HORMONY TRZUSTKI

Trzustka to narząd gruczołowy położony w nadbrzuszu, poprzecznie, za żołądkiem. Składa się z głowy, trzonu i ogona, ma strukturę płatowo-zrazikową. Waży od 60 do 125 gramów, jednak przeważająca część jej masy nie jest gruczołem dokrewnym; nie produkuje hormonów, lecz soki trawienne, które są odprowadzane do przewodu pokarmowego. Funkcję endokrynną, czyli produkcję i wydzielanie do krwi hormonów, pełnią komórki zgrupowane w niewielkich skupiskach zwanych wyspami Langerhansa. Wyspy te są rozrzucone w całym narządzie, jest ich około miliona, a ich łączna masa stanowi zaledwie 2% masy całego gruczołu.

W obrębie wysp Langerhansa wyróżniono 3 rodzaje komórek: A, B, i D. W komórkach A wytwarzany jest glukagon, w komórkach B insulina, w D-somatostatyna.

INSULINA

Insulina jest hormonem o budowie białkowej, a dokładnie - polipeptydowej. Składa się z dwóch łańcuchów łańcucha A (21 aminokwasów) i łańcucha B (30 aminokwasów) połączonych dwoma mostkami dwusiarczkowymi. Produkujące ją komórki B zajmują najwięcej miejsca w wyspach Langerhansa.

Insulina nasila transport glukozy do wnętrza komórek (np. komórek wątrobowych, mięśniowych). Zwiększa wewnątrzkomórkowe zużytkowanie glukozy, czyli jej spalanie. W wątrobie i mięśniach zwiększa wytwarzanie glikogenu - wielocukru, który jest magazynowany w komórkach i wykorzystywany w razie potrzeby (jeżeli wystąpi niedobór glukozy w płynach ustrojowych czy tkankach, glikogen rozpada się i uwalnia potrzebną glukozę).

Insulina nasila syntezę kwasów tłuszczowych. Nasila wytwarzanie trójglicerydów, czyli estryfikację kwasów tłuszczowych do trójglicerydów. Hamuje też lipolizę. Efektem jej działania jest magazynowanie tłuszczów w tkankach.

Insulina jest też ważnym hormonem anabolicznym, nasilającym wytwarzanie białka i zarazem hamującym jego rozpad. Zwiększa ona transport aminokwasów do wnętrza komórek. Intensyfikuje wewnątrzkomórkowe wytwarzanie białka i przez wpływ na przemianę aminokwasów hamuje jego rozpad.

Insulina, oddziałując na procesy metaboliczne, wpływa przede wszystkim na:

• mięśnie, w których umożliwia ona wykorzystanie glukozy jako źródła energii i biosyntezę białka,

• tkankę tłuszczową, gdzie jej głównym zadaniem jest szybkie przekształcanie glukozy w tłuszcz i utrzymanie tego zapasu,

• wątrobę, w której jej wpływ przejawia się w zwiększeniu wytwarzania glikogenu (magazynowanie cukru), trójglicerydów i białek.

W przypadku niedoboru insuliny lub jej wadliwego działania dochodzi do zaburzeń przemiany cukrowej, tłuszczowej i białkowej. Zahamowana zostaje glikoliza i zmniejszeniu ulega produkcja kwasu szczawiooctowego. Na skutek braku tego ostatniego, acetylo-CoA ulega przemianie do ciał ketonowych. Te z kolei uszkadzają ośrodkowy układ nerwowy oraz mogą wywoływać śpiączkę.

Najbardziej zbliżona do insuliny ludzkiej pod względem budowy chemicznej jest insulina wieprzowa - posiada ona w pozycji 30 łańcucha B alaninę (ludzka w tej pozycji zawiera treoninę). Insulina wołowa zaś posiada w pozycjach - 8 łańcucha A i 30 łańcucha B alaninnę, podczas gdy ludzka w tych samych pozycjach zawiera treoninę.

Odkrycie insuliny było bardzo ważnym krokiem w leczeniu cukrzycy, ale nie rozwiązało wszystkich problemów związanych z tą chorobą. Cukrzyca nie zawsze musi być spowodowana zaburzeniem funkcjonowania trzuski. Zwiększona zawartość cukru we krwi może być także efektem nieprawidłowego funkcjonowania przedniego płata przysadki mózgowej, rdzenia i kory nadnerczy oraz wielu innych.

Insulina przy długotrwałym stosowaniu powoduje wstrząsy hipoglikemiczne, a także liczne odczyny alergiczne.

LEKI STOSOWANE W LECZENIU CUKRZYCY:

Układ wewnątrzwydzielniczy trzustki poprzez wydzielanie insuliny i glukagonu jest odpowiedzialny za regulację stężenia cukru we krwi.

CUKRZYCA jest przewlekłą chorobą, w której na skutek niedoboru insuliny, wadliwej budowy insuliny, niewrażliwości tkanek na ten hormon występuje:

• zwiększone stężenie glukozy we krwi- hiperglikemia (stężenie glukozy powyżej 9,9 mml/l )

• wydalanie glukozy z moczem- glikozuria

• zaburzenia przemiany węglowodanów, lipidów i białek

TYPY CUKRZYCY:

• cukrzyca typu I - insulinozależna

• cukrzyca typu II - insulinoniezależna

• cukrzyca typu III - spowodowana nieprawidłowym odżywianiem

• cukrzyca typu IV - wtórna

Schemat leczenia cukrzycy polega na zastosowaniu odpowiedniego leku p/cukrzycowego w zależności od typu cukrzycy, wprowadzeniu diety (ilościowy i jakościowy skład posiłku w ciągu dnia) oraz kontrolowanie wysiłku fizycznego i emocji.

