Leki hamujące fibrynolizę
W niektórych stanach chorobowych- zabiegach chirurgicznych, chorobach wątroby- może dojść do pierwotnego zwiększenia fibrynolizy na skutek uwalniania aktywatorów tkankowych plazminogenu. Powodują one przekształcenie plazminogenu w plazminę.
Jeśli zachodzi neutralizacja plazminy- przez jej naturalne inhibitory- dochodzi do trawienia białek osoczowych: fibrynogenu, protrombiny, proakceleryny, prokonwertyny. Skutek tej proteolizy- skaza krwotoczna: rozległe krwiaki, podbiegnięcia, obfite krwawienia z ran.
Znacznie częściej zachodzi wtórne uczynnienie fibrynolizy w przebiegu zespołu DIC.
Najczęściej stosowane leki hamujące fibrynolizę
1. Kwas aminokapronowy ( EACA, kw. 6-aminoheksanowy)
syntetycznie otrzymany, niefizjologiczny aminokwas, spokrewniony z lizyną
inhibitor proteaz o największej aktywności przeciw aktywatorom plazminogenu
kompetytywnie hamuje aktywność aktywatorów tkankowych, streptokinazę, urokinazę- w niskich stężeniach
w stężeniach wyższych niekompetytywnie hamuje także inne proteazy: plazmina, trypsyna, pepsyna
hamuje uwalnianie kinin i C1- esterazy
Główne działanie: hamowanie patologicznej fibrynolizy a przez to zachowanie w czopie hemostatycznym fibryny-rozpuszczanej w normalnych warunkach wskutek fibrynolizy- stabilizacja skrzepu.
Farmakokinetyka:
dobrze rozpuszcza się w wodzie i wchłania z przewodu pokarmowego,
równomiernie rozprzestrzenia się w płynach ustrojowych
wydalany z moczem w postaci nie zmienionej
Farmakodynamika:
może ulegać inkorporacji do białek organizmu w miejsce lizany- związane są z tym niekiedy bóle mięśniowe, osłabienie, martwica mięśni (rzadko)
Zastosowanie:
przed zabiegami chirurgicznymi-i.v
nadmierne krwawienia miesiączkowe i równoległe stosowanie wewnątrzmacicznych środków antykoncepcyjnych
u chorych na hemofilię-przed ekstrakcja zębów
przemywanie zębodołu
płukanie pęcherza moczowego
zapobieganie i leczenie napadów wrodzonego obrzęku angioneurotycznego
Objawy niepożądane:
1.Gastryczne: wymioty, biegunka, bóle brzucha
2.Hipotonia, bóle i zawroty głowy, osłabienie
3.Miopatie- także m.sercowego!!!!
4.Diureza osmotyczna-może prowadzić do zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej: hiperkaliemia
5.Zaczerwienienie spojówek, obrzęk błony śluzowej nosa
6.Krwiomocz z górnych dróg moczowych- zaczopowanie dróg moczowych
2.Kwas traneksamowy (TAMCHA)
silniejszy lek przeciwfibrynolityczny niż EACA
może być podawany i.v i p.o
jest lepiej tolerowany
3.Aprotinina
wyizolowany z płuc wołu polipeptyd złożony-w centrum aktywnym lizyna, będąca swoistym inhibitorem proteaz serynowych: trypsyny, plazmidy, kalikreiny, chymotrypsyny
tworzy kompleksy z tymi enzymami- zajmuje w nich miejsce aktywne seryny
aktywność leku wyraża się w jednostkach inhibitorowych kalikreiny KIU lub jednostkach antyplazminowych APU. 1APU=40 KIU
metabolizowana głównie w nerkach, produkty rozpadu we krwi i w moczu
działa hamująco na wiele układów enzymatycznych: układ fibrynolityczny , krzepnięcia, kininowy, trypsyna.
Wskazania:
zespół DIC a wtórnym uczynnieniem fibrynolizy
w chirurgii sercowo-naczyniowej z użyciem krążenia pozaustrojowego
Dwukierunkowe zastosowanie to jest możliwe, ponieważ lek hamuje i krzepnięcie i fibrynolizę.
