Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny w Szczecinie

Wydział Biotechnologii i Hodowli Zwierząt

Praca z przedmiotu wprowadzenie do biochemii klinicznej do sprawdzenia przez

Panią dr hab. Dorotę Jankowiak, prof. nadzw.

Temat: Białka ostrej fazy

Białka ostrej fazy to grupa białek surowicy krwi będących syntetyzowanymi przez wątrobę, których stężenie we krwi ulega zmianom w wyniku odpowiedzi na stan zapalny. Tworzą one tak zwaną odpowiedź ostrej fazy. W trakcie procesów zapalnych komórki zapalne uwalniają mediatory stanu zapalnego, co prowadzi do wzrostu syntezy pewnych białek oraz spadku produkcji innych. W związku z takim mechanizmem białka ostrej fazy dzielimy na pozytywne i negatywne.

Pozytywne białka ostrej fazy, to takie, których stężenie wzrasta w ostrej fazie i zaliczamy do nich: CRP, α1-antytrypsynę, α1-antychymotrypsynę, kwaśną α1-glikoproteinę, haptoglobinę, ceruloplazminę, fibrynogen, pro kalcytoninę, ferrytynę, komplement C₃ oraz komplement C₄.

Z kolei do ujemnych białek ostrej fazy, czyli tych, których stężenie spada w trakcie infekcji zaliczamy: albuminy, prealbuminy, transferrynę i antytrombinę.

Termin „ostra faza” wprowadzone zostało w 1914 roku przez Abernethy'ego i Avery'ego, którzy opisali właściwości osocza gorączkującego chorego zawierającego białka ostrej fazy. Białka te to heterogenna grupa białek osocza, o niewielkich masach cząsteczkowych, których poziom zmienia się w przebiegu stanów zapalnych . Pełnią ważną role w odporności wrodzonej przeciwko mikroorganizmom, szczególnie bakteriom i pierwotniakom. Ograniczają uszkodzenia tkanek powodowane przez infekcje, urazy, nowotwory oraz inne choroby jak np. reumatoidalne zapalenie stawów. Cząsteczki uczestniczą także w samej naprawie tych tkanek. Poza tym ich poziom wzrasta także w przypadku procesów martwiczych takich jak oparzenia, czy zawał mięśnia sercowego.

Białka ostrej fazy syntetyzowane są przez hepatocyty, co udowodnione zostało w 1951 roku przez Millera i jego współpracowników. Produkowane są przez aktywowane limfocyty oraz interferon- g z makrofagów i komórek NK w odpowiedzi na produkty rozpadu uszkodzonych tkanek. Jednak w wątrobie wytwarzane są de novo, co w ciągu zaledwie paru godzin jest ponad tysiąc krotnie szybsze. Niektóre z ich postaci, np. fibrynogen, obecne są w wątrobie w bardzo małych stężeniach, co jednak w przypadku powstania stanu zapalnego powoduje ich gwałtowny wzrost.

Białka ostrej fazy są różne gatunkowo. W stanach zapalnych ludzi wzrasta poziom głównie dwóch białek:

• CRP, pentametra zbudowanego z identycznych podjednostek syntetyzowanych w wątrobie. Posiadającej zdolności reagowania z polisacharydem C pneumokoków oraz wiązania się z DNA i innymi składnikami jądrowymi. Działającą jako opsonina i aktywator dopełniacza.

• MBP posiadającej właściwości podobne, czyli opsonizującej drobnoustroje i aktywującej dopełniacz. Mogącej wiązać się z mannozą glikolipidów i glikoprotein występujących na powierzchni patogenów różniącej się od formy występującej na powierzchni komórek gospodarza.

Głównymi cytokinami odpowiedzialnymi za dedukcję syntezy białek ostrej fazy są: interleukina-6 (IL-6), interleukina-1 (IL-1β) oraz czynnik martwicy nowotworu (TNF). Wydzielanie białek ostrej fazy indukowanych przez IL-6 zachodzi przez fosforylację czynnika transkrypcyjnego NF-IL6 w wyniku czego dostaje się do jądra komórkowego, gdzie jego zadaniem jest aktywacja transkrypcji genów dla białek ostrej fazy. Zaś IL-1β i TNF fosforyzują tym samym degradując inhibitor czynnika transkrypcyjnego NFKB przyczyniając się do jego uwolnienia i aktywacji genów białek ostrej fazy w jądrze komórkowym.