CUKRZYCA INSULINOZALEŻNA - ujawnia się z reguły w wieku młodzieńczym. Jest spowodowana niedoborem insuliny i powstaje na skutek zniszczenia przez przeciwciała komórek B wysp Lavgenhansa w trzustce.

W leczeniu tej postaci cukrzycy bezwzględnie stosuje się insulinę i odpowiednią dietę.

CUKRZYCA INSULINONIEZALEŻNA - pojawia się u ludzi starszych i ma złożoną etiologię uwarunkowaną genetycznie.

Oprócz diety stosujemy głównie doustne leki p/cukrzycowe, a dopiero w późniejszym czasie może wystąpić konieczność stosowania insuliny.

CUKRZYCA SPOWODOWANA NIEPRAWIDŁOWYM ODŻYWIANIEM - jest wynikiem nadmiernego spożywania dużej ilości węglowodanów, co prowadzi do wyczerpania insuliny.

W leczeniu tej postaci cukrzycy stosujemy leczenie dietetyczne oraz doustne leki p/cukrzycowe.

CUKRZYCA WTÓRNA - spowodowana niedoborem insuliny, a przyczyną tego niedoboru może być usunięcie trzustki, jej stan zapalny, choroby powodujące uszkodzenie tego gruczołu oraz endokrynopatie (przykładem jest choroba Cushinga lub nadczynność tarczycy), choroby wątroby i mięśni (nadmierne uwalnianie glukozy ze zmagazynowanego glikogenu).

Cukrzyca ta wymaga leczenia schorzenia pierwotnego i w zależności od rodzaju uszkodzeń.

Oprócz leczenia dietetycznego może być także wymagane zastosowanie insuliny.

Leczenia insuliną wymaga 20% wszystkich chorych na cukrzycę.

Przy przedawkowaniu insuliny może wystąpić spadek stężenia glukozy we krwi poniżej 2/75 mml/l co powoduje powstanie śpiączki hipoglikemicznej, która jest wynikiem braku dostarczenia glukozy do komórek OUN.

Każda postać cukrzycy u kobiet w ciąży powinna być leczona insuliną, ponieważ nie przechodzi ona przez łożysko i z tego powodu zmniejsza niebezpieczeństwo wystąpienia wad rozwojowych płodu.

ROZPOZNANIE CUKRZYCY
Cukrzyca, zwłaszcza typu 1 sygnalizuje swą obecność dość gwałtownie poprzez:
- zwiększone pragnienie, którego przyczyny nie potrafimy sobie wytłumaczyć
- zwiększone oddawanie moczu, np. 2-3 razy więcej, niż codzienna norma 1-1.5 l
- zwiększony apetyt i spożywanie dużych porcji jedzenia, bez przybywania na wadze
Obok podstawowych objawów może też wystąpić:
- zapalenie pochwy u kobiet,
- świąd skory, zmiany na skórze, suchość, wiotkość skóry,
- gorsze gojenie się ran
O rozpoznaniu cukrzycy świadczą następujące wartości stężeniem glukozy we krwi:
- gdy stężenie glukozy we krwi na czczo jest większe (lub równe) 126 mg/dl  (7mmol/l)
- lub stężenie w osoczu w przypadkowym pomiarze większe (lub równe) 200 mg/dl  (11,1 mmol/l) i występują typowe objawy.
Potwierdzeniem cukrzycy jest zespół objawów cukrzycowych:
- zwiększone pragnienie i konsumpcja płynów
- zwiększone wydalanie moczu, nieraz bardzo poważnie (3-5 litrów na dobę)
- chudnięcie pomimo zwiększenia racji pokarmowych
- odczuwanie fizycznego osłabienia i psychicznego zmęczenia
- zaburzenia widzenia, widzenie nieostre, trudności w czytaniu,
- pojawienie się chorób skórnych (przyzębicy, swędzących zmian skórnych, grzybicy, itp.)
Dowodem cukrzycy jest test doustnego obciążenia glukozą. Wynik tego badania po 2 godzinach może być trojaki:
• powyżej 200 mg/dl (11,1 mmol/l) - rozpoznanie cukrzycy(!)
• pomiędzy 140-200 mg/dl ( 7,8 -11,1 mmol/l) - nieprawidłowa tolerancja glukozy
• poniżej <140 mg/dl (7,8 mmol/l) - wartość prawidłowa - to tylko potwierdzenie rozpoznania nieprawidłowej glikemii na czczo.
Reasumując - obecnie uważa się że wykryliśmy cukrzycę, gdy:
1. Występuje zespół w/w objawów cukrzycowych i jednocześnie zawartość glukozy w przypadkowej próbce analizy krwi jest równa lub większa od 200 mg/dl (11.1 mmol/l).
2. Uzyskaliśmy w 2 krotnym pomiarze na czczo poziomu glukozy wartość równą lub większą od 126 mg /dL (7.0 mmol/l)
3. Poziom glukozy w teście doustnego obciążenia 75 gramami glukozy jest po 2 godzinach równy lub większy od 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE PODCZAS STOSOWANIA INSULINY:

• lipodystrofia - zanik tkanki tłuszczowej w miejscu podania

• alergia na insulinę - insulinooporność na skutek występowania przeciwciał przeciw insuliny