Leki hamujące krzepnięcie krwi
5 czynników współuczestniczących w zakrzepicy: płytki krwi, śródbłonek naczyń, szybkość przepływu krwi, osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy. Rola każdego z nich jest inna w zależności od dotkniętego zakrzepica naczynia:
tętnicza- głównie rola płytek
żylna- osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy
wewnątrzsercowa i związana ze sztucznymi zastawkami i naczyniami-, zespół DIC- oba składniki
Zaburzenia płytkowe powodujące stany zakrzepowe: nadpłytkowośc, zburzenia funkcji płytek(wzrost wrażliwości na czynniki agregacyjne), zwiększona biosynteza tromboksanu A2, defekt błony
Zaburzenia osoczowe-wrodzony lub nabyty niedobór antytrombiny III oraz niedobór białka S i C.
Najczęściej występuje zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC
W leczeniu stanów zakrzepowo-zatorowych stosuje się: antykoagulanty, leki hamujące funkcję płytek krwi, leki trombolityczne i zwiększające fibrynolizę .
Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty)
Istnieją trzy główne rodzaje leków p/zakrzepowych zakrzepowych różnym mechanizmie działania: heparyna, hirudyna, antagoniści witaminy K i leki defibrynujące.
HEPARYNA
linijny polielektrolit anionowy , o odczynie kwaśnym i ładunku
anionowy mukopolisacharyd kwaśny- należy do GAG-ów
naprzemiennie występujące disacharydy: kw . iduronowy i kw. glukuronowy- jedna cząsteczka o m.cz 10 000- 15 000
istnieją heparyny o m.cz poniżej 6000 -tzw. heparyny drobnocząsteczkowe o najsilniejszym działaniu przeciwzakrzepowym (Faxiparine, enoxaparin)- wykazują większe powinowactwo do AT-III aktywność silniej hamują Xa
aktywność heparyny wyraża się w j.międzynarodowych
otrzymywane z płuc wołu lub błony śluzowej jelit świń w postaci soli Na, Ca, Mg
Działanie heparyny:
Wywiera silne, natychmiastowe działanie antykoagulacyjne- działanie to jest znoszone przez białka kationowe: protaminę, czynnik płytkowy 4, globina.
działa pośrednio przez aktywację kofaktora osoczowego- antytrombiny III(AT-III)
AT-III i kompleks AT-III - heparyna hamuje protezy serynowe powstające w procesie krzepnięcia, zwłaszcza trombinę czynnik Xa, IXa, XIa, XIIa, VIIa i kalikreinę, plazminę, urokinazę.
neutralizuje działanie trombiny i hamuje jej tworzenie- większe stężenia do neutralizacji, mniejsze do zahamowania tworzenia
Jest aktywna tylko po podaniu pozajelitowym( i.v, s.c, wziewnie)
Metabolizm heparyny:
Heparyna jest rozkładana przez heparynazę wątrobową i wydalana przez nerki w postaci uroheparyny- ma małą aktywność biologiczną.
Po podaniu dużych dawek część przechodzi do moczu w postaci czynnej
Nie przechodzi przez łożysko i do mleka.
Jest wychwytywana przez makrofagi i komórki śródbłonka naczyniowego, mające swoiste receptory
Powoduje zwiększenie ujemnego ładunku ścian naczyń- zapobiega tworzeniu się zakrzepów
Istnieją osobnicze różnice wrażliwości na heparynę. Oporność stwierdza się w nadpłytkowości, stanach zapalnych, martwicy tkanek, zakrzepicy, leukocytozie.
Inne działanie heparyny:
1.Hamuje układ dopełniacza i reakcje antygen-przeciwciało
2.Zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej
3.Hamuje proliferację komórek tętnic
4.Zwiększenie stężenie wolnej tyroksyny w osoczu
6.Hamuje aktywator fibrynolizy
7.Opóźnia gojenie ran
8.Zmniejsza odporność typu komórkowego
9.Hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu
Wskazania:
Leczenie i zapobieganie zakrzepom żylnym i tętniczym, wewnątrzsercowym- zwłaszcza w ostrej fazie ich ewolucji- zawał, DIC, powikłania położnicze, chirurgiczne, zespół hemolityczno- mocznicowy
Zabiegi chirurgiczne i diagnostyczne w chirurgii sercowo- naczyniowej
Przeszczepianie narządów, krążenie pozaustrojowe, przetaczanie wymienne krwi, plazmafereza, dializa otrzewnowa, sztuczna nerka
Drogi podania: i.v, s.c (stężone r-ry soli wapiennej lub magnezowej- rzadko powodują miejscowe obj. krwotoczne), wziewnie
Podawanie i.v- bardzo wygodne- możliwość szybkiego dostosowania dawki do potrzeb, podawać we wlewie kroplowym ciągłym przy użyciu pomp infuzyjnych- utrzymanie działania p/zakrzepowego na stałym poziomie
W zapobieganiu zakrzepom żył głębokich i zatorowi płuc w okresie pooperacyjnym stosuje się tzw. Małe dawki heparyny s.c przed zabiegiem i 7 dni po zabiegu- hamowanie aktywności czynnika Xa przez małe dawki a nie aktywności trombiny- brak głównego defektu hemostatycznego.
