Wykład VIII - 20.11.2000
Generalnie wyróżniamy trzy rodzaje transportu przez błony, jeśli patrzeć na kierunek i samą filozofię tego procesu:
Uniport - mianowicie jeśli przez układ błonowy, wędruje jedna cząsteczka w jedną stronę. Pamiętamy, że jest to transport charakterystyczny dla substancji, usytuowanej na zewnątrz błony komórkowej, która potem przenika przez układ transportowy do wnętrza komórki i pojawia się po drugiej stronie.
Symport (symporter) - układ polegający na tym, że przenośnik rozpoznaje dwie cząsteczki, które równoczasowo zostają przeniesione, dzisiaj spotkamy się z takim symportem sodowo - jodkowym w kom. pęcherzykowych tarczycy, podobny symporter (ale mamy wówczas do czynienia z transportem glukozy i jonów sodowych) występuje w jelicie cienkim. Po przeniesieniu na drugą stronę obie cząsteczki mówią sobie do widzenia. Jon sodowy przenoszony z jodkami lub z glukozą pełni funkcję napędu całego systemu, bowiem istnieje gradient chemiczny jonów Na skierowany do wnętrza komórki (bowiem w płynie zewnątrzkomórkowym stężenie jonów sodowych jest wielokrotnie większe niż wewnątrz komórki).
Antyport (antyporter) - polega na tym, że równoczasowo zostaje przerzucony jeden atom do wnętrza kom. a drugi atom na zewnątrz kom. (opis animacji). Wyrzucenie jest niezbędne aby zachować jedno z praw rządzących homeostazą komórki, a mianowicie prawo elektroobojętności. Dzisiaj spotkamy się z antyportem sodowo wodorowym, kiedy do wnętrza komórki wędrują jony sodu, natomiast jony wodorowe zostają z komórki wyrzucone dla zachowania równości ładunków.
Jod
Trafia do naszego organizmu wyłącznie drogą pokarmową, nie trafia absolutnie z powietrzem, dlatego też zalecenia spacerów nad morzem podczas sztormu nie służą temu aby uzyskać więcej jodu do organizmu. Cała pula jodków, które trafią do naszego organizmu ulega wchłonięciu, znajduje się w płynie zewnątrzkomórkowym i prawie w całości, w 90 paru % zostaje wyłapana przez jeden narząd, mianowicie gruczoł tarczowy. W gruczole tarczowym zachodzi wiele procesów, którymi się dzisiaj zajmiemy i do których przy omawianiu hormonów nie będę już wracał (będę jedynie mówił co się z hormonami dzieje w krwioobiegu, w tkankach, natomiast nie będę mówił co się z nimi dzieje w gruczole tarczowym). Zostają wydzielone hormony, po zadziałaniu są metabolizowane, nadmiar jonów zostaje wydalony z żółcią, a nie wykorzystane resztki zostają wydalone z moczem. Tym samym ilość wydalanego jodu z moczem mówi nam jaki jest stan wysycenia organizmu w jod. Bo jeśli jest duży to jod dostarczony zostaje w dużej mierze wydalony z moczem, jako jod nieorganiczny.
150 - 500ug/l - trafia do przewodu pokarmowego
15ug/l - utrata z kałem
15ug/l - żółć
135 - 485ug/l - utrata z moczem
Funkcja:
To co dzieje się z jodem dotyczy dwóch struktur:
komórek pęcherzykowych, które tworzą obwód pęcherzyków, tam odbywają się istotne reakcje, przynajmniej w pierwszej i w ostatniej fazie metabolizmu hormonów tarczycy, natomiast cała reszta odbywa się w:
koloidzie, który znajduje się wewnątrz pęcherzyków, które wyścielane są przez kom. pęcherzykowe. Głównym białkiem tu występującym i barwionym na kolor pomarańczowy jest wysokocząsteczkowe białko - tyreoglobulina, w warunkach prawidłowych tylko ślad tyreoglobuliny znajduje się w osoczu krwi. W niektórych stanach patologicznych tyreoglobulina może pojawić się w układzie krążenia.
No i zacznijmy się zajmować jodkami, które znalazły się tam drogą przewodu pokarmowego. Zostają wyłapane przez pompę jodkową, która zgodnie z obowiązującą klasyfikacją jest nazywana symporterem jodkowo - potasowym w skrócie NAIS, a to jest bardzo ważne białko ze względu na to, że jest istotnym antygenem tarczycowym, a w patologii gruczołu tarczowego kluczowe znaczenia odgrywają zjawiska autoimmunologiczne, tzn. w pewnych nie wyjaśnionych do końca okolicznościach układ immunologiczny człowieka rozpoznaje pewne własne białka jako obce i wytwarza przeciwko nim albo limfocyty T - odpowiedź komórkowa, albo limfocyty B (co za tym idzie przeciwciała) - odpowiedź humoralna jednym z tych istotnych antygenów jest pompa jodkowa.
Po wpompowaniu jodu do wnętrza kom. (transport aktywny gdyż stężenie jodków jest milion razy większe niż znajdujących się w osoczu), dochodzi do utlenienia jodków do jodu na zerowym stopniu utlenienia i tym się zajmuje TPO - peroksydaza tarczycowa. To jest również istotny antygen w gruczole tarczowym. Równocześnie dochodzi do syntezy w gruczole tarczowym wspomnianego już białka tyreoglobuliny. Jest ono szczególnie bogate w reszty tyrozyny. Tyreoglobulina i jod na zerowym stopniu utlenienia zostają wrzucone do wnętrza pęcherzyków w których znajduje się koloid. Dalsze reakcje odbywają się w koloidzie. Pierwsza z nich to:
Organifikacja jodu - polega na wbudowywaniu jodu do reszt tyrozyny w tyreoglobulinie. Produktem reakcji jest powstanie MIT - monojodotyrozyny i DIT - dijodotyrozyny. To nie jest jodowanie tyrozyny pływającej wolno w koloidzie ale znajdującej się w tyreoglobulinie.
Sprzęganie MIT i DIT - to powstaje w wyniku tej reakcji albo rT3 - rewers T3, albo T3, czyli trijodotreoninatrijodotyronina albo odwrotna trijodotreoninatrijodotyronina. Jeśli sprzęgną się dwie reszty DIT to powstaje tyroksyna, czyli tetrajodotyronina.
Reasumując w koloidzie zachodzi organifikacja jodu i sprzęganie DIT-u i MIT-u. Sprzęganie tyrozyn - jak się coś sprzęgnie to końcówka jest tyronina.
Dalszy etap z powrotem odbywa się w kom. pęcherzykowych tarczycy.