PODZIAŁ PREPARATÓW INSULINOWYCH

ZE WZGLĘDU NA POCHODZENIE I STOPIEŃ CZYSTOŚCI

1. Preparaty pochodzenia zwierzęcego (z trzustek wołowych i wieprzowych) - za­wie­ra­ją kilka procent innych białek; są one oczyszczane na drodze kilkakrotnej krystalizacji:

a. konwencjonalna insulina wołowa - oznaczana literą B;

konwencjonalna insulina wieprzowa - oznaczana literą S;

b. insulina oczyszczona na drodze kolumnowej chromatografii cieczowej - jedno­szczytowa, wolna od proinsuliny;

c. insulina oczyszczona na drodze ch. jonowymiennej CHO-B, CHO-S;

d. insuliny wysokooczyszczone na drodze sączenia molekularnego i chro­ma­to­gra­fii jonowymiennej:

- preparaty monokomponentne (MC);

- preparaty rzadkokomponentne (RA);

2. Preparaty insulinowe zawierające insulinę identyczną z insuliną ludzką:

a. preparaty otrzymywane na drodze wymiany aminokwasów w insulinach zwierzęcych, np. Insulinum humanum - otrzymana z insuliny wieprzowej, w której alaninę w pozycji 30 łańcucha B podstawiono treoniną;

b. insuliny biosyntetyczne - otrzymuje się je ze szczepów pałeczek okrężnicy w wyniku rekombinacji DNA;

PREPARATY INSULINY:

Ze względu na pochodzenie insuliny preparaty insulinowe dzielimy na:

• pochodzenia zwierzęcego

• pochodzenia ludzkiego - humanizowane

PREPARATY INSULINOWE POCHODZENIA ZWIERZĘCEGO:

Ze względu na duże podobieństwo insuliny ludzkiej do insuliny wieprzowej i wołowej w lecznictwie stosowane są te insuliny zwierzęce (obecnie odchodzi się od ich stosowania).

Insulina wołowa prowadzi często do alergii insulinooporności z tworzeniem przeciwciał i opóźnionym działaniem oraz do miejscowych powikłań narządowych.

Insulina wieprzowa, która jest bardziej zbliżona do ludzkiej, rzadko prowadzi do w/w powikłań, a często stosowane są insuliny mieszane (wieprzowo- wołowe).

Im większy jest stopień oczyszczenia preparatów insuliny, tym mniejsze jest prawdopodobieństwo alergii wywołanej przez zanieczyszczenia białkowe.

Ze względu na stopień oczyszczenia zwierzęce preparaty insuliny podzielono na:

• insuliny konwencjonalne - preparaty otrzymane przez ekstrakcję trzustek wołowych lub wieprzowych; oczyszczone metodą krystalizacji

• insuliny oczyszczone chromatograficznie (Ch-O-insuliny)

• insuliny wysokooczyszczone - uzyskuje się metodą wielokrotnej chromatografii (W-O- insuliny)

PREPARATY INSULINOWE POCHODZENIA LUDZKIEGO:

Są one wysokooczyszczone preparatami zawierającymi insulinę o sekwencji aminokwasów identycznych, jak w insulinie ludzkiej. Te preparaty działają hipoglikemizująco (obniżają stężenie glukozy) podobne do insulin wieprzowych, ale w tym przypadku zmniejszenie glikemii może wystąpić wcześniej i może osiągnąć większe nasilenie.

Preparaty te mają symbol HM; są produkowane we fiolkach lub zbiorniczkach (wkładach) przystosowane do automatycznych dozowników insuliny tzw. Penów i te nie zawierają żadnych zanieczyszczeń.

W zależności od sposobu otrzymywania wyróżniamy preparaty takie jak:

• insulina ludzka półsyntetyczna SHI

• insulina ludzka biosyntetyczna BHI zwana insuliną rekombinowaną.
  W zależności od genetycznej modyfikacji metodą rekombinacji DNA wyróżniamy:

• insulinę ludzką crb

• insulinę ludzką prb

• insulinę ludzką pyr

Biotechnologia umożliwia uzyskanie z modyfikowanych cząstek insuliny tzw. Analogów insuliny (insulinium lispro), która może polegać na zmniejszeniu liczby aminokwasów, dodaniu aminokwasów lub ich wymianie i właśnie w ten sposób produkowane są analogi o właściwościach leczniczych.

PODZIAŁ PREPARATÓW INSULINOWYCH ZE WZGLĘDU NA DŁUGOŚĆ ICH DZIAŁANIA:

• insuliny krótkodziałające

• insuliny o przedłużonym działaniu (insuliny o średnim czasie działania i długodziałające)

INSULINY KRÓTKODZIAŁAJĄCE:

Po podaniu podskórnym początek ich działania ujawnia się po 15-30min, a maksymalne działanie po2-5h. Czas działania 7-8h.

Podstawową postacią insuliny krótkodziałającej jest insulina krystaliczna zwana insuliną rozpuszczalną, regularną lub niemodyfikowaną. Jest stosowana podskórnie i domięśniowo i ta insulina ze względu na brak modyfikacji może być również stosowana dożylnie w nagłych stanach, np. śpiączce cukrzycowej i kwaśnicy ketonowej.

Wyróżniamy tutaj preparaty zwierzęce i humanizowane:

• preparaty zwierzęce Ch-O:

• Insulinum Maxirapid

• Insulinum solutio neutralis

• preparaty zwierzęce W-O:

• Actrapid MC

• Macsirapid WO depuratum

• preparaty humanizowane:

• Humulin R

• Actrapid HM

• Humaject R

• Humalog

W celu uzyskania tych insulin stosuje się kompleksowanie (łączenie) insuliny z białkiem zasadowym (protaminą, globiną, salminą) lub cynkiem.