W profilaktyce profilaktyce/zakrzepowej pooperacyjnej podaje się heparynę z dihydroergotaminą, która powoduje zwiększenie szybkości przepływu krwi w żyłach i zapobiega gromadzeniu się w nich krwi. Jest to zjawisko odpowiedzialne za powstawanie zakrzepów po operacjach
Heparyny drobnocząsteczkowe
wykazują lepszą dostępność w stosunku do standardowej heparyny
mniejsze wiązanie z białkami i śródbłonkiem
słabsze hamowanie czynności płytek krwi
aktywność anty- Xa przewyższa aktywność antytrombinową
szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych
podawane s.c
stosowane w leczeniu szpitalnym i ambulatoryjnym
Działania niepożądane w leczeniu heparyną:
Krwawienia -w razie pojawienia się- przerwać podawanie heparyny
Objawy alergiczne i małopłytkowość(głównie w drobnocząsteczkowych)
Osteoporoza, hiperaldosteronizm, wyłysienie- przy przewlekłym stosowaniu
Rzadko- wymagana jest neutralizacja działania heparyny przy użyciu siarczanu protaminy
HIRUDYNA
naturalna hirudyna- polipeptyd z gruczołów pijawki lekarskiej
obecnie otrzymywana dzięki inżynierii genetycznej
silny inhibitor trombiny, z którą tworzy równomolarne kompleksy o małej dysocjacji
aktywność wyrażona w jednostkach antytrombinowych
hirudyna hamuje także katalizowane przez trombinę reakcje aktywacji czynników V, VIII, XIII i płytek krwi
podawana i.v, s.c
Zastosowanie: profilaktyka i leczenie zakrzepicy w niestabilnej dławicy, zawale, DIC, zabiegach kardiochirurgicznych
Doustne antykoagulanty
Przedstawiciele: acenokumarol, warfaryna
Doustne antykoagulanty są antagonistami witaminy K- niezbędnej do syntezy w wątrobie czynników II, VII, IX, X oraz białka S i C.
Wit. K- warunkuje posttranslacyjną karboksylację kwasu glutaminowego( z powstaniem kw. gamma-glutaminowego) w cząsteczce protrombiny i innych cz. krzepnięcia syntezowanych w wątrobie- co determinuje ich zdolność do wiązania Ca 2+.
Po podaniu doustnym- szybkość wystąpienia efektu zależy od czasu przeżycia danego czynnika krzepnięcia- najkrócej żyje cz.VII- dlatego na początku leczenia działanie antykoagulacyjne wynika głównie z działania na aktywność tego czynnika.
najdłuższy czas przeżycia ma protrombina- dlatego hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach.
Są to pochodne 4- hydroksykumaryny lub indan-1,3- dionu- mających budowę zbliżoną do wit. K.
Mechanizm działania doustnych antykoagulantów:
Blokowanie cyklu przemian wit. K przez hamowanie reduktazy epoksydowej i chininowej- niezbędne do utrzymania wit. K w postaci aktywnej( hydrochinon)
Powodują obj. awitaminozy K ,zmniejszone stężenie w osoczu aktywnych czynników II, VII, IX, X.
W osoczu pojawiają się karboksylowe postacie tych czynników -nieaktywne!!
Oznaczanie działania antagonistów wit. K
Działanie to oceniamy na podstawie oznaczenia aktywności protrombiny przy zastosowaniu tzw. czasu Quicka- tj. czasu krzepnięcia rekalcyfikowanego osocza przy nadmiarze tromboplastyny.
Norma: 12-14 s zależy od aktywności cz. II, VII,X- wydłuża się przy spadku aktywności tych czynników
Terapeutyczne wydłużenie czasu protrombinowego- 2-3 razy
Obecnie do oznaczania wyników badania czasu protrombinowego wprowadzono tzw. współczynnik INR.