MIT i DIT to związki jednopierścieniowe, po sprzęgnięciu mamy związki dwupierścieniowe. Głównym hormonem tarczycy jest tetrajodotreonina, tetrajodotyronina czyli tyroksyna - w tkankach obwodowych ulega dejodynacji i powstanie trijodotreoninatrijodotyronina albo odwrócona trijodotreonina trijodotyronina - to są aktywne hormony tarczycy. Metodą reabsorbcji koloid zostaje z powrotem wciągnięty do kom. pęcherzykowych tarczycy i tam pod wpływem enzymów proteolitycznych następuje jego proteoliza i uwalniają się odpowiednio T4 i T3 a tam gdzie odpowiednie tyrozyny nie uległy jeszcze sprzęgnięciu - uwalniają się również MIT i DIT. Nie są one wydzielane, ulegają proteolizie, a reszty tyrozyny zostają wbudowane do syntetyzowanej tyreoglobuliny, a uwolniony jod ulega wbudowaniu w pulę wewnątrztarczycową jodu, natomiast T3 i T4, które uległy uwolnieniu do wnętrza kom. pęcherzykowych tarczycy ulegają wydzieleniu do krwi obwodowej - tak odbywa się biosynteza hormonów tarczycy. Całokształt procesów związanych ze wzrostem gruczołu tarczowego, oraz z syntezą i wydzielaniem hormonów tarczycy, wszystkie te procesy odbywają się pod kontrolą hormonu tyreotropowego wydzielanego przez przedni płat przysadki mózgowej, to jest główny stymulator. Wyprodukowane hormony, a zwłaszcza T3 ma swoje receptory w przednim płacie przysadki mózgowej i tu występuje efekt sprzężenia zwrotnego ujemnego, gdyż trijodotyronina hamuje syntezę TSH.
W obrębie komórek przedniego płata przysadki mózgowej znajduje się enzym dejodynaza i jeśli T4 trafi do przysadki mózgowej to najpierw ulega odjodowaniu do T3 i T3 jest tym właściwym hormonem, który w obrębie przysadki blokuje powstawanie TSH.
Nie istnieje zjawisko nadmiaru jodu. Wówczas podczas braku substratu do syntezy hormonów tarczycy ich stężenie ulega w osoczu obniżeniu w skutek tego zmienia się supresyjny wpływ T3 na wydzielanie TSH i stężenie TSH rośnie. Efektem ma być zmuszenie gruczołu tarczowego do zwiększenia swojej wydajności. Skoro przy takiej objętości nie jest w stanie sobie poradzić z wytworzeniem hormonów tarczycy to TSH podpowiada tarczycy „tarczyco powiększ się, może dasz sobie radę z syntezą hormonów tarczycy” no i gruczoł tarczycy powiększa się co nazywamy wolem (Struma).
Zapotrzebowanie:
- dzieci <6rż. - 100ug/dobę
- młodzież - 200ug/dobę
- dorośli - 150 - 300ug/dobę
W warunkach większości krajów świata jest to ilość jaką z trudem udaje się pokryć, dlatego też rządy tych krajów myślące poważnie o zdrowiu obywateli starają się w diecie wprowadzić jodki. Najczęstszym sposobem jest jodowanie soli kuchennej, a w niektórych krajach jodowanie wody pitnej. Bowiem zrównoważona, ale prawidłowa dieta nie jest w stanie zapewnić takiej ilości jodu w pożywieniu.
- ciąża, laktacja - 250ug/dobę - ponieważ trzeba jodu dostarczyć dla dwóch osób.
Patologia - mają z nią do czynienia wszystkie kraje świata, szczególnie jest to widoczne na obszarach, które w okresie czwartorzędu pokryte były lodowcem, ponieważ na tych terenach stężenie jodu jest najniższe, głównie są to obszary górskie.
Największe niedobory stwierdza się
na terenach górskich; Himalaje, Andy
w Europie: w okolicach alpejskich, w Karpatach
w Polsce w większości województw występuje endemia wola. Na 49 województw wg starego podziału w 47 występował niedobór wola. jodu.
Gdyby spojrzeć na kraje Europy to można by przeprowadzić linie wzdłuż wybrzeża Morza Bałtyckiego. Powyżej tej linii występują kraje w których dobowy pobór jodu jest wystarczający, głównie kraje skandynawskie, a przyczyną tego jest nie jakaś szczególna zawartość jodu w glebie, ponieważ te kraje były również pokryte lodowcem, ale prawidłowymi nawykami żywienowymi, konkretnie konsumpcją dużej ilości produktów morskich, przede wszystkim ryb. I w tych krajach praktycznie niedoboru jodu się nie obserwuje.
Na południe od tej linii mamy całą resztę krajów, z dużym zróżnicowaniem, ale ogólnie nie pokrywające zapotrzebowania dobowego jodu. W Polsce przeciętny pobór jodu nie przekracza 40 - 70ug przy 150 - 300ug, które są ilością optymalną. W krajach śródziemnomorskich, np. Grecja, Włochy wskutek prawidłowych nawyków żywieniowych ilość jodu jest wystarczająca.
W Szwajcarii suplementacja polega na dodawaniu jodu do wody pitnej i mineralnej.
Źródła:
substancja Zawartość w 100g substancji pokrycie dobowego
zapotrzebowania
Tran rybi 840(ug) 420(%)
tranu trzeba unikać ze względu na dużą zawartość wit. D3, która
wywiera działanie wysoce niekorzystne (tego źródła się nie poleca)
Ryby morskie:
Łosoś 260 130
Śledź 130 65
Węgorz 4,0
Pstrąg tęczowy 3, 5
W Polsce spożycie ryb morskich jest niskie:
są drogie
niskokaloryczne, mało siły do pracy
nieświadomość społeczna
Inne owoce morza:
Wszystkie pozostałe pokarmy są bardziej lub mniej ubogie w jod:
Serce wołowe 30(ug) 15(%)
Wołowina 3 1,5
Wieprzowina 3 1,5
Mleko 11 5
Jaja kurze 11 5
Chleb żytni 8,5 3,2
Chleb pszenny 6,0
Sałata zielona 62
Tam gdzie używa się paszy jodowanej naturalnym jest, że mięso krowy będzie miało jod.
Natomiast w Polsce do paszy jodu się nie dodaje - mięso zwierząt rzeźnych jest ubogie w jod.
Podsumowując: głównymi istotnymi źródłami są:
Produkty pochodzenia morskiego.
Sól jodowana (ale należy ograniczyć spożycie soli - podłoże nadciśnienia tętniczego - wypłukuje wapń z kości prowadząc do osteoporozy).
Objawy niedoboru:
Wskaźniki kliniczne - wielkość tarczycy, możemy to ocenić albo palpacyjnie, wzrokowo, albo ultrasonograficznie
Wskaźniki biochemiczne - to nas najbardziej interesuje,
- wydalanie jodu z moczem - powszechnie dostępny (jeśli jodu w
organizmie jest mało i go mało przyjmujemy to praktycznie nie
stwierdzimy go w moczu).