Połączenie z cynkiem umożliwia powstanie bezpostaciowych cząsteczek insuliny (preparaty średnio-długodziałające) lub kryształów o kształcie rombów (długodziałające)

INUSLINY O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU:

Spośród insulin o przedłużonym działaniu wyróżniamy preparaty działające:

• długo (powyżej 24h)

• średnim czasie działania (do 24h)

Mogą być one pochodzenia zwierzęcego lub ludzkiego. Podawane są podskórnie i domięśniowo.

Domięśniowo insulina jest wchłaniana szybciej, podskórnie - wolniej, ale działa dłużej. Preparaty te ze względu na modyfikację znoszącą ich rozpuszczalność nie nadają się do podawania dożylnego.

Insuliny działające długo: początek działania po 3-4h, max. działanie 10-24h, a czas działania 26-36h.

Przykładami insulin długodziałajacych są:

• insulina cynkowa krystaliczna

• insulina cynkowo - protaminowa

Przykładami insulin o średnim czasie działania są:

• insulina cynkowa bezpostaciowa - początek działania po 1-1,5h, max. działanie 4-8h, czas działania 12-14h

• insulina cynkowa - początek działania po 2,5h, max. działanie 7-15h, czas działania 24h

• insulina izofanowa, w której są zamieszczone związki kompleksujące w ilościach stechiometrycznych (równych). Początek działania po 1-2h, max. działanie 4-12h, czas działania 18-24h

• insulina o obojętnym pH „N”

• insulina izofanowa protaminowa „P”

• insulina izofanowa dwufazowa - są to gotowe mieszaniny odpowiedniej insuliny krótkodziałającej i insuliny izofanowej. Są to mieszaniny o średnio-długim czasie działania.
  Wczesna faza działania zależy od zawartości insuliny krótkodziałającej, a faza późniejsza od ilości insuliny izofanowej w mieszaninie.

• Humulina M₁, M₂, M₃

• Mixtard

Proces wchłaniania i czas działania insuliny może być modyfikowany przez zastosowanie buforów w preparatach insulinowych, które mogą być kwaśne, obojętne, zasadowe, ale należy pamiętać, że nie należy mieszać insuliny zawierające bufory kwaśne z zasadowymi.

Siłę działania insuliny określa się w jednostkach międzynarodowych, a jedna jednostka międzynarodowa (1j.m.) jest równa 0,03891 mg pierwszego międzynarodowego standardu insuliny wołowej lub 0,03846 mg insuliny ludzkiej lub wieprzowej.

Preparaty insulin produkowane w Polsce zawierają zwykle 40 j.m./ml lub 80j.m./ml, a zagraniczne 100j.m./ml.

Dawkę insuliny dobiera się indywidualnie, a zwykle podaje się insulinę w ilości dobowego wytwarzania (40-60j.m./ml)

Insulin human, isophane , Insulin injection, neutral (insulina Mixtard, Humulin)

Niskocząsteczkowy hormon białkowy o działaniu hipoglikemizującym i anabolicznym; aktywuje transport glukozy do tkanek insulinozależnych (mięśnie, tkanka tłuszczowa, wątroba, tkanka nerwowa), aktywuje przemiany wewnątrzkomórkowe glukozy, umożliwia spichrzanie glikogenu w wątrobie i mięśniach, hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę. Insulina wywiera również wpływ na metabolizm lipidów i białek aktywując lipogenezę w tkance tłuszczowej, transport aminokwasów do komórek oraz syntezę białek na etapie translacji i transkrypcji. Hamuje natomiast lipolizę w tkance tłuszczowej i ketogenezę w hepatocytach oraz zużywanie aminokwasów do syntezy glukozy w procesie glukoneogenezy. Insulina rozkładana jest głównie w wątrobie i w niewielkich ilościach wydalana z moczem. Dynamika działania insuliny może różnić się istotnie u poszczególnych chorych a także u tych samych osób w różnych okresach leczenia. Poza tym istnieje szereg czynników mogących modyfikować działanie hormonu np. zmiana miejsca wstrzyknięcia. Wzrost zapotrzebowania na insulinę mogą spowodować błędy dietetyczne, ostre i przewlekłe infekcje, stres, dołączająca się nadczynność nadnerczy, tarczycy, przysadki lub lecznicze stosowanie hormonów o działaniu antagonistycznym do insuliny. Zmniejszone zapotrzebowanie na insulinę jest spowodowane zmniejszoną podażą pokarmów lub gorszym ich przyswajaniem, zwłaszcza węglowodanów, zwiększoną aktywnością fizyczną, niedoczynnością gruczołów wewnętrznego wydzielania wytwarzających hormony antagonistyczne. Insulina Mixtard jest biosyntetyczną ludzką insuliną produkowaną drogą inżynierii genetycznej, metodą rekombinacji DNA z komórek drożdży piekarniczych; jest mieszaniną zawierającą odpowiednio 10%, 20%, 30%, 40% lub 50% insuliny krótko działającej HM oraz 90%, 80%, 70%, 60% lub 50% insuliny izofanowej HM. Początek działania wykazuje po około 30 min., maksymalne działanie hipoglikemizujące po 2-8 h, ogólny czas działania wynosi około 24 h.
Wskazania
Cukrzyca wymagająca leczenia insuliną.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na składniki preparatu. Hipoglikemia. Należy zachować szczególną ostrożność w dawkowaniu insuliny w pierwszych miesiącach choroby ze względu na możliwość wystąpienia spadku zapotrzebowania (remisje) oraz przy współistnieniu niedoczynności przysadki, nadnerczy, tarczycy ze względu na większe zagrożenie niedocukrzeniem.
Działania uboczne

