WYKŁAD 10 - FARMAKOLOGIA

NIESTEROIDOWE LEKI P/ZAPALNE

• są to leki należące do różnych grup chemicznych i terapeutycznych, mają jednak liczne cechy wspólne:

• podobny mechanizm działania

• podobny efekt działania (p/bólowo, p/gorączkowo, p/zapalnie)

• podobne niepożądane działania uboczne

• nie powodują przyzwyczajenie

• nie wywołują działania narkotycznego

• mechanizm działania inhibicje cyklooksygenazy (COX-1, COX-2) przekształcają kwas arachidonowy w prostanoidy (prostaglandyny, prostacykliny, tromboksany)

KASKADA KWASU ARACHIDONOWEGO

MECHANIZM DZIŁANIA NLPZ:

• COX-1 jest konstytutywną izoformą cyklooksygenazy i jej hamowanie może być niekorzystne

• COX-2 indukowana jest przez cytokiny i znajduje się głównie w komórkach uczestniczących w procesie zapalnym, ergo jego hamowanie jest wskazane w terapii chorób przebiegających z procesem zapalnym

• NLPZ hamują obie formy COX, co jest przyczyną wielu niepożądanych efektów działania ze strony żołądka i nerek

• Nowe specyficzne inhibitory COX-2 również skuteczne w chorobach zapalnych, a nie powodują tak rozległych niepożądanych działań, są to leki bardzo drogie

• NLPZ nie działają narkotycznie, nie wywołują nałogu, nie hamują ośrodków wegetatywnych

Następstwem zahamowania wytwarzania:

• Prostaglandyn → jest zahamowanie procesu zapalnego

• Prostacyklin → działanie wazodilatacyjne, wazoprotekcyjne i warunkujące dobry stan fizjologiczny śródbłonka naczyniowego

• Tromboksanów -> działanie antyagregacyjne

PROCESY ZAKŁÓCANE PRZEZ NLPZ:

• Agregacja i adhezja płytek krwi i neutrofili

• Funkcje błony komórkowej (proces flip-flop)

• Aktywność enzymów (NADPH, oksydaza, fosfolipaza C)

• Transport anionów przez błony

• Oksydatywna fosforylacja

• Wychwyt arachidonianu

• Funkcje limfocytów

• Produkcja czynnika reumatoidalnego

• Metabolizm chrząstki

• Uwalnianie enzymów lizosomalnych

• Produkcję PG

• Syntezę leukotrienów

• Wytwarzanie nadtlenków

PRZYNALEŻNOŚĆ CHEMICZNA WAŻNIEJSZYCH GRUP NLPZ:

1. ASA I SALICYLANY

1. Benorylat

2. Dibuzalol

3. Salicylamid

4. Salol

5. Sachol

2. POCHODNE PIRAZOLONU

1. fenazon

2. aminofenazon

3. propyfenazon

4. noramidopiryna

3. POCHODNE PIRAZOLIDYNODIONU

1. Fenylobutazon

2. Kebuzon

3. Pipebuzon

4. Trimetazon

5. Oksybutazon

6. Mefebutazon

4. POCHODNE ANILINY

1. Paracetamol

2. Fenacetyna

3. Lektofenina

5. POCHODNE KWASÓW AROMATYCZNYCH I ALIFATYCZNO-AROMATYCZNYCH

1. Pochodne kwasu antranilowego

1. Mefacit

2. Kwas flufenamowy

3. Niflurit

4. Diclofenac

2. Pochodne kwasu aryloalifatycznego

1. Ibuprofen

2. Naproksen

3. Indometacyna

PODZIAŁ NLPZ UWZGLĘDNIAJĄCY TARGET ICH DZIAŁANIA:

1.Preferencyjne inhibitory COX-2, zwrotne hamowanie COX-2, ale też w mniejszym stopniu COX-1 np.

• Metoksykam,

• Etodolak

• Nabumeton (1,4)

• Diklofenak (0,7)

• Flubiprofen (1,3)

2.Wybiórcze inhibitory COX-2, zwrotnie hamujące wybiórczo COX-2 np.

• Rofekoksyb

• Celokoksyb

• Nimesulid (0,018)

3.Leki relatywnie selektywne dla COX-1 np.