- stężenie hormonów tarczycy - bardziej kosztowny i inwazyjny (ale w
-przypadku poprzedniego badania niedoczynność stwierdzimy tylko wtedy
kiedy niedobór będzie duży, bowiem do pewnego czasu niedobór jodu
będzie kompensowany powiększeniem tarczycy).
- stężenie TSH - rośnie przy niedoborze jodu. Ten wskaźnik jest
czulszy niż oznaczenie stężenia hormonów tarczycy.
- stężenie tyreoglobuliny - TSH wpływa na wszystkie procesy
przebiegające w gruczole tarczowym, min. na syntezę tyreoglobuliny.
Stężenie tyreoglobuliny pod wpływem TSH będzie rosło w niedoborze
jodu.
Konsekwencje niedoboru:
Zależą od fazy życia:
Płód
Na terenie endemicznego niedoboru jodu występują
Liczne poronienia wskutek śmierci wewnątrzmacicznej płodu
Kretynizm tarczycowy - skutkiem niedoboru hormonów tarczycy w 16 tygodniu życia, ponieważ w tym okresie hormony tarczycy są niezwykle istotne dla kształtowania i rozwoju ośrodkowego układu nerwowego
Noworodki
Wole - wywołane zaburzeniem w syntezie hormonów tarczycy (procesy enzymatyczne uwarunkowane genetycznie)
Przejściowa niedoczynność tarczycy - u każdego noworodka po urodzeniu wykonuje się badanie screeningowe, czyli przesiewowe, oznaczając stężenie TSH tzw. neoTSH. Jeśli stężenie przekracza 50mU/ml to rozpoznaje się niedoczynność tarczycy i jest to wskazanie do natychmiastowego włączenia substytucji hormonami tarczycy. W przeciwnym razie kretyn tarczycowy murowany.
Dzieci i młodzież
Wole młodzieńcze
Niedoczynność tarczycy - z zaburzeniami dojrzewania płciowego, dzieci są mało rosłe, gorzej się uczą.
Kobiety ciężarne
Wole obojętne
Niedoczynność tarczycy - prowadzą do poronienia, z przyczyny kobiety jak i z przyczyny rozwijającego się dziecka
Dorośli - największa populacja
Wole obojętne - powiększenie tarczyce z czynnością prawidłową
Niedoczynność tarczycy
Niekorzystny wpływ na płodność
Podwyższony wychwyt jodu (jod radioaktywny) - dlatego podawano płyn Lugola aby zwiększyć ilość jodu w organizmie i tym samym zapobiec wychwytowi jodu radioaktywnego po awarii elektrowni w zaprzyjaźnionym państwie.
To tyle z grubsza na temat biosyntezy hormonów tarczycy i metabolizmu jodu.
Żelazo
Jego zawartość waha się w granicach 3,5 - 4g.
Dystrybucja: gdzie się znajduje?
hemoglobina - 57,6% - znajdują się tutaj cztery układy hemowe, czyli układy pirolowe w środku nich znajduje się atom żelaza, który odgrywa znaczenie kluczowe, bowiem przenosi tlen.
Żelazo niehemowe - 9% - pozostałe białka
Mioglobina - 9% - dotleniacz mięśni, nas interesuje jako marker chemiczny zawału serca, uwalnia się z obarczonego martwicą, czy niedotlenionego fragmentu serca
Transferyna - 0,1% - białko transportowane do szpiku kostnego do syntezy krwinek czerwonych
Żelazo w enzymach - 0,25%
Utrata:
Przewód pokarmowy - 0,75mg/24h tam znajduje się żelazo, które dotarło zarówno z sokami trawiennymi, jak i żelazo w złuszczających się kom. nabłonka (ponieważ pokarm który jemy nie jest gładki, ale szorstki, pełni funkcje papieru ściernego i przez to przewód pokarmowy jest ciągle złuszczany). Nasilone są tam procesy syntezy i jeśli jest defekt w obrębie koenzymów odpowiedzialnych za rekrutację komórek - to oprócz szpiku kostnego drugim miejscem zawsze afektowanym jest jelito cienkie.
Mocz - 0,1mg/24h
Pot - 0,24mg/24h
Krew miesiączkowa - 1- 2,5mg/24h - zależna od obfitości miesiączki
Zapotrzebowanie:
dorosły mężczyzna - 1,5mg/24h
kobieta miesiączkująca - 2,0mg/24h -(przeciętnie)
ciąża - 2,5mg/24h
laktacja - 3,5/24h
dzieci i młodzież - 2,5mg/24h - zwiększony rozwój
Ale z zapotrzebowaniem jest tak jak z samochodem, który pali 10l/100km, ale z baku ucieka mu 90l/100km, zaledwie 10% dostarczonego paliwa zostaje użyte. Tak samo jest z żelazem, zaledwie 10% żelaza dostarczonego z pokarmem jest wchłaniane w przewodzie pokarmowym. Odpowiadając na pytanie trzeba rozróżnić między zapotrzebowaniem a wymaganą dostawą z pożywienia - tu mówimy o wartościach 10x większych niż podane przy zapotrzebowaniu.
Kluczowe znaczenie dla dystrybucji żelaza w organizmie ma jego wchłanianie, a czynniki o tym decydujące są wymienione poniżej.
Wchłanianie z przewodu pokarmowego:
Rodzaj diety - jeśli dieta jest uboga to dochodzi do gwałtownego wzrostu wchłaniania, musi się wchłonąć więcej niż 10%, jeśli jest obfita w żelazo to wchłaniamy mniej niż 10%.
Postać żelaza w diecie - w większości żelazo dostaje się jako żelazo trójwartościowe, czyli jony żelazowe. Natomiast lubi się wchłaniać jako żelazo dwuwartościowe, dlatego muszą się w przewodzie pokarmowym znajdować substancje, które nazywamy tu:
Innymi składnikami diety - , które zadbają o to żeby żelazo z postaci trójwartościowej przeszło w postać dwuwartościową. Jednym z takich składników jest kwas askorbinowy, ale także wydzieliny przewodu pokarmowego, a najważniejszą jest kwas solny. W środowisku kwaśnym Fe3+ redukuje się do postaci Fe2+. Jeśli występuje resekcja żołądka lub niedokwaśność soku żołądkowego, mimo prawidłowej zawartości żelaza w pożywieniu występuje jego niedobór.
Wydzieliny przewodu pokarmowego - nikt z nas z reguły nie spożywa żelaza w formie elementarnej, czyli w formie tabletek, spożywamy je jako żelazo zawarte w pożywieniu i w wyniku trawienia Fe musi się wydobyć z pożywienia, pomaga w tym żółć i sok trzustkowy. Jeśli nastąpi cholestaza, albo niewydolność części zewnątrzwydzielniczej trzustki, wówczas wchłanianie żelaza ulega gwałtownemu obniżeniu i może wystąpić niedobór żelaza
Ruchliwość przewodu pokarmowego - innymi słowy czas kontaktu przesuwającej się masy pokarmowej, jeśli jest krótki wówczas układ wchłaniania, nie może się nawet przyjrzeć żelazu a co dopiero je wchłonąć, jeśli motoryka jest zwolniona wówczas wchłanianie się zwiększa, czyli biegunki utrudniają wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego.