Niewielkiego stopnia niedocukrzenie (hipoglikemia) dość często występuje u chorych na cukrzycę i ustępuje po spożyciu łatwo przyswajalnych węglowodanów. Ciężka hipoglikemia czyli neuroglikopenia jest powikłaniem niebezpiecznym i wymaga natycmiastowego postępowania. Najczęstszymi przyczynami niedocukrzenia są: względny nadmiar insuliny spowodowany opuszczeniem posiłku lub nadmiernym wysiłkiem fizycznym oraz przypadkowe lub celowe przedawkowanie insuliny. Najskuteczniejsze jest podanie 20% glukozy dożylnie, w warunkach pozaszpitalnych powinien być natychmiast wstrzyknięty glukagon (domięśniowo lub podskórnie). Jeżeli po 20 minutach chory nie odzyskuje przytomności i nie ma jeszcze możliwości dożylnego podania glukozy wstrzyknięcie glukagonu należy powtórzyć. Błędem jest wstrzykiwanie glukagonu jeżeli możliwe jest natychmiastowe dożylne podanie 20% glukozy. W związku z wysokim stopniem oczyszczenia insuliny posiada ona niską zdolność do wywoływania istotnych objawów niepożądanych. Zdolność indukcji wytwarzania przeciwciał wiążących insulinę jest najniższa w przypadku insulin ludzkich. U niektórych pacjentów w początkowym okresie leczenia, w miejscu wstrzyknięcia może pojawić się samoistnie ustępujący odczyn, w postaci nacieku i rumienia z towarzyszącym świądem. W wyjątkowych przypadkach uogólnione objawy alergii wymagają hospitalizacji.
Interakcje
Zapotrzebowanie na insulinę zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu: hormonów tarczycy, glikokortykosteroidów, doustnych środków antykoncepcyjnych, tiazydów, sympatykomimetyków. Zmniejsza się przy stosowaniu: salicylanów, inhibitorów MAO, nieselektywnych β-adrenolityków. Alkohol może nasilać i przedłużyć działanie hipoglikemizujące insuliny.

Insulin glargine (insulina Lantus)

Analog insuliny ludzkiej o słabej rozpuszczalności w obojętnym pH. Jest całkowicie rozpuszczalny w kwaśnym pH roztworu do wstrzykiwań (pH 4). Po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej kwaśny roztwór jest neutralizowany, co prowadzi do powstania mikroprecypitatu, z którego uwalniane są w sposób ciągły małe ilości insuliny glargine, zapewniające stałe i przewidywalne stężenie leku we krwi. Preparat charakteryzuje się przedłużonym 24-godzinnym okresem działania. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę w komórkach tłuszczowych, hamuje proteolizę białek i nasila syntezę białek. Po podaniu podskórnym preparatu stężenia insuliny we krwi wskazywały na wolniejsze i znacznie bardziej wydłużone wchłanianie oraz brak maksymalnego stężenia w porównaniu do ludzkiej insuliny NPH. Po wstrzyknięciu insuliny glargine raz na dobę, stan równowagi stężeń uzyskuje się po 2-4 dniach od podania pierwszej dawki. Insulina glargine rozkładana jest w organizmie ludzkim częściowo w tkance podskórnej.

Wskazania
Cukrzyca u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 6 r.ż. wymagająca leczenia insuliną.
Dawkowanie
Podskórnie. Preparat przeznaczony jest do stosowania raz na dobę o dowolnej, ale codziennie tej samej porze. Lek może być podawany w dawkach zwiększanych co 2 j.m. do maksymalnej jednorazowej dawki 40 j.m. Dawkowanie oraz porę stosowania preparatu należy ustalić indywidualnie, zgodnie z zapotrzebowaniem na insulinę.

Uwagi
Podczas leczenia należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi i moczu. Należy rozważyć, czy pacjenci mający skłonności do poważnych reakcji hipoglikemicznych, powinni prowadzić pojazdy lub obsługiwać urządzenia mechaniczne.

Insulin lispro (insulina Humalog)

Insulina lispro jest szybko działającym, biosyntetycznym analogiem insuliny ludzkiej. Jej działanie rozpoczyna się po około 15 min, osiąga największe nasilenie po 40 min - 1 h i utrzymuje przez 2-5 h.

Exubera

Exubera to szybko działająca postać ludzkiej insuliny w formie proszku do inhalacji. Lek wdycha się przed posiłkiem za pomocą prostego w użyciu, obsługiwanego ręcznie urządzenia nie wymagającego zasilania sieciowego ani baterii. Exubera została także zarejestrowana do leczenia dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2. Nie mogą jej stosować osoby z astmą.

LEKI HIPOGLIKEMICZNE PODAWANE DOUSTNIE

1. Pochodne sulfonylomocznika o słabej lub średniej sile działania:

I GENERACJA

Tolbutamidum (synonim: Diabetol)

N-(p-tolilosulfonylo)-N`-n-butylo-mocznik

Lek zmniejsza stężenie glukozy w osoczu krwi u ludzi chorych na cukrzycę. Diabetol, podobnie jak wszystkie pochodne sulfonylomocznika, działa tylko wtedy, gdy trzustka nie utraciła swoich czynności fizjologicznych. Lek wykorzystuje się także w celu sprawdzenia aktywności komórek  wysp trzustkowych - jest to tzw. test tolbutamidowy. Czas działania leku wynosi około 5 h.