INR= ( Pt chorego/ Pt zdrowego) ISI
Pt- czas protrombinowy
ISI- aktywność tromboplastyny użytej do badania
U chorych leczonych doustnymi antykoagulatami- wystarczy utrzymanie wartości INR 2-3. Wydłużony czas Pt dający wartości INR 2,5- 3,5 można uzyskać u chorych z wszczepionymi sztucznymi zastawkami serca, w razie wystąpienia incydentów zakrzepowych mimo stosowania doustnych antykoagulantów.
Metody rozpoczynania leczenia doustnymi antykoagulantami:
Podawać umiarkowane dawki aż do uzyskania wydłużenia Pt do wartości terapeutycznych i następnie ustalić dawkę podtrzymująca dla INR 2-3
Podać uderzeniową dawkę nasycającą , następnie ustalić dawkę podtrzymująca.
Interakcje doustnych antykoagulantów(DA)
Leki potęgujące działanie DA |
Leki hamujące działanie DA
|
1.Stosowane w leczeniu dny: allopurinol 2.Steroidy anaboliczne 3.Antyarytmiczne:amiodaron,chinidyna 4.Antybiotyki o szerokim spektrum 5.Metronidazol 6.P/lipemiczne:klofibrat,gemfibrozil 7.P/grzybicze 8.NLPZ 9.Inne:cymetydyna,izoniazyd |
1.P/drgawkowe: barbiturany 2.doustne śr. antykoncepcyjne 3.Grizeofulwina 4Wit.K 5.sukralfat 6.Ryfampicyna |
Wskazania do leczenia:
Stany zakrzepowo-zatorowe- jako kontynuacja leczenia heparyną lub lekami p/trombolitycznymi
Długotrwała profilaktyka zakrzepowo- zatorowa
Standard: początkowo leczenie heparyną- po 5-7 dniach DA
Powikłania- głównie krwotoczne (podać wit. K i.v. i ew. świeże osocze lub koncentrat zespołu protrombiny) i zazwyczaj po przedawkowaniu, martwica skóry, zespół purpurowych stóp, obrzęk Quinckego.
P/wskazania:
Skaza krwotoczna
Choroba wrzodowa
nowotwory przewodu pokarmowego
Nadciśnienie tętnicze
Zaawansowany wiek
Ciąża
Niewydolność wątroby
Tętniak aorty
Leki defibrynujące
Przedstawiciele: akord, batroksobina- jady węży, mające właściwości trombinopodobne.
Mechanizm działania:
Odszczepienie fibrynopeptydu A z łańcucha alfa- fibrynogenu. Powstaje nieprawidłowy monomer fibryny, która ulega polimeryzacji, tworząc włóknik, który nie ma wiązań krzyżowych i łatwo ulega trawieniu przez plazminę.
We krwi- duże stężenie produktów degradacji fibrynogenu i fibryny, spadek stężenia fibrynogenu.
Skrzepy fibryny nie powodują zaczopowania mikrokrążenia bo ulęgają lizie z udziałem makrofagów.
Zmniejsza się lepkość krwi, OB spada do zera.
Leki hamujące czynność płytek krwi
Płytki biorą udział głównie w tworzeniu się zakrzepicy tętniczej, zwłaszcza w miażdżycowo zmienionych tętnicach.
Aktywacja płytek występuje w wielu stanach chorobowych: miażdżyca, sztuczne zastawki serca, tętniaki, homocystynuria, zapalenie naczyń, zespół nadmiernej lepkości.
Leki hamujące różne czynności płytek dzielimy na:
inhibitory syntetazy tromboksanu i cyklooksygenaz
leki pobudzające biosyntezę cAMP przez cyklazę adenylową i hamujące fosfodiesterazę
przeciwciała monoklinalne blokujące receptory płytkowe dla fibrynogenu i czynnika von Willebranda
Najczęściej stosuje się kwas acetylosalicylowy, tiklopidynę, indbufen
Łącznie stosowane 2 leków pozwala na zmniejszenie ich dawek o 25%- 50%.
1. Kwas acetylosalicylowy.
Działanie pojedynczej dawki kwasu acetylosalicylowego utrzymuje się 4-7 dni ( tak długo żyją płytki). Ustępuje ono w miarę tworzenia nowych płytek. Lek powoduje acetylację białek ustrojowych w tym i cyklooksygenaz.