• Aspiryna (166)

• Indometacyna (60)

• Sulindak (100

• Piroksykam (250)

• Tolmetyna (175)

4.Leki mniej selektywne dla COX-1 np.

• Ibuprofen (15)

• Paracetamol (7,5)

WŁAŚCIWOŚCI TERAPEUTYCZNE WYBRANYCH NLPZ:
NLPZ	Działanie
		p/bólowe	p/zapalne	p/gorączkowe	silnie toksyczne
FENACETYNA	++	-	+	++
PARACETAMOL	+++	-/+	++	+
IBUPROFEN	++	++	+	++
KETOPROFEN	++	++	+	++
NAPROKSEN	++	+++	+	+
KW.MEFENAMOWY	+++	++	+	+
DIKLOFENAK	+++	+++	++	+
FENYLOBUTAZON	+++	+++	++	+++
INDOMETACYNA	++	+++	++	+++
KW.ACETYLOSALICYLOWY	++	++	++	+

KWAS ACETYLOSALICYLOWY

DZIAŁANIE:

• lek p/bólowy, p/zapalny. p/gorączkowy

• często stosowany w przeziębieniu - rozszerza naczynia skórne, działanie napotne, hamuje powstawanie PG

• drażni błonę śluzową żołądka i może uczynniać chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy

• jest często stosowany z dodatkiem środków neutralizujących lub w postaci tabletek dojelitowych

• ponadto ASA wykazuje szereg innych działań

• działanie p/krzepliwe (niskie dawki ASA są skuteczne w leczeniu schorzeń układu krążenia

• zmniejsza ryzyko wystąpienia raka okrężnicy i prawdopodobnie raka odbytu

• zmniejsza ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera i opóźnia jej występowanie

• stosowany w leczeniu biegunek wywołanych radioterapią

DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE ASA I SALICYLANÓW:

• krwawienie z żołądka - dawki terapeutyczne o miernym natężeniu ale częste

• dawki duże: zespół salicylowy

• dzwonienie w uszach

• zawroty głowy

• zaburzenia słyszenia

• głuchota

• nudności

• wymioty

• zasadowica metaboliczna

• dawki toksyczne:

• niewyrównana kwasica oddechowa

• kwasica metaboliczna

• inne sytuacje

• u osób z predyspozycjami można wywołać astmę aspirynozależną (skurcz oskrzeli)

• podawanie ASA łącznie z lekami p/krzepliwymi zwiększa ryzyko wystąpienia krwotoków

• u dzieci zwłaszcza w trakcie i po infekcjach wirusowych wywołać może

zespół Rey'a

• encefalopatie

• stłuszczenie wątroby

• inne powikłania prowadzące do zgonu)

POCHODNE PIRAZOLONU

• najbardziej toksyczne (trucizny protoplazmatyczne), mogą uszkadzać szpik prowadząc do agranulocytozy

• częste przypadki uczuleń

• czopki Piramidon - w temp. pow 40 stopni u dzieci

MECHANIZM DZIALANIA:

• p/zapalnego i p/gośćcowego jest „aspirynopodobny” i polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn

• postuluje się usuniecie wszystkich pochodnych pirazolonu z lecznictwa, zwłaszcza Metamizolu

DZIAŁANIE:

• silne działanie p/gorączkowe, uspokajające, p/zapalne, p/gośćcowe, p/wysiękowe, spazmolityczne

• szczególnie silne działanie p/bólowe - METAMIZOL

• p/gorączkowe - AMINOFENAZON, PROPYFENAZON

• p/zapalne i p/gośćcowe - FENYLBUTZON

• wszystkie pochodne pirazolony są toksyczne i należy zachować dużą ostrożność w ich stosowaniu

AMINOFENAZON I PROPYFENAZON

DZIAŁANIE;

• p/bólowe

• p/gorączkowe

• nieznacznie uspokajająco

• p/zapalnie

• p/wysiękowo

• spazmolitycznie

• rozszerzają n.krwionośne obwodowe, kurczą nieznacznie mózgowe

TOKSYCZNOŚĆ:

• uszkadzają szpik, wywołują niekiedy agranulocytozę

• częste objawy uczulenia

• częściej stosuje się PROPYFENAZON jako lek nie działający p/gorączkowo, lecz mniej toksyczny

PREPARATY:

• AMINOFENAZON - Pyramidonum

PARACETAMOL

• częsty składnik preparatów złożonych o działaniu p/bólowym i p/gorączkowym

• metabolity fenacetyny o silniejszym od niej działaniu mniej toksyczny

• łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego

DZIAŁANIE:

• p/bólowo

• p/gorączkowo

• nie działa p/zapalnie

• do stosowania u dzieci

P/WSKAZANIA:

• ciężkie upośledzenia funkcji wątroby i nerek

• nadciśnienie tętnicze

• niedokrwistość

• niedobór G-6-PD

• nadwrażliwość na pochodne paraaminofenolu

PREPARATY: czopki, kapsułki, krople, syrop, tabletki musujące, tabletki, zawiesina

• Acenol forte

• APAP

• Codipar

• Dafalgan

• Panadol

• Efferalgan

• Paracetamol

Doustnie - dzieci 0,01 - 0,015 g/kg; dorośli - 0,5 - 1g doraźnie 0,5-1g 3x dziennie

Doodbytniczo - dorośli 0,5g 3x dziennie

FENACETYNA - uszkadzała szpik, wątrobę, nerki, wywoływała uzależnienie

DIKLOFENAK

• Hamuje COX-2, słabiej COX-1, silnie p/bólowo, p/zapalny

ZASTOSOWANIE:

• RZS

• zwyrodnieniowy zmiany stawów

• bolesne miesiączkowanie

• inne stany bólowe i zapalne

• uważany za jeden z najsilniej działających leków z grupy NLPZ

DZIAŁANIE:

• zwiększa wydzielanie kwasu moczowego z moczem (nie można w dnie moczanowej)

• działa nieznacznie antyagregacyjni i wrzodotwórczo

• osłabia działanie doustnych leków p/cukrzycowych i insuliny

• hamuje dział. leków hipotensyjnych

PREPARATY:

• Majamil

• Naklofen

• Olfen

• Voltaren

• Feloran

• Revodina

IBUPROFEN

p/zapalny, p/bólowy, p/gorączkowo słabszy od ASA, fenylobutazon, indometacyna, najmniej toksyczny

DAWKOWANIE:

• doustnie w dawce dobowej podzielonej 600mg-1,2g

• Ibuprofen jest najmniej toksyczny wśród NLPZ (stosowanie preferowane przez UE, antyreumatycznie)

WSKAZANIA

• RZS

• ZZSK

• zespół bolesnego barku

• inne choroby kostno-stawowe pochodzenia zwyrodnieniowego

PREPARATY

• Ibuprom

• Ibum

• Brufen

NAPROKSEN

WSKAZANIA:

• Choroby reumatoidalne

• Dna moczanowa

Znacznie dłuższy T1/2 niż ibuprofen

DAWKOWANIE:

• Doustnie i doodbytniczo

PREPARATY

• Naproxen

• Aleve

INDOMETACYNA

Blokuje COX-1 i COX-2, b. toksyczny

Zmniejsza zdolność obsługi maszyn mechanicznych

Doustnie, doodbytniczo, domięśniowo

Dział. toksyczne - uszkadza narządy miąższowe, OUN, p.pokarmowy

ZASTOSOWANIE:

• gośćce

• zesztywniejące zapalenie stawów kręgosłupa

• zapalenie korzeni nerwowych

• dna moczanowa

• przetrwały przewód tętniczy u wcześniaków

PREPARATY

• Metindol

• Indometacin

MELOKSYKAM

Hamuje COX-2, słabo wrzodotwórczo i antyagregacyjnie

ZASTOSOWANIE:

• Choroba reumatyczna stawów

• RZS

• ch. zwyrodnieniowa stawów

PREPARATY:

• Movalis

ROFEKOKSYB i CELEKOKSYB

• p/zapalnie, p/gorączkowo, p/bólowo

• nie działają praktycznie wrzodotwórczo i proagergacyjnie

• wadą tych leków jest bardzo wysoka cena

• klinicyści uważają te leki za równie skuteczne w stanach zapalnych i reumatycznych, jak wcześniej stosowane NLPZ, lecz bardziej bezpieczne i lepiej tolerowane

• mogą powodować wylewy do siatkówki

PREPARATY

• ROFEKOKSYB - Vioxx (w 2004r. wycofano z lecznictwa ponieważ zwiększają częstość zawałów)