Zawartość żelaza w organizmie - jeśli żelaza jest mało wówczas jego wchłanianie jest wzmożone, jeśli żelaza jest pod dostatkiem wchłanianie ulega obniżeniu.
Krwiotworzenie - kiedy jest wzmożone np. po obfitych krwotokach, po regeneracji po ciężkich chorobach, zabiegach operacyjnych, wchłanianie żelaza ulega zwiększeniu.
Powstaje pytanie. Skąd to wszystko organizm wie? Istnieje teoria bloku śluzówkowego, czyli o tym wszystkim ile żelaza ma się wchłonąć wiedzą enterocyty, dzięki bardzo skomplikowanemu układowi białek, które to w zależności od wysycenia żelaza hamuje lub pobudza do wchłaniania.
Przyczyny niedoboru:
Ostra lub przewlekła utrata krwi - ostra to wtedy jak się komuś wbije nóż w plecy, przewlekła utrata krwi następuje drogami rodnymi np. obfite miesiączki
Układ pokarmowy: choroba wrzodowa, nadżerki - powodując trwałe podkrwawianie, które nie powoduje objawów w postaci krwotoku ale prowadzi do systematycznego ubytku żelaza.
Układ oddechowy: nowotwory płuc, gruźlica, krwioplucie - powodują trwałą utratę żelaza z organizmu.
Zaburzone wchłanianie żelaza - tak najczęściej się dzieje w chorobach żołądka, z bezkwaśnością, stany po resekcji żołądka, choroby jelit, trzustki, oraz cholestaza.
Niedobór w diecie
Zwiększone zapotrzebowanie - szczególnie rozwija się to u kobiet ciężarnych w początkowym okresie ciąży, kiedy kobieta jeszcze nie wie, że jest w ciąży, wtedy intensywnie kom. proliferują, potrzebują żelaza, a ona nie substytuuje preparatami żelaza - jeśli wie o tym że jest w ciąży to każdy światły ginekolog radzi jej aby zażywała mieszanki witaminowe. Takie zapotrzebowanie występuje u dzieci i młodzieży, po intensywnych krwotokach, wtedy kiedy jest zwiększone krwiotworzenie a podaż jest taka jak zwykle.
Zaburzony metabolizm żelaza - głównie chodzi o stany zwane atransferynemią lub hipotransferynemią, czyli o stany związane z nieprawidłowościami białek transportujących żelazo, które prowadzą do zubożenia organizmu w Fe
Przyczyny nadmiaru:
Fe jest pierwiastkiem toksycznym, wykazuje szczególną predylekcję do zajmowania niektórych narządów miąższowych, które uszkadza.
hemochromatoza i hemosyderoza - stany najczęściej związane z pierwotnym zwiększonym wchłanianiem żelaza, lub też stany, które wytwarzają się po licznych przetoczeniach, w wyniku rozpadu krwinek, lub w skutek:
niedokrwistości hemolitycznej - żelazo po rozpadzie krwinek czerwonych odkłada się w narządach miąższowych.
niedokrwistość megaloblastyczna - jak wyżej.
niedokrwistość aplastyczna - czyli taka w której szpik kostny nie chce wytwarzać krwinek czerwonych, wchłonięte żelazo nie jest wbudowywane w erytrocyty i gdzieś musi się odłożyć, właśnie w narządach miąższowych.
nadmierne wchłaniane - jest przyczyną hemochromatozy pierwotnej.
nadmierny dowóz - nie drogą pokarmową, czasem w dawnych czasach lekarze podawali żelazo pozajelitowo, chcąc osiągnąć lepszy efekt. Domięśniowo, rzadziej dożylnie.
Diagnostyka laboratoryjna:
Oznaczanie stężenia żelaza w surowicy - metodą rekomendowaną przez międzynarodową unię hematologiczną jest metoda z dwusulfonianem batofenantroliny
Oznaczanie ferrytyny - jest dokładniejsze ale droższe, jest to białko magazynujące żelazo w tkankach obwodowych, w przypadku dużego stężenia żelaza dużo ferrytyny znajduje się w osoczu jeśli jest niedobór żelaza mniej ferrytyny znajduje się w osoczu czyli jest mniej żelaza
Oznaczanie transferyny - w sensie funkcjonalnym oprócz tego, że jest to białko transportowe, jest tzw. białko ostrej fazy, ale tzw. negatywne białko ostrej fazy. O ile w reakcjach ostrofazowych stężenie białek ostrej fazy rośnie (nowotwory, przewlekłe procesy zapalne) o tyle stężenie negatywnych białek ostrej fazy się obniża, obok transferyny należy tu również prealbumina.
TIBC(total iron binding capacity) - jest to całkowita zdolność do wiązania żelaza przez surowicę.
Ocena wchłaniania żelaza - to kolejny parametr.
Wydalanie żelaza z moczem
Zajmijmy się teraz parametrem, który sprawia państwu z nie wyjaśnionych przyczyn nam kłopot. Corocznie pytanie o interpretację TIBC pojawia się na egzaminie.
Najpierw oznaczamy stężenie żelaza w surowicy. W naszym pierwszym przypadku jest prawidłowe, czyli waha się w granicy 80 - 120 ug%
Następnie do próbki wrzucamy żelaza po to żeby wysycić transferynę, nadmiar niezwiązanego żelaza strącamy węglanem magnezu i ponownie oznaczamy żelazo, w ten sposób oznaczamy żelazo to, które jest i to które dodaliśmy i to suma sumarum wszystko nosi nazwę TIBC. A to co dochlupaliśmy żelaza nosi nazwę utajonej zdolności wiązania żelaza przez surowicę - 70%TIBC. Złota zasada mówi, że jeśli stężenie żelaza w surowicy rośnie to utajona zdolność wiązania żelaza się obniża i tym samym TIBC się obniża.
U jakiegoś tam Kowalskiego nastąpiła hemoliza krwi i stężenie Fe wynosi 220ug%, stężenie transferyny uległo obniżeniu. Utajona zdolność wiązania żelaza się obniża i TIBC się obniża, to jest normalna reakcja na hypersyderemię, czyli na podwyższenie stężenia żelaza.
Malinowska miała obfitą miesiączkę, stężenie żelaza jej się obniżyło. Ma 37ug%. Transferyna mówi sobie tak - muszę wzrosnąć, żeby jak gdzieś jest żelazo jak najszybciej je transportować do szpiku kostnego, bo inaczej Malinowska będzie miała objawy niedotlenienia, bo tlen nie będzie transportowany i w efekcie transferyna gwałtownie rośnie. W tym przypadku nasze TIBC jest wysokie w tym przypadku 510ug%, tak wygląda obraz hyposyderemii, czyli obniżonego stężenia żelaza, z powodu jego niedoboru.
