Hiperkalcemia w chorobach nowotworowych układu moczowego

Ryszard Maranda

artykuł ukazał się w Przeglądzie Urologicznym 2008/9/2 (48)

W złożonym systemie hormonalnym uczestniczy hormon przytarczyc (PTH) oraz calcytonina (CT). Duży wpływ wywierają witamina D3 i jej metabolity. Szczególnie istotna rola przypada hormonowi nerkowemu - aktywnej pochodnej witaminy D3 - dwuhydroksycholekalciferolowi [1,25(OH)2D3] i analogicznej pochodnej witaminy D2 - 1,25 dwuhydroksyergokaliferolowi [1,25(OH)2D2], obejmowanych wspólnym mianem 1,25(OH)2D. PTH jest czynnikiem prowadzącym do wzrostu stężenia wapnia w osoczu. Hiperkalcemia powstaje w wyniku uwalniania wapnia z kości, zwiększenia wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym oraz zwiększenia jego reabsorpcji zwrotnej w kanalikach nerkowych. Równocześnie jednak zwiększa się ogólne wydalanie wapnia z moczem. PTH, zmniejszając wchłanianie zwrotne fosforanów w części proksymalnej kanalików nerkowych, zwiększa ich wydzielanie w kanalikach dystalnych, zwiększając wydalanie fosforu z moczem oraz prowadząc do spadku stężenia fosforanów w osoczu. Synergistycznie z PTH działa 1,25(OH)2D, powodując wzrost wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym, a w kościach zwiększenie obrotu tego jonu. Powoduje wzrost wydalania wapnia z moczem przy równocześnie zmniejszonym wydalaniu przez przewód pokarmowy. CT jest czynnikiem hipokalcemicznym. Jej uwolnienie do krwi następuje przy nadmiernym wzroście stężenia wapnia zjonizowanego. Wpływa hamująco na procesy resorpcji w kościach i obniża aktywność osteoklastyczną. Pod jej wpływem wzrasta wydalanie fosforanów z moczem oraz obniża się stężenie fosforu w osoczu.

Hiperkalcemia to podwyższenie poziomu wapnia we krwi. Prawidłowe stężenie wapnia w surowicy wynosi 2,25-2,65 mmol/l. Całkowita ilość wapnia w organizmie ludzkim wynosi ok. 1000 mg, z czego 99% przypada na kości. Prawidłowy poziom wapnia we krwi wraz z prawidłowymi wynikami innych badań laboratoryjnych oznacza prawidłowy metabolizm wapnia. Ponieważ około 40% całkowitej ilości wapnia we krwi związana jest z albuminą, oznaczenie wapnia całkowitego i albuminy zwykle zleca się razem (pozostałe 50% wapnia obecnego w surowicy to tzw. frakcja zjonizowana, a 10% przypada na frakcję niezjonizowaną). Poziom wapnia interpretuje się w odniesieniu do poziomu albuminy. Jeśli stężenie albuminy wzrośnie, powinien wzrosnąć także poziom wapnia (i odwrotnie). Istnieje również zależność stężenia wapnia w osoczu od fosforanów nieorganicznych, których poziom reguluje w pewnym stopniu natężenie oraz kierunek ruchu wapnia z kości do płynu pozakomórkowego (pzk) i odwrotnie. Przy obniżeniu stężenia fosforanów w osoczu wzrasta przechodzenie wapnia z kości do pzk i pojawia się tendencja wzrostowa stężenia. Natomiast wzrost stężenia fosforanów prowadzi do zwiększonego przechodzenia wapnia z pzk do kości. O tym, jak wysoki jest poziom dostępnego wapnia decydują również zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, wpływając na jego wiązanie z białkami.

Hiperkalcemia dotyczy 1-4% osób objętych podstawową opieką zdrowotną. W tej grupie główną przyczyną jest pierwotna nadczynność przytarczyc. U chorych hospitalizowanych występuje w 0,2-3% wszystkich przypadków, a w 30-50% jej powodem jest choroba nowotworowa. W ogólnej populacji chorych na nowotwory problem ten dotyka 5-10% osób, przy czym występuje rzadziej (ok. 1%) u chorych, u których nowotwór rozpoznano niedawno. Wraz z progresją nowotworu zwiększa się występowanie hiperkalcemii, w zaawansowanym stadium obserwuje się ją u 20-40% chorych. Hiperkalcemia jest czynnikiem niekorzystnym rokowniczo, 80% chorych z hiperkalcemią umiera w ciągu roku. Średni czas przeżycia chorego z hiperkalcemią wynosi 3-4 miesiące.