Białka ostrej fazy nie tylko wpływają na działanie układu immunologicznego ale też na wiele innych procesów takich jak wzrost wydzielania hormonów- np. glikokortykoidów. Ich działanie polega na przywracaniu homeostazy organizmu skąd biorą się pozostałe ich funkcje. Białka ostrej fazy odpowiadają również za wzmożoną aktywację układu dopełniacza, opsonizację (opłaszczanie) mikroorganizmów, ograniczanie uszkodzeń tkanek wywołanych przez enzymy lizosomalne z komórek fagocytujących oraz bakterie wraz z zachowaniem chemotaktycznym.

Śledzenie zmian poziomu mediatorów ostrej oraz samych białek ostrej fazy może być użytecznym sposobem w diagnostyce niektórych chorób. CRP może być samodzielnym czynnikiem prognostycznym w alkoholowych uszkodzeniach wątroby. Chorobie tej towarzyszy również podwyższony poziom TNF. Taka sytuacja jest przyczyną powikłań metabolicznych, w wyniku których TNF staje się cytotoksyczny dla wątroby. Nadwrażliwość na TNF związana jest z złą produkcją czynników hepatoprotekcyjnych. Białka ostrej fazy służą także w diagnostyce chorób genetycznych. Niski poziom ceruloplazminy- poniżej 0,1g/L i wysokie stężenie dializowanej miedzi są wskaźnikami decydującymi o rozpoznaniu choroby Wilsona. Jest to bardzo rzadkie zaburzenie metaboliczne, spowodowane recesywną mutacją na chromosomie 13, w wyniku której chory nie posiada ceruloplazminy lub białka transportującego miedź. Wskutek tego upośledzone jest wydalanie miedzi z żółcią. Odkładający się w organizmie pierwiastek powoduje uszkodzenia wątroby, nerek i mózgu. Choroba ta objawia się dopiero u starszych dzieci, dlatego tak ważne jest jej szybkie rozpoznanie, co daje możliwość skutecznego leczenia pacjentów preparatami wiążącymi miedź takimi jak, np. penicylamina. Białka te są brane pod uwagę również w takich zmianach patologicznych jak choroby reumatyczne, gdzie ich stężenie wzrasta wraz z nasileniem zapaleń, a choroby te są przecież przewlekłymi, autoimmunologicznymi chorami zapalnymi. Przewlekłemu procesowi zapalnemu, jakim jest reumatoidalne zapalenie stawów, towarzyszy wzrost fukozylacji AGP i ACT. Stopień fukozylacji glikoprotein odzwierciedla raczej nasilenie stanu zapalnego w dłuższym przedziale czasowym u chorych na RZS, a nie krótkotrwałe wahania aktywności choroby, zależy również od płci chorych. Procesy syntezy i glikozylacji białka ostrej fazy są odrębnie regulowane. Surowicze białka ostrej fazy są niezbędną składową złożonego układu, utrzymującego efekty reakcji zapalnych w dość wąskich granicach oraz przywracającego homeostazę ustroju. Białka te służą ograniczeniu zniszczeń powodowanych przez proces zapalny, jednak nie są jedynie markerami zapalenia, ale jego czynnymi uczestnikami.

W Polsce do najczęściej stosowanych wskaźników stanu zapalnego są:

• CRP, czyli białko C-reaktywne. Informujące o istnieniu i rozmiarze stanu zapalnego, zwiększające swoje stężenie też w chorobach nowotworowych. Po odpowiednim leczeniu stosunkowo szybko obniża się. Może być stosowany jako wskaźnik skuteczności leczenia, a jego norma wynosi do 6,0 mg/l.

• OB, czyli opad krwinek czerwonych. Nazywany odczynem Biernackiego. Na podstawie OB lekarz nie może postawić konkretnej diagnozy, jest to badanie niespecyficzne. Jest to jedynie sygnał, że w organizmie toczy się proces zapalny, który trzeba zlokalizować. Próbkę krwi umieszcza się w skalowanej probówce ustawionej w pozycji pionowej. Po godzinie odczytuje się wysokość osadu krwinek na dnie probówki. Norma (po 1 godzinie): kobiety 6-11 mm, mężczyźni 3-8 mm (u osób po 50 roku życia opad jest szybszy). Wartości podwyższone spotyka się w ciąży i po porodzie (wtedy nie świadczą o chorobie). OB jest podwyższone miedzy innymi w procesach zapalnych, w chorobach nowotworowych, w niektórych chorobach nerek (zespół nerczycowy).

5 z 5

---