II GENERACJA

Chlorpropamidum (synonim: Chlorpropamid, Diabinese)

N-(p-chlorofenylosulfonylo)-N`-n-propylo-mocznik

Lek działa 4-8 razy silniej od tolbutamidu (czas półtrwania wynosi T_1/2 = 36 h). Chlorpropamid znalazł zastosowanie w cukrzycy insulino-niezależnej oraz w moczówce prostej (ale bardzo rzadko).

III GENERACJA

Glibornuridum (synonim: Glutril)

N-(p-tolilosulfonylo)-N`-(2-hydroksy-3-bornylo)-mocznik

Lek szybko wchłania się z jelita cienkiego. W organiźmie jest metabolizowany do sześciu nieczynnych farmakologicznie metabolitów, wydalanych z moczem i kałem. Lek działa silnie przez 10-24 godziny.

Glipolamidum (synonim: Glipolamid)

N-(p-tolilosulfonylo)-N`-(5-metylo-2-pirazolin-1-ylo)-mocznik

Jest to polski lek wyprodukowany w Gdańsku. Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego i łatwo wiąże się z białkami krwi. Czas połtrwania wynosi T_1/2 = 20 h.

Gliclazidum (synonim: Diaprel, Diamicron)

N-(p-tolilosulfonylo)-N`-(3azabicyklo [3,3,0]-okt-3-ylo)-mocznik

Lek poza działaniem hipoglikemicznym wykazuje także działanie p/agre­ga­cyj­ne (działa więc p/miażdżycowo).

2. Pochodne sulfonylomocznika o bardzo silnym działaniu hipoglikemicznym:

Leki te różnią się od dotychczas omówionych tym, że w pozycję 4 pierścienia benzenowego posiadają dodatkowe ugrupowanie amidowe, rozpoczynające się arylem. Podstawnik arylo-amidowy łączy się z benzenem przy pomocy ugrupowania etylowego. Taka zmiana w budowie leków spowodowała wzrost lipofilności, a w efekcie umożliwia połączenie się tych leków w dwóch miejscach z błonowym receptorem komórek  wysp trzustkowych, co zwiększa skuteczność tej grupy leków.

WZÓR OGÓLNY

Glipizidum (synonim: Glibenese)

N-{p-[-(5-metylo-2-pirazynamido)]-etylo}-fenylosulfonylo-

-N`-cykloheksylo-mocznik

Działanie farmakologiczne pojawia się po 30-120 minutach i utrzymuje się przez 6 godzin. Siła działania jest 100 razy większa od Tolbutamidu. Lek jest stosowany w cukrzycy insulino-niezależnej.

Glibenclamidum (synonim: Euclamin, Euglucon, Melix, Malix)

N-{p-[-(5-chloro-2-metoksybenzamido)]-etylo}-fenylosulfonylo-

-N`-cykloheksylo-mocznik

Lek działa 200 razy silniej od Tolbutamidu. Czas półtrwania wynosi 5 h. Melix jest stosowany przede wszystkim w terapii kojarzonej.

Gliquidonum (synonim: Glurenorm)

N-{p-[2-(2,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetylo-1,3-diokso-

-2 (1 H)-izochinolino)]-etylo}-fenylosulfonylo-N`-cykloheksylo-mocznik

Pochodna izochinoliny. Szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Lek w 95 % jest wydalany z żółcią. Nie kumuluje się w organiźmie nawet przy długotrwałym stosowaniu.

porównanie siły działania pochodnych sulfonylomocznika:

1 g Tolbutamidu wykazuje taką samą siłę działania jak:

- 250 mg Chlorpropamidu;

- 30 mg Gliquidonu;

- 25 mg Glibornuridu;

- 10 mg Glipizydu;

- 5 mg Glibenclamidu;

3. Pochodne biguanidu:

Pochodne biguanidu hamują resorpcję glukozy w przewodzie pokarmowym oraz glukoneogenezę wątrobową. Poprawiają utylizację endogennej insuliny poprzez działanie na insulinowe receptory tkankowe. W odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika, pochodne biguanidu obniżają zawartość insuliny w osoczu krwi. Poza tym nasilają obwodowe działanie insuliny na mięśnie, hamują oksydatywną fosforylację, zwiększają przepuszczalność błon komórkowych dla glukozy

Metformini hydrochloridum (synonim: Metformin, Glucophage, Diformin)

chlorowodorek N,N-dimetylo-biguanidu

Metformin jest lekiem stosowanym w cukrzycy typu II, spowodowaną nie­pra­widłową dietą.

Phenformini hydrochloridum (synonim: Phenformin)

chlorowodorek 1-fenetylo-biguanidu

Lek ten jest podawany doustnie. Nie wykazuje działania hipoglikemicznego u osób zdrowych.

4. Inne leki hipoglikemizujące:

Akarboza (synonim: Glucobay)

1 - akarwiozyna; 2 - maltoza

Akarboza jest pseudooligosacharydem złożonym z maltozy i pseudomaltozy - akarwiozyny. Dzięki podobieństwu akarbozy do naturalnych dwucukrów łączy się ona za pośrednictwem akarwiozyny z centrum aktywnym -glukozydazy obecnej w rąbku szczoteczkowym błony komórkowej enterocytów. Zahamowanie aktywności -gluko­zy­dazy opóźnia rozkład cukrów złożonych a tym samym opóźnia wchłanianie glukozy. Powoduje to redukcję poposiłkowego poziomu cukru we krwi.