Przyczyny hiperkalcemii

Najczęstsze przyczyny hiperkalcemii to:

• nadmierne wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego
  - przedawkowanie witaminy D
  - endogenne wytwarzanie witaminy D przez komórki niektórych nowotworów (np. ziarnica złośliwa) lub w chorobach przewlekłych (np. sarkoidoza)

• nadmierna mobilizacja z kości
  - nowotwory kości
  - nadmierne wydzielanie: parahormonu, hormonu wzrostu, tyroksyny, adrenaliny
  - długotrwałe unieruchomienie

• hiperwitaminoza A

• upośledzone wydalanie przez nerki (stosowanie leków, np. tiazydów)

• inne przyczyny
  - zatrucie glinem
  - rodzinna hipokalcuria hiperkalcemiczna

Podział kliniczny hiperkalcemii w zależności od stężenia wapnia przedstawia się następująco:

• hiperkalcemia lekka (< 3,2 mmol/l) - objawy niecharakterystyczne: anoreksja, utrata masy ciała, zaparcia, nudności, osłabienie, zaburzenia funkcji psychicznych

• hiperkalcemia umiarkowana (3,2-3,4 mmol/l) - objawy jak powyżej, ale bardziej wyrażone; zwiększa się ryzyko wytrącenia wapnia w nerkach i innych narządach

• hiperkalcemia ciężka (> 3,4 mmol/l) - dominują nudności, dezorientacja, niekiedy zaburzenia psychotyczne, ostra niewydolność nerek; stan wymagający szybkiego i intensywnego leczenia

• przełom hiperkalcemiczny - stan zagrażający życiu (>= 3,7 mmol/l); może spowodować zatrzymanie akcji serca oraz śpiączkę; wymaga natychmiastowego leczenia oraz intensywnego nadzoru; u wybranych chorych niezbędna jest dializa z użyciem koncentratu niskowapniowego.

Hiperkalcemia a choroba nowotworowa

W przebiegu wielu chorób nowotworowych dochodzi do przewagi procesów niszczenia struktury kostnej nad procesami jej tworzenia. Przerzuty nowotworowe można podzielić na:
- osteolityczne - występujące najczęściej, objawiają się postępującym ubytkiem masy kostnej (resorpcja kości) wskutek nadaktywności komórek kościogubnych (osteoklastów)
- osteosklerotyczne - występujące rzadko, powodują patologiczną nadbudowę kości przez komórki kościotwórcze (osteoblasty).

Osteolizę powodują przerzuty nowotworowe do kości. Najczęściej dochodzi do osteolizy nowotworowej kości w przebiegu szpiczaka mnogiego, raka piersi, raka stercza, raka płuca, raka tarczycy, raka pęcherza moczowego, ale przerzuty raka do kości mogą wystąpić również w innych nowotworach (tab. 1).

Tabela 1	Występowanie przerzutów do kości w nowotworach

Komórki nowotworowe po dostaniu się do kości wydzielają czynniki wzrostu. Czynniki te pobudzają fizjologicznie niezbędne człowiekowi komórki kościogubne (osteoklasty) do zbyt szybkiego, a przez to chorobliwego niszczenia struktury kostnej. W organizmie funkcjonującym prawidłowo proces tworzenia i niszczenia kości jest fizjologicznie zrównoważony. W osteolizie nowotworowej dochodzi do jego zaburzenia. Komórki nowotworowe znajdują bowiem wewnątrz kości warunki dogodne dla rozwoju. Znajdujący się tutaj szpik kostny wytwarza substancje pobudzające rozwój komórek krwi. Nowotwór potrafi wykorzystać to źródło zasilania do przyspieszenia wzrostu własnych komórek. Choroba polega zatem na nasilonym niszczeniu kości pod wpływem rozrastającego się w niej nowotworu.

