WIRUSOSTATYKI DZIAŁAJĄCE HAMUJĄCO NA WIRUSY Z RODZAJU HERPES
Nazwa leku	Mechanizm działania	Zakres działania	wskazania	DN/p-wskazania	farmakokinetyka
INHIBITORY POLIMERZAY - ANALOGI NUKLEOTYDÓW I NUKLEOZYDÓW
Acyklowir	-hamowanie syntezy DNA -analog guanozyny -staje się aktywny dopiero po fosforylacji do trójfosforanu acyklowiru -fosforylacja zależna od specyficznej wirusowej (HSV) kinazy tymidynowej a) przyłączenie fałszywego nukleotydu do nowo tworzonego łańcucha DNA powoduje unieczynnienie polimerazy DNA (tzw. Inaktywator samobójczy) b)brak grupy 3'OH uniemożliwia przyłączenie kolejnego nukleotydu (tzw. Chain terminator)	-HSV 1 i 2 (Herpes Simplex virus) - słabiej na VZV i EBV (Varicella zoster virus I wirus Epsteina-Barr) -CMV (wirus cytomegalii) HSV - DNA wirus odpowiedzialny za opryszczkę wargową i narządów płciowych VZV - DNA wirus odpowiedzialny za ospę wietrzną i półpaśca EBV - DNA wirus odpowiedzialny za mononukleozę zakaźną -wszytskie należą do rodzaju herpes	1.zakażenia HSV 1i 2: -zapalenia rogówki -opryszczka narządów płciowych i wargowa -zapalenie mózgu wywołane HSV 2. u osób z obniżoną odpornością w przebiegu ospy wietrznej i półpaśca 3. rzadziej zakażenia CMV i EBV (zastosowany we wczesnym okresie mononukleozy zakaźnej łagodzi i skraca przebieg)	-rzadkie objawy niepożądane -niewydolność nerek na skutek wykrystalizowania leku w kanalikach i cewkach zbiorczych -zapalenie żył po podaniu i.v. p/wskazania: -nadwrażliwość -niewydolność nerek	-przy podaniu doustnym lepiej wchłania się prolek (walacyklowir - 50%), acyklowir słabo - 20% -wydalany z moczem głównie w postaci niezmienionej
Famcyklowir	j.w	j.w.	j.w.		-prolek, hydroliza do pencyklowiru -↑ stężenie w komórkach
Gancyklowir	-j.w ale aktywowany przez endogenne (ludzkie) kinazy -mniejsza swoistość -większe powinowactwo do polimeraz wirusowych niż ludzkich	-CMV -VZV, HSV 1 i 2, EBV	-ciężkie zakażenia CMV u pacjentów z immunosupresją -powstrzymuje zapalenia siatkówki, naczyniówki, płuc, przew pokarm wywołanych CMV	-stosunkowo toksyczny -zmiana obrazu krwi (neutropenia, trombocytopenia) -w doświadczeniach na zwierzętach wykazano terato i kancerogenność	-podany doustnie wchłania się w niewystarczającym stopniu -wydalany przez nerki w postaci niezmienionej
Idoksurydyna Triflurydyna	-analogi tymidyny -brak selektywności względem polimeraz wirusowych (działają też na komórki gospodarza)	-herpeswirusy	-wyłącznie miejscowo ze względu na brak selektywności, który determinuje niski indeks terapeutyczny -opryszczkowe zapalenie rogówki	-miejscowe podrażnienie
Widarabina	-analog adeniny -fosforylowany przez kinazy endogenne	-HSV 1i 2, EBV, VZV -HbV (wirus zapalenia wątroby typu B) -słabo na CMV	-opryszczkowe zapalenie rogówki -opryszczkowe zapalenie mózgu -miejscowe i uogólnione zakażenia VZV u chorych z immunosupresją -WZW typu B	-teratogenna, mutagenna -mielotoksycznie -może uszkadzać szpik -nudności, wymioty	-możliwość podania doustnego -działa krótko (ok 15 min)
NIENUKLEOZYDOWE INHIBITORY POLIMERAZY
Foskarnet	-analog pirofosforanu -wiąże się z miejscem akceptorowym pirofosforanu, który zostaje odszczepiony przy przyłączeniu nowego nukleotydu -nie wymaga aktywacji -działa na polimerazę DNA i odwrotną transkryptazę -działa też na kom gospodarza	-herpeswirusy -HBV -HIV (wirus ludzkiego niedoboru odporności)	-układowe leczenie zagrażających życiu lub ostrości wzroku zakażeń CMV -w wypadku oporności na acyklowir też na zakażenia HSV	-nefrotoksyczność -zaburzenia elektrolitowe	-niewielka biodostępność po podaniu doustnym -wydalany w stanie niezmienionym przez nerki