Nowak trafił do kliniki, jego stężenie Fe jest bardzo niskie, przyglądamy się z jakiego powodu mógłby mieć niedobór Fe, oznaczając TIBC (Nowak kiepsko wygląda) zauważamy, że jego TIBC jest niskie. Niskie żelazo i niska transferyna oznacza reakcje ostrofazową. Nowak ma nowotwór, obniżyło mu się stężenie transferyny, bowiem ta transferyna w wyniku działania różnych cytokin zapalnych uległa przytłumieniu, a gdyby to było zapalenie to mogła by być wychwycona przez ognisko zapalne.
Z samego oznaczania żelaza nie jesteśmy w stanie Malinowskiej odróżnić od Nowaka i wykonując to badanie, czyli oznaczenie stężenia żelaza po wysyceniu bardzo łatwo różnicujemy pierwotny niedobór żelaza od wtórnego niedoboru.
Tego samego moglibyśmy dokonać gdybyśmy oznaczyli stężenie transferyny, bo musielibyśmy używać techniki ELISA albo immunodyfuzji radialnej. Natomiast pośrednio o transferynie dowiadujemy się przez stopień jej wysycenia dodając żelazo do próbki.
Oznaczanie ferrytyny - występuje w narządach gdzie żelazo jest intensywnie
wykorzystywane np. wątroba, śledziona, szpik kostny. W wątrobie dochodzi do wbudowywania żelaza do różnych białek enzymatycznych, w śledzionie są zjadane erytrocyty po trzech miesiącach życia, szpik kostny jest magazynem z powodu tego, że jest stacją produkcji erytrocytów. Oznacza się po to aby ocenić jakie są zapasy żelaza. Jest to parametr bardzo czuły, swoisty i kosztowny.
Jeśli jest niskie stężenie żelaza, to może dlatego, że się słabo wchłania. To wykonujemy badanie dynamiczne o nazwie krzywa żelazowa.
Wykonanie:
Pacjentowi podajemy 1g siarczanu żelazowego ono ma się w przewodzie zredukować i następnie co 60 min przez 6h oznaczamy stężenie żelaza w surowicy. Prawidłowe stężenie żelaza jest przedstawione na tym zakreskowanym polu. Jeśli następuje gwałtowny wzrost stężenia Fe w osoczu to znaczy, że proces wchłaniania jest intensywny i musiały być inne przyczyny, które sprawiły, że organizm się wygłodził np. niska podaż z pożywieniem. Jeśli występuje płaska krzywa żelazowa tzn., że nawet jak byśmy dali całą szynę kolejową do zjedzenia to nic się nie wchłonie, czyli jest defekt w obrębie układu pokarmowego.
Badanie wydalania żelaza:
U osób które mają nadmierne stężenie żelaza, czyli mają hemochromatozę lub hemosyderozę.
Podajemy osobom chelator żelaza domięśniowo - inna nazwa to desferroksamina, preparat nazywa się desferal Robimy dobową zbiórkę moczu i oznaczamy ile się tego żelaza wydaliło. Prawidłowe wydalanie żelaza: 1,0 - 2,0 mg/24h. W hemochromatozie podawanie desferroksaminy jest sposobem leczenia nadmiaru żelaza w organizmie.
W przypadku hemochromatozy dochodzi do uszkodzenia w pierwszym rzędzie wątroby i efektem jest marskość wątroby (również nadmiar miedzi przy zwyrodnieniu wątrobowo - soczewkowatym, czyli chorobie Wilsona prowadzi do marskości wątroby, czyli do zwłóknienia wątroby). Fe lubi się odkładać w nadnerczach prowadząc do ich niewydolności, czyli do choroby Adisona. Uszkadza trzustkę prowadząc do cukrzycy i przysadkę mózgową prowadząc do zespołu Glińskiego - Simonds'a, czyli do niewydolności przedniej części przysadki.
Biochemia hormonów
Hormony są potrzebne po to aby przekazywać informacje, koordynować czynność.
W organizmach jednokomórkowych sprawa jest bardzo łatwa, bowiem odbywa się to lokalnie, przez dopływ substratów, koenzymów.
W organizmach wielokomórkowych, gdzie kom. pełnią rozmaite funkcje i są sprzężone rozmaitymi układami integrującymi, sprawa wygląda nieco inaczej, jest to tak zwana regulacja zdalnie sterowana i odbywa się przez cztery układy integrujące:
układ dokrewny
układ nerwowy
układ immunologiczny
tkanka łączna
Trudno tak naprawdę powiedzieć gdzie kończy się układ dokrewny a gdzie zaczyna układ nerwowy, gdzie kończy się immunologiczny a zaczyna dokrewny, a wszystko to jest jeszcze okraszone pewnymi przejawami tkanki łącznej.
Drogi przekazu informacji:
Endokrynna lub neuroendokrynna - specyficzna dla hormonów klasyczych. W starych podręcznikach definicja hormonu mówi, że jest to wydzielina wyspecjalizowanego gruczołu, wydzielina wyprowadzona bez przewodów wyprowadzających wprost do krwioobiegu, która swoje działanie ujawnia na daleko położonej od siebie kom. zawierającej specyficzny receptor i obecność tej drogi transferu jakim jest krwioobieg jest tym co odróżnia drogę endokrynną od innych dróg. Przedrostek neuro- dodaje się wtedy kiedy kom. wytwarzająca hormon jest kom. układu nerwowego, czyli jest po prostu aksonem.
Parakrynna i neuroparakrynna - droga zarezerwowana dla hormonów tkankowych, o nazwie: cytokiny. W tej drodze nie istnieje przekaz informacji na drodze układu krążenia, ten przekaz następuje poprzez płyn tkankowy, bowiem pomiędzy kom. wysyłającą a odbierającą sygnał istnieje niewielka odległość i jeśli rzecz się dzieje w układzie nerwowym to nazywamy tą drogę neuroparakrynną, czyli w tym układzie funkcjonowanie synapsy jest przykładem drogi neuroparakrynnej.
Autokrynna - polega ona na tym, że zarówno kom. wytwarzająca substancję i na nią odpowiadająca to ta sama komórka. Czyli istnieje mechanizm, który myśmy nazwali sprzężeniem zwrotnym dodatnim, natomiast mówiąc językiem patologii mechanizm błędnego koła, tego typu komórki to są, albo kom. nowotworowe, albo kom. embrionalne, albo kom. mięśni gładkich ściany naczyniowej zaangażowane w proces miażdżycy tętnic.
Należy zwrócić uwagę, że ta sama substancja może działać we wszystkich wymienionych drogach przekazu informacji, czyli dana droga nie jest przypisana konkretnej substancji.