• CELEKOKSYB - Celebrex

(p/zapalnie, p/gośćcowo, p/bólowo, wybiórcze inhibitory COX-2)

NLPZ JAKO LEKI P/BÓLOWE

• stosowane w połączeniu z kodeiną

• stosowane zewnętrznie:

• bóle mięśniowe

• bóle stawowe

• jako leki p/zapalne w stanach zapalnych mięśni, ścięgien, stawów o różnej etiologii

• NLPZ mogą mieć zastosowanie w jonoforezie

• Stosowane pojedyńczo lub w mieszankach z substancjami z innych grup

• łączne stosowanie 2 lub więcej leków z grupy NLPZ nie powoduje działania hiperaddycyjnego, przyczynia się zaś do istotnego zwiększenia ryzyka objawów niepożądanych

• do NLPZ niektórzy autorzy zaliczają TRAMADOL - pochodna cykloheksanolu o silnym działaniu p/bólowym, jest to agonista i częściowy antagonista receptorów opioidowych

• NLPZ stosowane są w leczeniu napadów migrenowych, bólów głowy - często w skojarzeniu z alkaloidami sporyszu, sumatryptanem (leki p/serotoninowe), a niekiedy z glikokortykosteroidami.

PREPARATY:

• KWAS ACETYLOSALICYLOW - Ascodan, Scorbolamid

• POCHODEN PIRAZOLONU - Gardan P (wycofany)

• PARACETAMOL - Dafalgan, Efferalgan

GORĄCZKA

• Patologiczny wzrost temp. ciała powyżej normy fizjologicznej, wywoływana przez pirogeny, zazwyczaj towarzyszy zakażeniom, hamuje rozwój drobnoustrojów przez obniżenie stężenia żelaza w osoczu

• wykazano, że nieznaczny wzrost temp. ciała nasila fagocytozę, aktywuje limfocyty T

• prawidłowa temperatura ciała człowieka wynosi 36,6°C

• w gorących strefach klimatycznych niewielki wzrost temp. ciała jest niebezpieczny

NLPZ JAKO LEKI P/GORĄCZKOWE

• w przypadku choroby przeziębieniowej o błahych dolegliwościach bólowych NLPZ bywają nadużywane

• głównie w b. wysokiej gorączce

PREPARATY

• Acard

• Alka-Prim

• Aspirin

• Polopiryna

• Scorbolamid (choroby przeziębieniowe))

LEKI P/REUMATYCZNE

Zadaniem tego postępowania jest:

• Hamowanie powstających prostaglandyn jako ważnych czynników patogenetycznych chorób gośćcowych

• Wobec nieznajomości etiologii chorób reumatycznych postępowanie terapeutyczne opiera się na wkraczaniu w łańcuch patogenetyczny oraz na działaniu objawowym - p/zapalnym

Leki p/reumatyczne można podzielić na:

LEKI I RZUTU

• NLPZ

LEKI II RZUTU

• Sulfasalazym

• Sole złote

• Pochodne amodochinoliny

• Lewamizol

• Metotreksat

LEKI III RZUTU

• GKK

• Leki immunosupresyjne

• Leki immunomodulujące

NLPZ W TERAPII P/REUMATYCZNEJ

• Stosowane są:

• Pochodne kwasu endolowego

• Pochodne kw fenyloantranilowego

• Inhibitory COX-2

• Sole złote

GŁÓWNE NIEPOŻĄDANE SKUTKI DZIAŁĄŃ NLPZ

• nefropatia analgetyczna - po długotrwałych wysokich dawkach NLPZ (paracetamol)

• uszkodzenie szpiku i wątroby

• skurcz oskrzeli u pacjentów z nadwrażliwością następczą NLPZ

• zespół Rey'a u dzieci

• odczyny skórne

• dyspepsje, nudności, wymioty, wrzody

• odwracalna niewydolność nerek

PODSUMOWANIE:

- ogólne kierunki działań NLPZ

p/bólowo - spadek syntezy PG, spadek wrażliwości zakończeń nocyceptywnych na mediatory zapalne tj. bradykininy, serotoniny, ustąpienie bólów głowy - spadek produkcji PG działa wazodylatacyjnie

hydro- i hydroksy- kwasy tłuszczowe

---