Akarboza posiada szczególnie duże powinowactwo do takich -glukozydaz jak: maltaza, sacharaza oraz dekstrynaza. Jest to lek stosowany jako środek wspo­ma­ga­ją­cy w cukrzycy typu I. Pozwala on także zmniejszyć zapotrzebowanie organizmu na insulinę w cukrzycy typu II.

DOSUTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE:

1. Pochodne biuganidu

• BUFORMINA

• FENFORMINA

• METFORMINA

2. Pochodne sulfonylomocznika

• ACETOHEKSAMID

• CHLORPROPAMID

• GLIBENKLAMID

• GLICYKLAMID

• GLIKLAZYD

• GLIMEPIRYD

• GLIPIZYD

• GLIPOLAMID

• KARBUTAMID

• REPAGLINID

• TOLAZAMID

• TOLBUTAMID

3. Inhibitory α-glukozydazy

• AKARBOZA

4. Glitazony (tiazolidynodiony)

• ROSIGLITAZON

• PIOGLITAZON

• TROGLITAZON

5. Inhibitory reduktazy aldolazy

• TOLRESTAT

POCHODNE BIUGANIDU:

• hamują w jelitach wchłanianie glukozy, aminokwasów i innych składników pożywienia

• hamują glukonogenezę w wątrobie

• zwiększają tkankowe zużycie glukozy

• zwiększają wrażliwość tkanek na insulinę

Leki te zmniejszają stężenie lipidów w surowicy, nasilają fibrynolizę i hamują wydzielanie hormonu wzrostu.
Są stosowane w leczeniu cukrzycy insulinozależnej, przy niewielkim niedoborze połączonym z otyłością, czasem w skojarzonym leczeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną. Są one bardziej skuteczne u chorych z krótkotrwałym przebiegiem choroby. Mogą powodować hipoglikemię, zaburzać czynności przewodu pokarmowego oraz groźnie zaburzać metabolizm (ketozy, kwaśnica mleczanowa), nie mogą być stosowane w okresie ciąży.

Metformina (Metformax, Gluformin, Glucophage, Siofor, Metformin, Metforatio)

Dimetylowa pochodna biguanidu zmniejszająca podwyższone stężenie glukozy we krwi poprzez poprawę wykorzystania endogennej i egzogennej insuliny (w wyniku działania na receptory tkankowe dla insuliny). Hamuje wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym i glukoneogenezę w wątrobie. Wykazuje działanie antyagregacyjne i obniża stężenie triglicerydów i cholesterolu we krwi.

Wskazania
Cukrzyca typu 2 szczególnie u pacjentów z otyłością i zaburzeniami lipidowymi, przy nieskuteczności pochodnych sulfonylomocznika, przy jednoczesnym braku możliwości zastosowania insuliny. Może być stosowany w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika, akarbozą, insuliną (w przypadkach insulinooporności i dużego dobowego zapotrzebowania na insulinę oraz w cukrzycy młodzieńczej o chwiejnym przebiegu).
Działania niepożądane
Niekiedy mogą wystąpić zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, głównie zmniejszenie łaknienia, nudności, uczucie pełności w żołądku, skórne odczyny alergiczne. U pacjentów z niedotlenieniem tkanek, niewydolnością nerek lub wątroby oraz niewydolnością krążenia może dojść do kwasicy mleczanowej. Objawy nietolerancji preparatu: metaliczny smak w ustach, utrata łaknienia, nudności, bóle brzucha, biegunka. Podczas długotrwałej terapii może wystąpić niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana upośledzonym wchłanianiem witaminy B₁₂ i kwasu foliowego. W terapii skojarzonej z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną wzrasta ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

POCHODNE SULFONYLOMOCZNIKA:

• pobudzają komórki B wysp Langerhansa trzustki do wydzielania insuliny

• zwiększają zawartość glikogenu w wątrobie

• zwiększają zużycie glukozy przez tkanki

• hamują lipolizę w tkance tłuszczowej

Do leczenia tą grupą leków są kwalifikowani chorzy na cukrzycę insulinoniezależną, u których choroba wystąpiła po 40 roku życia, a dobowe zapotrzebowanie na insulinę nie przekracza 20-30j.m.

Leki te po długotrwałym stosowaniu ok. 7 i więcej lat są mało skuteczne z powodu zaniku komórek β w trzustce.

Pochodne te mogą wywoływać stany hipoglikemiczne, fotouczulenia, powikłania hematologiczne, uszkodzenia wątroby i nerek, zaburzenia neurologiczne. Nie mogą być stosowane w ciąży.

Glimepiryd (Amaryl, GlimeHexal, Glipid, Glidiamid, Betaglid, Diaril)

Doustny lek hipoglikemizujący, pochodna sulfonylomocznika. Obniża stężenie glukozy we krwi głównie na drodze pobudzania do wydzielania insuliny przez komórki trzustki oraz zwiększania wrażliwości komórek na insulinę i zmniejszania wychwytu insuliny przez wątrobę. Podany doustnie bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego.

Wskazania
Leczenie cukrzycy typu 2, gdy same ograniczenia dietetyczne, ćwiczenia fizyczne i zmniejszenie masy ciała nie są wystarczająco skuteczne. Preparat może być również stosowany w leczeniu skojarzonym z metforminą lub insuliną.
Przeciwwskazania
Cukrzyca insulinozależna (typu 1), cukrzyca powikłana (kwasica ketonowa ze śpiączką lub bez, śpiączka). Nadwrażliwość na glimepiryd, inne pochodne sulfonylomocznika, sulfonamidy, lub jakikolwiek inny składnik preparatu. Ciężkie uszkodzenie wątroby lub nerek.
Lek jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią.

