotworu na te leki -utrata wrażliwości na jeden lek alkilujący warunkuje zazwyczaj całkowitą niewrażliwość na działanie pozostałych cytostatyków alkilujących	Pochodne iperytu azotowego:
		Chlormetyna	-duża aktywność w procesach rozrostowych układu chłonnego -ziarnica złośliwa i inne nowotwory tkanki limfatycznej	-ze względu na działanie drażniące miejscowo podawana wyłącznie dożylnie -b szybki metabolizm ( w ciągu minuty znika z krwi 90% leku)
		Cyklofosfamid (podawany formie proleku; ulega aktywacji w metabolizmie wątrobowym)	-bardzo szeroki zakres działania p/nowotworowego -jeden z najczęściej stosowanych i jeden z głównych składników politerapii -ziarnica złośliwa, nowotwory układu chłonnego, przewlekła białaczka limfatyczna, rak piersi, oskrzeli, jajnika, gruczołu krokowego i układu moczowego -jako lek immunosupresyjny	-podawany różnymi drogami (p.o., i.m., i.v., i.a. dootrzewnowo) -głównym działaniem toksycznym jest uszkodzenie układu białokrwinkowego (nie powoduje małopłytkowości) -nudności i wymioty niezależnie od drogi podania -wypadanie włosów -toksyczne metabolity mogą powodować krwotoczne zapalenie pęcherza (mesna wiąże toksyczne metabolity cyklofosfamidu)
		Ifosfamid Trofosfamid	-jako pochodne cyklofosfamidu działają podobnie do substancji macierzystej
		Chlorambucil	-lek z wyboru w przewlekłej białaczce limfatycznej	-mniej objawów toksycznych (rzadko powoduje wymioty, zmiana obrazu krwi ustępuje szybko po zaprzestaniu leczenia)
		Melfalan	-lek z wyboru w siatkowiaku plazmocytowym	-gł działaniem tox. jest uszkodzenie czynności krwiotwórczej szpiku
		Estry kwasu sulfonowego:
		Busulfan	-działanie wybiórcze hamujące rozplem granulocytów -lek z wyboru w przewlekłej białaczce szpikowej (granulocytowej)	-stosunkowo niewielka toksyczność -zmiana obrazu krwi w długotrwałej terapii -choroba okluzyjna żył wątroby
		Pochodne nitrozomocznika:
		Karmustyna Lomustyna Semustyna Fotemustyna	-oprócz działania alkilującego hamują pewne enzymatyczne etapy syntezy kwasów nukleinowych -nowotwory oporne na wszystkie leki alkilujące nie wykazują oporności krzyżowej wobec pochodnych nitrozomocznika -pierwotne i przerzutowe nowotwory mózgu -oponowa postać białaczki -ziarnica złośliwa -inne nowotwory narządowe	-są lipofilne, przenikają barierę krew-mózg -ciężkie działania niepożądane, zwłaszcza uszkodzenie szpiku -uszkodzenia wątroby, nerek, zwłóknienie płuc
		Streptozycyna	-pochodna naturalna otrzymana ze Streptomyces acromogenes	-hepato- i neurotoksyczna -może powodować hipoglikemię

Triazeny:
Dakarbazyna	-przekształcana do aktywnego farmakologicznie związku przez enzymy mikrosomalne wątroby -stosowana w leczeniu czerniaka, mięsaków i ziarnicy złośliwej
Inne leki alkilujące:
Cisplatyna	-aktywną formą jest elektrofilny kompleks wodny, który powstaje wewnątrzkomórkowo -działa w sposób nieswoisty dla fazy poprzez łączenie nici DNA i hamuje w ten sposób podziały komórek -wybiórczym punktem uchwytu jest również azot N₇ guaniny -stosowane w raku jajnika, szyjki macicy, śluzówki macicy, jądra, pęcherza moczowego, oskrzela, rak płaskonabłonkowy, rak głowy, szyi, czerniak, mięsak	-nerfo- i ototoksyczna -silnie emetogenna (wymioty można skutecznie zwalczać przez podanie antagonistów 5-HT₃ =ondansetron, tropisetron) -w mniejszym stopniu uszkadza szpik -wymagane nawadnianie pacjenta oraz podanie furosemid i mannitolu w celu wymuszenia diurezy