Do hamowania cyklooksygenazy naczyniowej wymagane są większe dawki niż płytkowej.
2. Tiklopidyna.
Hamuje aktywację płytek krwi przez ADP, uniemożliwiając ekspresję receptora glikoproteinowego na powierzchni płytek i w ten sposób zapobiega wiązaniu się fibrynogenu. Pełne działanie po kilku dniach.
3.Abciksimab.
Jest to mysie Jg monoklonalne wiążącym się z glikoproteiną receptora płytkowego dla fibrynogenu i czynnika von Willebranda- hamuje przez to agregacje. Wskazania:
- ostra zakrzepica tętnicy wieńcowej
-zabiegi chirurgiczne : angioplastyka wieńcowa
Podaje się równocześnie z heparyną i kwasem acetylosalicylowym.
Powikłania : krwawienia, uczulenie na białko mysie
4.Prostanoidy
Zastosowanie głównie w leczeniu chorób naczyń obwodowych.
Zastosowanie leków hamujące czynność płytek:
zapobieganie udarom mózgu ,zawałom serca, nawrotom zawałom serca
Najczęściej stosowane leki:
Polopiryna S, Tiklopidyna, Prostaglandyny
Leki trombolityczne i zwiększające fibrynolizę
Podstawowy enzym proteolityczny krwi wywołujący hydrolizę i upłynnienie skrzepu fibryny jest PLAZMINA. Powstaje ona z nieczynnego prekursora- plazminogenu- wskutek działania aktywatorów naturalnych z krwi i ścianie naczyń.
Plazmina trawi włóknik w skrzepie- powoduje udrożnienie naczynia.
W leczeniu trombolitycznym znajdują zastosowanie:
streptokinaza(SK)
acetylowany kompleks streptokinaza- plazminogen
dwie postaci urokinazy(UK)
Wszystkie te enzymy są aktywatorami plazminogenu.
Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć p/ciała antystreptokinazowe by oznaczyć oporność na leczenie streptokinazą. U około 10% należy podać większe dawki lub zastosować dawki nasycające innych leków- by zneutralizować osoczowe inhibitory plazminogenu. Następnie podać mniejsze dawki streptokinazy.
Leczenie trombolityczne prowadzi się przez 12-72 h. Aby zapobiec nawrotom zakrzepicy podaje się antykoagulanty.
Terapię monitoruje się przez oznaczanie czasu lizy skrzepu, czasu protrombinowego, stężenia fibrynogenu, produktów degradacji fibrynogenu.
Powikłania:
krwawienia, gorączka.
Alergie
Wskazania:
zawał serca
zator płucny
zakrzepy żył głębokich
ostre zakrzepy i zatory tętnic obwodowych
P/wskazania:
ostre krwawienie wewnętrzne
choroby naczyń mózgu
zabiegi operacyjne
okres poporodowy, ciąża
1.Streptokinaza
oczyszczona frakcja przesączu z paciorkowców
aktywność w jednostkach międzynarodowych
staje się aktywna dopiero po połączeniu z plazminogenem
kompleks ten przekształca nieaktywny plazminogen w enzym PLAZMINĘ- proteolityczny i fibrynolityczny.
kompleks SK-plazminogen dyfunduje do zakrzepu i tam przekształca plazminogen w plazminę
niemal u wszystkich chorych występują Ig p/paciorkowcowe dlatego należy na początku podać dawkę nasycającą.
aby zapobiec reakcji alergicznej podać razem z hydrokortyzonem
2.Acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem
ma zablokowane centrum aktywne plazminogenu grupą arylową - jest więc nieaktywny i oporny na działanie inh. osoczowych
po podaniu i.v- następuje deacylacja ,która aktywuje kompleks
może być podawana i.v- nawet do tętnic wieńcowych
3.Urokinaza
enzym trypsynopodobny
bezpośredni aktywator plazminogenu
otrzym. z moczu ludzkiego, hodowli komórek nerki płodowej
nie ma właściwości antygenowych dla człowieka
4.Tkankowy aktywator plazminogenu
naturalny aktywator fibrynolizy
otrzym. Na drodze inżynierii genetycznej
duża swoistość względem fibryny
5.Prourokinaza
prekursor urokinazy- w małych ilościach w osoczu
wybiórczo działa na plazminogen zawarty w skrzepie
podawana dożylnie i do naczyń wieńcowych
1