Podział:
hormony - wg definicji klasycznej hormonów
hormony tkankowe - cytokiny .Do nich należą:
czynniki wzrostowe - substancje peptydowe o działaniu plejotropowym, warunkujące prawidłową proliferację wzrost i różnicowanie kom.
interferony - negatywne czynniki wzrostu, w większości przypadków mają działanie odmienne od czynników wzrostowych
limfokiny - budowa peptydowa, wydzielane przez kom. zaangażowane w odpowiedź immunologiczną, tworzące tzw. sieć cytokin
endogenne peptydy opioidowe - w OUN, które działają na te same receptory na które działają egzogenne związki opioidowe. Biorą one udział w przekaźnictwie bólu, nadmiernym łaknieniu, itd.
Kwas retinowy
1,25 - di - OH - D3
eikozanoidy - pochodne kwasu arachidonowego, zaliczane do tłuszczowców
tlenek azotu - substancja nieorganiczne
neurotransmitery
Czynniki determinujące działanie hormonów i cytokin:
Biosynteza tych substancji w kom. - jeśli jest defekt genu, defekt transferu, bo biosynteza to nie tylko translacje ale i modyfikacje posttranslacyjne, lub są zaburzenia w transporcie i wówczas efekt jest taki jak by substancji nie było.
Uwalnianie z kom. - jeśli tu występuje defekt, efekt netto jest taki jakby cytokiny nie było.
Wiązanie z białkami transportującymi (transport z białkami wiążącymi) - to nas interesuje w przypadku insulinopodobnego czynnika wzrostu w stanach niedoboru wit. C, ale z takimi białkami transportującymi, zarówno swoistymi, jak i nieswoistymi głównie albuminami wiążą się liczne patologie, trzeba jasno powiedzieć, że działa tylko forma wolna, jeśli jest nadmiar formy wolnej to stężenie białek ulega obniżeniu i vice versa.
Wiązanie z receptorami - żeby był efekt to musi być zarówno klucz (hormon, cytokina) jak i sprawny zamek, jeśli jest defekt syntezy receptora wówczas mamy taki efekt netto jak by cytokiny lub hormonu nie było.
Polimorfizm receptorów - w zależności od tego z jakim typem receptora mamy do czynienia taką mamy odpowiedź. Jest to dobrze widoczne w przypadku receptorów cholinergicznyych i adrenergicznych, w których pobudzenie różnych receptorów daje różne odpowiedzi fizjologiczne.
Metabolizm - po to aby układ działał sprawnie, zarówno hormon jak i wygenerowana przezeń odpowiedź kom. musi trwać krótko, następny następniesygnał musi ulec wytłumieniu. Jeśli sygnał nie ulega wytłumieniu lub ulega zbyt szybkiemu wytłumieniu efekt jest odpowiednio taki jak by był nadmiar lub niedobór hormonu.
Działanie na komórkę docelową:
Działa nie na drodze czarnej skrzynki, ale na drodze receptorowej, receptory mogą być wszędzie, zasadą jest, że dla związków dla których błona cytoplazmatyczna jest nie przepuszczalna receptor zlokalizowany jest w błonie - tak działa większość hormonów peptydowych oraz czynniki wzrostu.
Skoro hormon lub cytokina nie może wejść do kom. musi powiedzieć kom. że jest. Nie może wejść ale jak przez domofon informuje „stoję u twych wrót”. Komórka uruchamia pewien mechanizm zwany transdukcją sygnału, który to układ czyni z przekaźnika pierwszego rzędu przekaźnik drugiego rzędu, czyli jest transmisja sygnału. To jest tak jak z telewizorem jest on przekaźnikiem drugiego rzędu a facet siedzący w studiu jest przekaźnikiem pierwszego rzędu.
W przypadku hormonów, dla których błona nie stanowi przeszkody, a są to hormony o budowie sterydowej. Przedostają się one do wnętrza kom. i tam mają swoje receptory zarówno w cytozolu jak i w jądrze.
Wreszcie właściwościami unikalnymi cechują się hormony tarczycy, mianowicie trójjodotyronina posiada receptory wszędzie gdzie się da. Posiada je w błonie komórkowej, w jądrze komórkowym, w cytozolu i w unikalnym miejscu jakim jest mitochondrium.
Transdukcja służy nie tylko do tego aby przekazywać informacje bez wchodzenia do kom., ale także sygnał pochodzący z jednej cytokiny lub hormonu jest wzmocniony i rozprowadzany w różne układy sygnalizacyjne, wewnątrzkomórkowe. Prowadzi to do zmian w szlakach metabolicznych, jeśli rzecz się dzieje w cytoplazmie, do aktywacji lub wygaszenia aktywacji ekspresji szeregu genów, czy wreszcie zmian w cytoszkielecie kom.
Receptory:
Przyjrzyjmy się tej transdukcji sygnałów poczynając od receptorów, receptory dzielą się na trzy kategorie:
Receptory jonotropowe - czyli receptory, których pobudzenie uruchamia kanał jonowy.
Receptory metabotropowe - współpracujące z białkami G, tymi białkami o budowie heterotrimerów, pod pojęciem białka G rozróżniamy cały szereg innych białek.
Receptory katalityczne - wywołują powstanie wtórnego przekaźnika informacji, bez udziału białka G.
1. (receptory jonotropowe) - Innymi słowy kanał jonowy, cechujący się jonoselektywnością (przepuszczają tylko jeden rodzaj jonów do wnętrza kom.), oraz bramkowaniem (normalnie stoi na bramce bramkarz i nie wpuszcza). Ale jak pojawi się sygnał „wpuścić” to bramkarz otwiera bramkę i jony wchodzą do wnętrza kom. tym sygnałem jest połączenie się przekaźnika pierwszego rzędu z odpowiednim miejscem receptorowym w kanale jonowym.
Kanał sodowy - to jest klasyczny wyraz pobudzenia mięśnia szkieletowego przez acetylocholinę w płytce nerwowo mięśniowej (acetylocholina otwiera kanał sodowy, który normalnie jest zamknięty i gradient jonów sodowych który jest skierowany do wnętrza kom. powoduje bierne przenikanie jonów sodowych. Dalej już po zadziałaniu jonów sodowych na szereg zjawisk w komórce, które generalnie nazwiemy depolaryzacją komórki, trzeba przywrócić odpowiedni gradient, czyli jony sodowe muszą zostać wypędzone z kom. a ponieważ w momencie wejścia do komórki jonów Na, wyszły z komórki jony potasowe, to jony potasowe muszą być wpędzone do komórki. Jedno i drugie działanie jest działaniem wbrew gradientowi stężeń (wypędzanie sodu i wpędzanie potasu), czyli musi być na to zużyta energia. Energia z ATP zostaje wykorzystana do pobudzenia pewnego układu białek błonowych, zwanych pompą sodowo - potasową, czyli ATP-azą NA+/K+ - zależną.