Hiperkalcemia jest jednym z najczęstszych zagrażających życiu powikłań metabolicznych w przebiegu choroby nowotworowej. Obecność hiperkalcemii pogarsza kontrolę objawów somatycznych i psychicznych. Nierozpoznana i nieleczona hiperkalcemia znacząco pogarsza jakość życia chorych, a nierzadko doprowadza do wcześniejszej śmierci niż wynikałoby to z rozwoju samej choroby podstawowej. Jej objawy są nietypowe i często mylone z symptomami pojawiającymi się w przebiegu zaawansowanej choroby nowotworowej. Należy podkreślić, że szybko pogarszający się stan ogólny chorego na chorobę nowotworową nie zawsze wynika z jej progresji. Zawsze warto pamiętać o możliwości wystąpienia hiperkalcemii, szczególnie w zaawansowanej fazie nowotworu. W przypadku zobrazowanego za pomocą dodatkowych badań przerzutu do kości, możliwość wystąpienia hiperkalcemii wydaje się bardziej oczywista.

Wśród nowotworów układu moczowego podwyższenie poziomu wapnia w surowicy występuje najczęściej w przypadku raka przejściowo nabłonkowego jako następstwo przerzutów osteolitycznych w kościach. Należy jednak pamiętać, że hiperkalcemia występuje również u chorych bez przerzutów w układzie kostnym.

Objawy hiperkalcemii są nietypowe. Zależą od szybkości jej powstawania oraz od stężenia wapnia zjonizowanego w osoczu. W hiperkalcemii przewlekłej, tj. w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc, do jej najczęstszych objawów należą: depresja, zaburzenia pamięci, osłabienie, zaparcia. Arytmia występuje rzadko, głównie jeśli stężenie wapnia przekracza 3,5-4 mmol/l. W przypadku szybko narastającej hiperkalcemii objawy są bardziej gwałtowne i mogą obejmować wszystkie wymienione w tabeli 2, łącznie z asystolią.

Tabela 2	Objawy szybko narastającej hiperkalcemii

Jak wcześniej wspomniano, możliwość wystąpienia hiperkalcemii wydaje się bardziej oczywista w przypadku istnienia przerzutów widocznych (rtg) w układzie kostnym. Nieistnienie przerzutów (ujemny wynik badań obrazowych) nie upoważnia jednak do pomijania hiperkalcemii jako przyczyny objawów. Ponad 20% przypadków hiperkalcemii pojawia się bez widocznych zmian kostnych. Według Torring, hiperkalcemia tylko w 20% zależy od obecności przerzutów do układu kostnego, a w 80% od czynników humoralnych (HHM - humoralhyperclacemia of malignancy).

Jak wykazano, większa częstość występowania przerzutów do kości w danym rodzaju nowotworu nie zawsze wiąże się z większym prawdopodobieństwem hiperkalcemii.

U chorych na gruczolakoraka stercza często obserwuje się przerzuty do kości, a mimo to hiperkalcemia w jego przebiegu występuje rzadko. Wynika to z faktu, że hiperkalcemia w tym przypadku zależy raczej od wydzielania białka podobnego do parathormonu (PTHrP) niż lokalnego pobudzania osteoklastów przez przerzuty.

Głównymi czynnikami sprawczymi hiperkalcemii są m.in. cytokiny, PTHrP, witamina D3 i dużo rzadziej ektopowo wydzielany parathormon (PTH). Działają one poprzez:
- wzrost resorpcji kości przez pobudzenie osteoklastów
- zmniejszone wydalanie wapnia przez nerki
- zwiększoną absorpcję wapnia z jelit.

W przebiegu choroby nowotworowej trzy wymienione mechanizmy podstawowe mogą występować łącznie. W wyniku obecności komórek nowotworowych w kości dochodzi do miejscowej stymulacji aktywności osteoklastów oraz ich rekrutacji. Cytokiny produkowane przez komórki nowotworowe zwiększają produkcję enzymów proteolitycznych w osteoklastach, co prowadzi do miejscowej lizy kości i uwalniania wapnia. Produkowane ektopowo przez nowotwory PTHrP oraz witamina 1-25-OH-D3 działają podobnie jak fizjologiczne PTH i witamina D3. PTHrP powoduje wzrost wchłaniania wapnia w kanalikach proksymalnych nerek, stymulację 1-25 hydroksylazy w nerkach, zwiększając produkcję witaminy 1-25-OH-D3. Konsekwencją tego jest wzrost wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego, głównie z dwunastnicy i jelita cienkiego. W dalszej kolejności PTHrP zwiększa również uwalnianie wapnia bezpośrednio z kości. Opisywane ektopowe wydzielanie 1,25(OH)2D3 spotyka się najczęściej w przypadku ziarnicy złośliwej. W większości przypadków HM obserwuje się niskie stężenia witaminy D3 i zmniejszone wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego, szczególnie gdy główną przyczyną jest lityczne działanie przerzutów w układzie kostnym.