WIRUSOSTATYKI DZIAŁAJĄCE HAMUJĄCO NA WIRUSY GRYPY
Amantadyna	-hamuje odsłanianie i uwalnianie wirusowego genomu w zakażonej komórce -inhibitor białka M2 (tworzy kanał jonowy dla H^+, ↓ pH wewnątrz osłonki powoduje odpłaszczenie)	-wirus grypy typu A -wirus grypy należy do rodzaju ortomyksowirusów i jest RNA wirusem	-profilaktyka i terapia (tylko we wczesnym etapie)zakażeń wirusem grypy A -choroba Parkinsona (wpływa na przekaźnictwo dopaminergiczne)	-głównie ze strony OśUN (wzrost pobudliwości, omamy, zaburzenia snu, reakcje lękowe, splątanie) -działanie cholinolityczne	-dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego -t1/2 20-24 h

FARMAKOTERAPIA ZAKAŻEŃ HIV -HIV (Human Immunodeficiency Virus) należy do retrowirusów (posiada pojedynczą nić RNA) i występuje w wielu podtypach HIV-1, HIV-2 -farmakoterapia obejmuje leki antyretrowirusowe oraz leczenie towarzyszących chorób zakaźnych (zakażeń oportunistycznych) wynikających ze zniszczenia limfocytów T w przebiegu AIDS -pełny obraz chorobowy AIDS cechuje się skłonnością do zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, ↑ występowaniem nowotworów złośliwych (mięsak Kaposiego) oraz zaburzeniami układu nerwowego (wirusowe zakażanie mózgu) -obecnie zaleca się tzw. wysoce aktywną wielolekową terapię p/retrowirusową (HAART) złożoną z co najmniej 3 wirusostatyków -HIV łączy się z za pomocą glikoproteiny gp120 i gp41 z receptorem CD4 (taki receptor występuje na limfocytach T CD4+, monocytach, makrofagach i komórkach dendrytycznych) -następuje fuzja otoczki wirusa i błony komórkowej -odwrotna transkryptaza przepisuje RNA na DNA, który za pomocą integrafy ulega włączeniu do genomu człowieka, gdzie pozostaje do końca życia -zakażone komórki wytwarzają wirusowe RNA oraz białka wirusowe, które z wielkocząsteczkowego białka prekursorowego zostają odszczepione za pomocą proteazy HIV -ze względu na trwałe włączenie informacji genetycznej wirusa do chromosomu komórek zakażonych całkowite wyleczenie z zakażenia HIV jest obecnie niemożliwe, możliwa jest jednak długotrwała supresja replikacji wirusa, zniszczenie komórek CD4, ustąpienie objawów choroby oraz wyraźne przedłużenie przewidywanego okresu życia PODZIAŁ LEKÓW ANTYRETROWIRUSOWYCH: Inhibitory odwrotnej transkryptazy (rewertazy) = RTI a)nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy =NRTI (tymidynowe - zydowudyna, stawudyna; nietymidynowe - didanozyna, zalcytabina, lamiwudyna; guanozynowe - abakawir) b)nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (adefowir) c)nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy = NNRTI (efawirenz, newirapina, delawirdyna) Inhibitory proteazy = PI
INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
lek	mechanizm	wskazania	farmakokinetyka	DN/
Zydowudyna (AZT, Retrovir, ZDV, Combivir - preparat złożony z lamiwudyną) Stawudyna (Zerit, d4T)	-zablokowanie koniecznej do replikacji wirusa transkrypcji informacji genetycznej z RNA na DNA -pochodne tymidynowe -fosforylowane za pomocą kinazy tymidynowej do mono-di- i trisfosforanów -aktywne trifosforany hamują kom petycyjnie odwrotną transkryptazę -↑ powinowactwo do enzymu wirusowego niż do ludzkiej polimerazy	-zakażenie HIV 1 i 2, T-limfotropowy wirus białaczki (HTLV-1) Ogólne wskazania dla NRTI: -spadek liczby limfocytów T pomocniczych poniżej 350/µl -duże obciążenie wirusowe (≥100 000 kopii RNA/ml krwi) -kliniczna progresja zakażenia i powstanie pełnoobjawowego AIDS -profilaktyka poekspozycyjna w przypadku ran kłutych -zapobieganie infekcji u dzieci kobiet w ciąży zakażonych HIV	-dość dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego (dostępność ok. 60-70%) -dobra penetracja PMR -metabolizm wątrobowy -długotrwałe podawanie indukuje powstawanie oporności w tym oporności krzyżowej na inne analogi nukleozydowe -stawudyna ma najkorzystniejszy profil oporności, działa również w przypadku oporności na AZT -nie należy łączyć z AZT	-toksyczność związana z hamowaniem mitochondrialnej polimerazy DNA i zaburzeniem funkcji mitochondriów -objawy: ↑stęż kwasu mlekowego we krwi, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, miopatia, neuropatia obwodowa, lipoatrofia, supresja szpiku kostnego, osteopenia, osteoporoza) -zaburzenia hematologiczne -zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego -oporność polega na wielokrotnej mutacji genów kodujących odwrotną transkryptazę
Zalcytabina (Hivid, ddC)	-j.w. -pochodna cytydyny	-HIV-1 i HIV-2	-duża biodostępność -krótki okres półtrwania (3x/dobę) -pokarm nie wpływa na absorpcję -niewielka przenikalność do PMR	-podana w terapii złożonej rzadko prowadzi do powstania oporności
Didanozyna (Videx, ddI)	-j.w -pochodna inozyny	-HIV-1 i HIV-2 w tym oporne na zydowudynę	-biodostępność ok. 40% -pokarm wpływa na wchłanianie -możliwość podania 1x/dobę -słabo przenika do PMR	-nie łączymy z zalcytabiną
Lamiwudyna (Epivir, 3TC)	-j.w -pochodna cytydyny	-bardzo wysoka aktywność p/wirusowa -dod skuteczna w leczeniu przewlekłych zakażeń HBV	-wysoka biodostępność -pokarm nie wpływa na absorpcję -2x/dobę	-monoterapia szybko prowadzi do oporności -stosunkowo niewiele działań niepożądanych
Abakawir (Ziagen, ABC)	-j.w -pochodna adenozyny	-duża skuteczność p/wirusowa	-dobra penetracja do PMR	-nadwrażliwość!!
NUKLEOTYDOWE INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Tenofowir (wg Mutschlera)	-j.w. -monofosforan, formą aktywną jest difosforan	HIV-1, HIV-2, HBV -wskazany do leczenie HIV w ramach HAART	-ze względu na słabe wchłanianie i niewystarczającą penetrację wprowadzono ester - fumaran dizpropoksylu tenofowiru -↑wchłaniania z pokarmem (F=40%)	-niewielkie, pojedyncze przypadki zaburzeń funkcji nerek
Adefowir	-j.w. -monofosforan - szybsze przekształcenie do postaci aktywnej	-wg Pharmindexu aktywny wobec HBV, nie działa na HIV -leczenie przewlekłego WZW typu B
NIENUKLEOZYDOWE INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenz (EFV, Stocrin, Sustiva) Newirapina (NVP, Viramune) Delawirdyna (DLV, Rescriptor)	-łączenie z miejscem aktywnym rewertazy prowadzi do jego zahamowania -nie wymagają aktywacji -działają na odwrotną transkryptazę tylko HIV-1 -brak wpływu na rewertazę HIV-2 i ludzkie polimerazy DNA	-HIV-1 -oporność w przypadku monoterapii pojawia się już po kilku dniach -całkowita oporność krzyżowa	-dobra biodostępność po podaniu doustnym, posiłek nie upośledza wchłaniania -metabolizowane w układzie cytochromu P-450 (CYP3A4)	-ze względu na różne punkty uchwytu działają synergistycznie z nukleozydowymi inhibitorami -induktory CYP3A4 (np.↓ skuteczności doustnych śr antykoncepcyjnych, ↓ czasu działania metadonu, ↑ rozkładu inhibitorów proteazy HIV) -DN: zaburzenia metaboliczne - hipercholesterolemia, hiperTG, redystrybucja tkanki tłuszczowej) -wysypka czasem o ciężkim przebiegu spowodowana nadwrażliwością
INHIBITORY PROTEAZY