Karboplatyna	-bardziej stabilna od cisplatyny	-lepiej tolerowana przez chorych -mniej nefro- i oto toksyczna, ale silniej od cis uszkadza szpik

ANTYBIOTYKI CYTOSTATYCZNE
antracykliny
-antybiotyki izolowane z różnych gatunków Streptomyces -działania najsilniej wyrażone w fazie S: interkalacja do DNA co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych hamowanie aktywności topoizomerazy II, co prowadzi do indukcji rozrywania łańcuchów DNA biotransformacja do wolnych rodników, które również wywołują przerwanie łańcuchów podwójnej helisy DNA wiązanie z elementami składowymi błony komórkowej, co ↑ je j płynność i Przepuszczalność -zastosowanie antracyklin jest ograniczone ze względu na kardiotoksyczność -zapobiegawczo w kardiotoksyczności antracyklin podaje się kar dioksan, który powoduje chelatowanie wewnątrzkomórkowego żelaza, co zapobiega tworzeniu się kompleksów antracyklin z Fe, a w następstwie hamuje powstawanie reaktywnych form tlenu (RFT)		I generacja
				Danorubicyna	-ostra białaczka szpikowa i limfoblastyczna
				Doksorubicyna	-j.w + różne nowotwory narządowe takie jak mięsaki i raki	-uwrażliwia na promieniowanie przy jednoczesnej radioterapi, co powoduje ↑ efektów terapeutycznych i toksycznych
				II generacja
				Idarubicyna Epirubicyna Aklarubicyna	-mniej toksyczne od I generacji
-działa cytotoksycznie podobnie jak antracykliny -interkalacja DNA + hamowanie topoizomerazy II -rodniki prawdopodobnie nie mają wpływu na jego działanie -pochodna antronu		Mitoksantron	-białaczki, chłoniaki, rak piersi -w połączeniu z glikokortykosteroidami w terapii opornego na leczenie hormonalne raka gruczołu krokowego	-DN: supresja szpiku -słabiej kardiooksycznie od doksorubicyny
Inne antybiotyki p/nowotworowe
Bleomycyna	-interkalacja DNA -wytwarzanie RFT	-chłoniak, ziarnica złośliwa, rak płasko komórkowy skór, nowotwory: jądra, jajnika, piersi, przełyku, krtani, czerniak złośliwy	-prawie wcale nie uszkadza szpiku!! -DN: może powodować zwłóknienie płuc (jako następstwo zapalenia płuc) przed tym mogą chronić ↑ dawki kortykosteroidów
Mitomycyna	-jest pro lekiem, ulega przekształceniu w ustroju -działa jak dwufunkcyjny alkilator -tworzy krzyżowe wiązania między nićmi DNA	-rak trzustki, żołądka, przełyku, pęcherza moczowego	DN: ciężkie zmiany narządowe (śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych, nefrotoksyczność)
Daktynomycyna	-wiąże się stabilnie z DNA i hamuje syntezę RNA -(być może wytwarza wolne rodniki i hamuje topoizomerazy II) -jeden z najsilniejszych cytostatyków!	-nabłoniak kosmówkowy, guz Wilmsa, mięsaki	-DN: okluzyjna choroba żył wątroby -toksyczne uszkodzenie płuc -supresja szpiku (pancytopenia, małopłytkowość) -nudności, wymioty, biegunka
Mitramycyna (Plikamycyna)	-j.w -bardziej toksyczna	-nowotwory jądra wywodzące się z tkanki płodowej -hiperkalcemia towarzysząca nowotworom	-j.w -dod. hepato- i nefrotoksyczna