Leczenie

W przypadku rozpoznania hiperkalcemii leczenie należy rozpoczynać od uzupełnienia płynów. Najlepiej stosować 0,9% roztwór NaCl, ponieważ zwiększonemu stężeniu wapnia w surowicy często towarzyszy hiponatremia. Szacuje się, że w rozwiniętej hiperkalcemii niedobór płynów wynosi 3-6 l. Standardowo podaje się 3-4 l 0,9% NaCl w ciągu pierwszych 24 godzin, a w następnych dobach 2-3 l/24 godz. Dobre nawodnienie jest potrzebne do poprawy przepływu nerkowego oraz pozwala zastosować furosemid w celu obniżenia stężenia wapnia w surowicy, jednak takie postępowanie jest skuteczne jedynie u 15% chorych. Ilość płynów należy dostosować do stanu wydolności krążenia i nerek. Wśród chorych leczonych w hospicjach niekiedy zamiast suplementacji doustnej lub dożylnej stosuje się nawadnianie podskórne (hypodermoclysis).

Następnym krokiem w zwalczaniu hiperkalcemii jest zastosowanie bisfosfonianów w celu zmniejszenia aktywności osteoklastów. Szczególnie skuteczne są bisfosfoniany zawierające azot, tj. pamidronian (Aredia), alendronian i zolendronian oraz klodronian (Bonefos).

Kalcytonina jest kolejnym lekiem obniżającym stężenie wapnia w surowicy. Działa ona poprzez hamowanie funkcji osteoklastów oraz powstrzymuje zwrotne wchłanianie wapnia w kanalikach nerkowych. Zwiększone wydalanie wapnia powoduje szybki efekt leczniczy. Ze względu na krótkotrwałe działanie spowodowane tachyfilaksją, która niejednokrotnie pojawia się już po tygodniu, kalcytoninę stosuje się jedynie na początku leczenia lub w połączeniu z bisfosfonianem. Terapię skojarzoną rekomenduje się w przypadku hiperkalcemii powyżej 3,5 mmol/l. Zastosowanie kortykosteroidów w HM jest rekomendowane głównie w przypadku nadprodukcji witaminy D3. Nie zaleca się rutynowego stosowania doustnych fosforanów z powodu możliwości powstawania zwapnień tkankowych oraz biegunki.

Mechanizm działania leków stosowanych w hiperkalcemii

Bisfosfoniany są związkami chemicznymi pochodnymi pirofosforanów, mającymi silne działanie antyresorpcyjne. Wykazują duże powinowactwo do wapnia, czego następstwem jest odkładanie się w tkance kostnej. Ulegają one adsorpcji na kryształach hydroksyapatytu i są trwale wbudowywane w strukturę kości. Łączą się ze zmineralizowaną powierzchnią kości i silnie hamują czynność osteoklastów. Bisfosfoniany działają na wielu etapach resorpcji kostnej, hamując zarówno dojrzewanie prekursorów osteoklastów, rekrutację osteoklastów, aktywność dojrzałych osteoklastów, nasilają ich apoptozę, ale także mogą wywierać wpływ przez zaburzenie cyklu metabolicznego kwasu mewalonowego. Innym mechanizmem działania jest pośrednie zahamowanie rekrutacji osteoklastów przez działanie na osteoblasty. Niektóre bisfosfoniany mogą bezpośrednio pobudzać kościotworzenie. Następstwem działania bisfosfonianów jest zmniejszenie obrotu kostnego, powierzchni resorpcyjnej kości i głębokości zatok erozyjnych, a w przypadku niektórych z nich także zahamowanie procesu mineralizacji. Ten ostatni efekt jest niekorzystny, występuje w przypadku ciągłego podawania etidronianu, dlatego zalecane jest jego cykliczne stosowanie (400 mg dziennie przez 2 tygodnie w cyklach 3-miesięcznych). Zaburzeń mineralizacji nie obserwuje się w przypadku podawania bisfosfonianów nowej generacji lub aminobisfosfonianów. Zahamowanie resorpcji powoduje przesunięcie równowagi w obrocie kostnym na korzyść kościotworzenia i w następstwie dodatni bilans w procesach metabolizmu kostnego. Korzyścią wynikającą z zahamowania resorpcji kości jest co najmniej stabilizacja masy i gęstości kości, a często ich przyrost zmniejszający zagrożenie wystąpieniem złamań osteoporotycznych.