I generacja: Saquinavir Indinavir Ritonavir II generacja: Nelfinavir Amprenavir Lopinavir Tripranavir	-hamowanie syntezy białek poprzez swoiste hamowanie proteazy HIV -proteaza HIV rozdziela duże, nieaktywne białko prekursorowe HIV do enzymów (integrazy, rewertazy, i proteazy HIV ) oraz białek strukturalnych (składniki matriks, kapsydu i nukleokapsydu wirusa) -rozdzielenie następuje zawsze przed proliną, faworyzowane jest połączenie Phe-Pro -leki te wykazują podobieństwo strukturalne do tego dipeptydu przez co swoiście hamują proteazę HIV	-oba typy HIV-1 i HIV-2 -wysoka skuteczność p/wirusowa także u leczonych przednio pacjentów -oporność związana z mutacjami genów	-dobra biodostępność -wysoki stopień wiązania z białkami -intensywny metabolizm przy udziale CYP3A4 -II generacja cechuje się wolniejszą eliminacją -ritonawir jest słabo tolerowany i obecnie stosowany jest w niewielkiej dawce jako inhibitor enzymatyczny wzmacniający skuteczność innych PI	-synergizm z NRTI -rifampicyna, rifabutyna i wyciągi z dziurawca prowadzą do rozkłady PI -interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 -zaburzenia gospodarki lipidowej, zespół metaboliczny, insulino oporność i w konsekwencji lipo dystrofia -zaburzenia funkcji wątroby
HAART (Highly Active AntiRetrovial Therapy) -kombinacja 3 leków przeciw HIV stanowi obecnie standardową wysoce aktywną wielolekową terapię przeciwretrowirusową
INTERFERONY (substancje pierwotnie endogenne)
Interferon α	-interferony to glikoproteiny wytwarzane przez komórki ssaków, wykazują wobec niektórych komórek działanie: -antyproliferacyjne -wpływają na różnicowanie się komórek -działają stymulująco na układ immuno -hamują tworzenie naczyń -p/wirusowo, p/nowotworowo co wynika prawdopodobnie z blokowania syntezy białek, pobudzenia systemu immunologicznego (↑ aktywności fagocytarnej makrofagów, ↑swoistego cytostatycznego działania limfocytów na komórki docelowe, bezpośrednie zahamowanie niektórych onkogenów)	-leczenie p/nowotworowe!!! (głównie hematoonkologia) -przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C	-z wyjątkiem bardo dużych dawek nie przenika do ośun -wydalany głównie przez nerki	DN: liczne, w początkowym stadium leczenia objawy grypopodobne, zmiany obrazu krwi ustępujące zakończeniu leczenia -w trakcie terapii mogą pojawić się p/ciała wiążące IFN PW: nadwrażliwość, ciężkie choroby wątroby, nerek, serca, szpiku, upośledzenie czynności ośun, leczenie immunosupresantami I:osłabia enzymy mikrosomalne układu P-450
IFN β-1	-p/wirusowo -antyproliferacyjnie -immunomodulacyjne -działanie wywiera poprzez łączenie się z komórkami ludzkimi za pomocą specyficznego receptora na ich powierzchni	-stwardnienie rozsiane (postać nawrotowo-remisyjna oraz wtórnie postępująca)		DN: objawy grypopodobne, ustępują w trakcie dalszego leczenia -rzadko mogą wystąpić objawy niepożądane ze strony praktycznie wszystkich narządów
IFN γ	-pobudzająco na układ immunologiczny -↑ aktywności komórek cytotoksycznych -↑ekspresji cząstek MHC (gł układu zgodności tkankowej) -↑syntezy cytokin (IL-1 i 6, TNF α) -aktywator makrofagów -bezpośrednie działanie p/wirusowe i p/nowotworowe słabsze od poprzednich IFN	-przewlekła choroba ziarniniakowa (wzrost aktywności komórek żernych powoduje ↓ częstości i ciężkości zakażeń)		DN: zależne od dawki i sposobu leczenia, stosowanie zalecanych dawek s.c. nie wywołuje ciężkich działań niepożądanych -najczęściej objawy ogólnoustrojowe grypopodobne

---