W sytuacji kiedy po skurczu mięśnia wewnątrz kom. znajdują się jony Na, przypływa ATP (energia) i pompa sodowo - potasowa wypycha jony sodu na zewnątrz a potasu do wnętrza. Gradient elektrochemiczny zostaje przywrócony i kom. staje się znowu kom. pobudliwą, czyli znowu może sprawnie działać acetylocholina pozwalając na bierne wniknięcie jonów sodowych zgodnie z gradientem elektrochemicznym.
Kanały wapniowe typem- typ kanału bramkowanego jonoselektywnie jest:
VOC (kanał sterowany potencjałem); występuje np. w mięśniu sercowym i który powoduje napływ jonów Ca i skurcz mięśnia sercowego.
Dwa pozostałe typy kanałów wapniowych to nie są receptory jonotropowe.
ROC (kanał sterowany receptorem); przyłącza się jakiś czynnik kanał się otwiera i wpuszcza jon.
SMOC (kanał sterowany wtórnym przekaźnikiem); informacja dopłynęła do komórki, spowodowała jakieś zmiany, wytworzył się we wnętrzu kom. wtórny przekaźnik, który działa na kanał jonowy od wnętrza komórki, otwiera drzwi i powoduje napływ jonów wapniowych.
Dostanie się jonów do wnętrz kom. ma wpływ także na ekspresję genów, na proliferację i różnicowanie kom., glikozylację, aktywność enzymów mitochondrialnych etc.
2. (receptory metabotropowe) - współpracują z uniwersalnym spinaczem, który łączy się z receptorem, który nazywamy białkiem G. Białka G to są heterotrimery, bo są zbudowane z trzech różnych podjednoostek:
alfa, beta, gamma. A nazwa „G” pochodzi stąd, że wykazują aktywność GTP-azową, czyli hydrolizują GTP, po to żeby uzyskać energię.
Receptory, które współpracują z białkiem G, mają uniwersalną budowę:
część zewnątrzkomórkowa
część wewnątrzkomórkowa - która łączy się z odpowiednią domeną białek G
część transmembranowa - zbudowana z 7 fragmentów helikalnych białek
Białka G - są grupą heterogennych białek różniących się budową podjednostki alfa.
Gs - stymulujące - powoduje wzrost cyklicznego AMP
Gi - inhibition - hamujące
Gq - aktywujące fosfolipazę C
Wiemy że białko G trzyma się z dala od receptora, ale tylko do czasu. Pojawia się cząsteczka sygnałowa, receptor zmienia swoją konformację i woła białko G, które podpływa. To połączenie z receptorem powoduje, że białko G wyrzuca GDP a na to miejsce łapie GTP i to jest równoznaczne z rozpadem białka na dwie części. Powstaje fragment - podjednostka alfa z przyłączonym GTP, które nazywamy aktywną podjednostką alfa, oraz powstaje dimer beta - gamma, który również jest aktywny. Zarówno jedna jak i druga część białka aktywuje lub inaktywuje odpowiednie dalsze białka, obie części działają niezależnie.
Podjednostka aktywna alfa i beta-gamma - łączą się z białkiem docelowym, które odpowiednio, albo aktywuje, albo inaktywuje. To może być np. jakiś enzym, białko nieenzymatyczne. Jak białko zostało już zaktywowane, zadziałało to następnie podjednostka alfa doprowadza do hydrolizy GTP(stąd energia) i powstaje GDP. Z chwilą gdy powstaje GDP to podjednostka alfa woła do siebie dimer beta - alfa. Innymi słowy - tak długo jest aktywne beta - gamma dopóki podjednostka alfa nie zhydrolizuje GTP. W tym sensie jest to podwładny podjednostki alfa.
Defekty białek G:
Wrodzone
rzekoma niedoczynność przytarczyc - niedoczynność przytarczyc rozwija się w
przypadku niedoboru PTH(parathormon). W tym przypadku parathormon jest ale nie
działa, stąd nazwa rzekoma. Nie działa dlatego że mimo połączenia z receptorem,
dochodzi do defektu białka G współpracującego z parathormonem i sygnał nie jest
transmitowany dalej.
Nabyte
Cholera(Vibrio cholerae) - przecinkowiec cholery wytwarza toksynę, która łączy się z białkiem G, podjednostką alfa uniemożliwiając tej podjednostce dokonanie egzekucji na GTP, a tak długo jest aktywne alfa i beta - gamma, dopóki GTP się nie zhydrolizuje. Efekt to stałe pobudzenie białka G. Odbywa się to w jelicie - ogromne ilości wody oraz minerałów, treści jelitowej są wydalane z jelita prowadząc do śmiertelnego odwodnienia.
Krztusiec(Bordetella pertussis) - laseczka krztuśca - obie toksyny krztuśca, jak i cholery znalazły zastosowanie w badaniu funkcji białek G.
Efektory białek G:
Bezpośrednie
kanały jonowe - jeden przekaźnik może działać na różne receptory i przez to jest różny efekt fizjologiczny pobudzenia.
translokazy - enzymy wprowadzające rozmaite substraty do kom.
Pośrednie enzymy generujące wtórne przekaźniki Białko G aktywuje szereg enzymów ,które generują wtórne przekaźniki- do najlepiej poznanych należą:
cyklaza adenylowa
cyklaza guanylowa
fosfolipaza C, D - synteza wtórnych przekaźników wywodzących się z fosfolipidów
fosfolipaza A2 - zaangażowana w kaskadę kwasu arachidonowego
fosfodiesteraza cGMP - enzym degradujący cGMP
Acetylocholina może działać nie tylko na mięśnie poprzecznie prążkowane, ale też na mięsień sercowy, wywołuje tam jako mediator układu przywspółczulnego, zwolnienie akcji serca. Z tego wynika, że musi wykonać hiperpolaryzację kom. Żeby tę hiperpolaryzację wykonać trzeba zwiększyć ilość potasu. Normalnie kanał potasowy jest zamknięty, jeśli acetylocholina połączy się ze swoim receptorem, wówczas dochodzi do aktywacji białka G, mamy zaktywowaną podjednostkę alfa, ona nakazuje kanałowi żeby się otworzył, następuje hydroliza GTP, białko staje się z powrotem nieaktywne, woła na podjednostkę beta - gamma żeby się tu przytuliła, kanał się zamyka.
cAMP aktywuje jako drugi przekaźnik kinazę białkową A. Przekaźnik drugiego rzędu musi ulec po zadziałaniu unicestwieniu, tym zajmuje się grupa enzymów zwana fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów, powstaje 5' AMP wykorzystany do syntezy ATP. W tym czasie wtórny przekaźnik ma swój enzym który aktrywuje - jest nim kinaza białkowa A(enzym fosforylujący białka). Jedne białka w wyniku fosforylacji ulegają aktywacji a inne w tym czasie ulegają inaktywacji, prowadzi to do zróżnicowanej odpowiedzi funkcjonalnej komórki. W taki sposób poprze cAMP działają min. aminy katecholowe.