INHIBITORY α- GLUKOZYDAZY:

Zmniejszenie aktywności enzymu α-glukozydazy przez inhibitory hamuje uwalnianie glukozy z pokarmu i jej wchłanianie z przewodu pokarmowego, co zapobiega powstaniu hiperglikemi.

Są stosowane w leczeniu cukrzycy insulinoniezaleznej oraz w połączeniu z insuliną w leczeniu cukrzycy insulinozależnej.

Acarboza (Glucobay 50, 100 mg tabl)

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy inhibitorów λ-glukozydaz. Działanie akarbozy związane jest z hamowaniem enzymów jelitowych (λ -glukozydaz), biorących udział w procesie trawienia węglowodanów: disacharydów, oligosacharydów i polisacharydów, co prowadzi do zależnego od dawki opóźnienia trawienia tych węglowodanów. W wyniku tego szczególnie glukoza jest wolniej uwalniana z węglowodanów i wolniej wchłaniana do krwi. W ten sposób akarboza powoduje zmniejszenie wzrostu stężenia glukozy we krwi po posiłku. Działanie to odciąża komórki B trzustki i zapobiega wystąpieniu odruchowej poposiłkowej hiperinsulinemii. Przyjmowanie akarbozy nie powoduje zwiększenia masy ciała. W trakcie leczenia akarbozą następuje znaczące zmniejszenie stężenia glukozy na czczo oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HBA1c). Skuteczność leku w dużym stopniu zależy od momentu jego zażycia: lek działa najskuteczniej, jeśli został przyjęty z pierwszymi kęsami posiłku. Przyjęcie akarbozy około 30 min przed posiłkiem lub 15 min po rozpoczęciu posiłku znacznie zmniejsza jej skuteczność.

Wskazania
Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna), zwłaszcza u osób otyłych, u których stosowanie samej diety i wysiłku fizycznego okazało się nieskuteczne.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na akarbozę lub inne składniki preparatu. Przewlekłe choroby jelit związane z wyraźnymi zaburzeniami wchłaniania i trawienia. Stany chorobowe mogące ulec pogorszeniu w wyniku zwiększonego gromadzenia się gazów w jelitach (np. zespół Roemhelda, duże przepukliny, niedrożność jelit, owrzodzenie jelit). Ciąża i okres karmienia piersią. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 25 ml/min). Nie należy stosować preparatu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią.

GLITAZONY:

Ich mechanizm działania polega na uwrażliwieniu receptorów na działanie insuliny, co powoduje, że pomimo zmniejszenia stężenia insuliny we krwi jej działanie jest podobne do fizjologicznego.

Podczas stosowania tych leków może wystąpić obrzęk, wzrost stężenia cholesterolu we krwi i anemia, co jednak nie wymaga odstawienia leku. Przy przedawkowaniu może wystąpić hipoglikemia.

INHIBITORY REDUKTAZY ALDOLAZY:

TOLRESTAT - hamuje aktywność reduktazy aldolazy czyli enzymu warunkuje przemianę glukozy do sorbitolu w warunkach hiperglikemi.

Sorbitol w obrębie komórek może spowodować nadmierny wzrost ciśnienia osmotycznego i uszkodzić przewody nerwowe.
Lek ten stosowany jest do leczenia cukrzycy przebiegającej z neuropatią, retinopatią, a nie wpływa na stężenie glukozy we krwi.

GLUKAGON

Jest wytwarzany w komórkach A wysp Langerhansa. Jego prekursorem jest proglikagon, a czynnikiem zwiększającym wydzielanie glukagonu jest hipoglikemia.

Powoduje rozpad glikogenu i uwolnienie glukozy z zapasów w wątrobie, rozpad tłuszczów (czyli lipolizę) w tkance tłuszczowej i wątrobie, oraz ma wpływ kataboliczny na białka. Szybko i efektywnie podnosi poziom glukozy we krwi, a bodźcem do jego wydzielania jest spadek glikemii.
Jego rola w organizmie to współpraca z insuliną w utrzymaniu równowagi przemiany materii i zachowaniu homeostazy węglowodanowej.

Powoduje on wzrost stężenia glukozy we krwi, stosowany w hipoglikemii. W przypadku hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu I glukagon wykazuje słabe działanie hiperglikemiczne i wówczas niezbędne jest stosowanie równocześnie glukozy. Dożylne podanie glukagonu powoduje wzrost siły i częstotliwości skurczów serca, wzrost stężenia ciśnienia tętniczego krwi.

Może być stosowany w diagnostyce radiologicznej przewodu pokarmowego, gdyż zmniejsza napięcie mięsni gładkich żołądka, dwunastnicy, jelita cienkiego i grubego.
W guzie chromochłonnym rdzenia nadnerczy podanie glukagonu powoduje nagły wzrost stężenia ciśnienia tętniczego krwi spowodowany uwolnieniem amin katecholowych z guza.

Preparatem handlowym jest GlucaGen 1 mg HypoKit w postaci ampułkostrzykawki, którego konstrukcja pozwala podać w razie nagłego wypadku.

Dawkowanie
Dorośli: 1 mg podskórnie, domięśniowo. Dzieci: 10-20 µg/kg m.c. W przypadku braku reakcji w ciągu 10-15 minut konieczne jest podanie dożylne roztworu glukozy. Po odzyskaniu świadomości przez chorego należy podać doustnie węglowodany w celu odtworzenia zapasu glikogenu wątrobowego i uniknięcia kolejnego niedocukrzenia.

15

---