W przypadku jednoczasowego leczenia bisfosfonianem oraz cytostatykami, napromienianiem lub hormonami, działanie tych leków wykazuje jeszcze większą skuteczność. Stosowanie bisfosfonianów pozwala na zmniejszenie dawek leków narkotycznych aż do ich całkowitego odstawienia. Redukuje dawki innych leków przeciwbólowych. Pozwala na odstąpienie u części chorych od paliatywnej radioterapii, co znacząco obniża koszty leczenia i poprawia warunki życia choremu.

Kalcytonina - kolejny lek obniżający stężenie wapnia w surowicy. Działa poprzez hamowanie funkcji osteoklastów oraz powstrzymuje zwrotne wchłanianie wapnia w kanalikach nerkowych. Zwiększone wydalanie wapnia powoduje szybki efekt leczniczy. Ze względu na krótkotrwałe działanie spowodowane tachyfilaksją, która niejednokrotnie pojawia się już po tygodniu, kalcytoninę stosuje się jedynie na początku leczenia lub w połączeniu z bisfosfonianem. Terapię skojarzoną rekomenduje się w przypadku hiperkalcemii powyżej 3,5 mmol/l.

Kortykosteroidy - ich zastosowanie w hiperkalcemii jest rekomendowane głównie w przypadku nadprodukcji witaminy D3. Nie zaleca się rutynowego stosowania doustnych fosforanów z powodu możliwości powstawania zwapnień tkankowych oraz biegunki.

Cytostatyki - leczenie systemowe tymi preparatami hiperkalcemii nowotworowej daje dobre efekty w przypadku nowotworów chemiowrażliwych, takich jak ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze lub nowotwory zarodkowe nisko zróżnicowane. Chemioterapia w leczeniu przerzutów do kości raka sutka pozwala uzyskać do 30% odpowiedzi korzystnych.
W innych typach przerzutów nowotworów chemioterapia jest rzadko stosowana ze względu na małą skuteczność.

Izotopy promieniotwórcze - ich podawanie jest kolejną metodą leczenia. Wybiórczo gromadzą się w kościach, ze względu na powinowactwo do związków fosforu, i niszczą komórki przerzutowe nowotworu, napromieniając je. Ich krótki okres półrozpadu zmniejsza do minimum ryzyko narażenia na napromienianie osób postronnych. W przeciwieństwie do klasycznej radioterapii promieniowanie skupia się wyłącznie w najbliższym otoczeniu kośćca, co pozwala uniknąć napromieniania tkanek zdrowych.
Zastosowanie mają izotopy strontu, jodu, fosforu oraz itru. Jod używany jest głównie do leczenia przerzutów do kości raka tarczycy oraz stercza. Najczęściej stosowany obecnie izotop strontu skutecznie zmniejsza bóle nawet u 80% chorych, efekt przeciwbólowy utrzymuje się do pół roku i dłużej.

Leczenie objawowe

Podstawowym celem leczenia objawowego jest łagodzenie objawów będących efektem rozsiewu do kości oraz objawów związanych z hiperkalcemią. Leczenie wspomagające ma wpływ nie tylko na jakość życia, ale i na czas przeżycia chorych z przerzutami do kości. Najczęstszym powodem podjęcia leczenia objawowego jest wystąpienie dolegliwości bólowych. Bóle te mają charakter stały, często są silne i ujemnie wpływają na komfort życia chorego. W leczeniu bólu stosuje się trzystopniową tzw. drabinę analgetyczną, rozpoczynając leczenie od leków nienarkotycznych oraz stopniowo zwiększając dawkę i przechodząc do następnej grupy w przypadku nie ustępowania bólu. Bardzo ważne jest przestrzeganie zaleceń lekarza i pobieranie leków o określonej godzinie. Leki przeciwbólowe podaje się łącznie z lekami wspomagającymi. Zalicza się do nich leki przeciwobrzękowe (steroidy), leki przeciwwymiotne, leki przeczyszczające, leki uspokajające i anty-depresyjne.

dr n. med. Ryszard Maranda
ordynator Oddziału Urologii i Onkologii Urologicznej im. L. J. Mazurka
Wojewódzkiego Zespołu Zakładów Opieki Zdrowotnej
Centrum Leczenia Chorób Płuc i Rehabilitacji w Łodzi

---