Drugi enzym efektorowy to cyklaza guanylowa - występuje w dwóch obliczach, jako - enzym błonowy i wtedy mamy na myśli cyklazę aktywowaną białkami G
- enzym cytoplazmatyczny (nie interesuje nas na razie).
Cyklaza guanylowa robi to samo z GTP i powstaje cGMP, fosfodiesteraza go degraduje cGMP jako second messenger pobudza kinazę białkową G, efekt ten sam co przy cAMP niektóre białka ulegają inaktywacji a inne aktywacji.
Aby to wszystko sprawnie działało to enzymy degradujące cykliczne nukleotydy muszą być zawsze w gotowości, jeśli te enzymy zablokujemy to mamy do czynienia z pozareceptorowym pobudzeniem kom., bowiem jest zwiększone stężenie cyklicznych nukleotydów, bez sygnału płynącego z zewnątrz, a jedynie przez zahamowanie degradacji. Takimi inhibitorami fosfodiesterazy są: metyloksantyny - pochodne puryn.
Fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów:
Istnieją dwie klasy tych enzymów, klasa druga występuje u drożdży i nas nie interesuje, u ssaków występują fosfodiesterazy(PDE) klasy pierwszej.
rodzaj: pobudzane przez: lubią:
PDE1 CaM cAMP/cGMP
PDE2 cGMP cAMP/cGMP
PDE3 (hamowanie) cGMP cAMP
PDE4 cAMP cGMP
PDE5 cGMP cGMP
PDE6 światło cGMP
PDE7 nie znamy cAMP
PDE9 nie znamy cGMP
Ważną rzeczą do zapamiętania jest PDE5 - rozkłada cGMP, ten izoenzym występuje w ciałach jamistych prącia i jego inhibitorem jest cytrynian sildenafilu, czyli VIAGRA. Bowiem cGMP w obrębie ciał jamistych powoduje efekt rozkurczu mięśniówki.
Fosfolipazy - kolejne efektory pośrednie.
Fosfolipazy, nie mylić z lipazami, to enzymy działająca na pewną grupę lipidów błonowych, mianowicie fosfolipidów.
Nas interesują trzy fosfolipazy:
fosfolipaza A2
fosfolipaza C
fosfolipaza D
Metabolizm fosfoinozytydów:
Na wstępie proszę o przyswojenie mianownictwa, fosfoinozytydy to są fosfolipidy, a fosfoinozytole to jest ufosforylowany alkohol inozytol.
W latach 80-tych wykazano, że kluczowe znaczenie dla działania hormonów ma bardzo mała ilościowo pula fosfolipidów, właśnie fosfoinozytydy błonowe, związkiem wyjściowym jest PIP - fosfatydyloinozytol.
PIP ulega w błonie dwóm przemianom, najpierw fosforylacji w pozycji czwartej, a następnie fosforylacji w pozycji piątej i powstaje związek wyjściowy, substrat dla działania fosfolipazy C, oraz D - mianowicie fosfatydylo 4,5 difosforan inozytolu (PIP2). Na ten związek działa odpowiednio fosfolipaza C lub D.
Fosfolipaza C - receptor, działa na niego hormon, pobudzamy białko G, ono działa na fosfolipazę C, ona działa na PIP2, jest on, częścią kwasów tł. zakotwiczony w błonie (część hydrofobowa), a częścią inozytolu jest skierowany do cytozolu. W wyniku hydrolizy powstają:
Przekaźniki wtórne:
Diacyloglicerol(DAG) - zostaje w błonie i jest aktywatorem kinazy białkowej C. Ja skupię się tylko na jednym efekcie działania kinazy biakowejC, tym efektem jest działanie na aktywację antyportu sodowo - wodorowego w błonie cytoplazmatycznej. Antyport ten wpuszcza do wnętrza kom. jony Na, a na ich miejsce z komórki wychodzą jony H+, efektem jest alkalizacja wnętrza kom., bez tego nie może zajść podział komórkowy, jeśli ten antyport nie działa, to nie zajdzie podział komórkowy. Jako narzędzie badawcze wykorzystuje się syntetyczne aktywatory kinazy białkowej C, które mają taki sam mechanizm działania jak diacyloglicerol.
1,4,5 trifosforan inozytolu(IP3) - pływa sobie w cytozolu i dostaje się do siateczki śródplazmatycznej, lub do struktur zwanych kalciosomami, w tych strukturach wewnątrzkomórkowych znajdują się receptory dla IP3, połączenie IP3 z tymi strukturami działa mniej więcej tak jak ROC, ale nie w bonie cytoplazmatycznej ale w błonie retikulum, w efekcie następuje gwałtowny wypływ jonów Ca z siateczki do cytoplazmy
Fosfolipaza D
Losy wtórnych przekaźników informacji:
IP3
Ulega fosforylacji do 1,3,4,5 - IP4
Może ulegać dalszej fosforylacji do pochodnych IP5 i IP6 - pełnią funkcję regulacyjną w ośrodkowym układzie nerwowym.
Może ulegać defosforylacji - tworzy cykl inozytolowy, którego zadaniem jest z powrotem odtworzenie PIP2, czyli substratu do działania fosfolipazy C.
DAG
Może ulec fosforylacji do kwasu fosfatydowego - powstanie tego kwasu jest jednym z efektów cyklu lipidowego.
Podsumowując cykl inozytolowy i cykl lipidowy - prowadzą do odtworzenia substratu dla fosfolipazy C, czyli PIP-u2
IP4 i kwas fosfatydowy - to kolejne dwa wtórne przekaźniki, które powstają w dalszych etapach po zadziałaniu fosfolipazy C, powstają wewnątrz kom. i działają od środka na kanały błonowe, czyli działają na SMOC-i, powodując napływ jonów wapniowych do wnętrza kom. z płynu zewnątrzkomórkowego. IP3 - generował napływ jonów z siateczki śródplazmatycznej, a one z zewnątrz do wnętrza kom. Jony Ca kontaktują się z kalmoduliną. Kalmodulina jest białkiem wiążącym wapń, bogatym w reszty kwasu asparaginowego, przyłączenie jonów Ca sprawia, że kalmodulina zmienia swoją konformację, i kompleks kalmodulina - Ca poluje na pewne białka. Jak takie białko sobie upoluje (białko enzymatyczne lub nieenzymatyczne) to albo je aktywuje albo inaktywuje.
Działanie na:
Cykliczne nukleootydy - Skurcz kom.
ATP-azy Ca-zależne - Metabolizm węglowodanów
Układy redox - Uruchomienie fosforylazy glikogenowej
Synteza fosfolipidów - Kinazy białkowe
Fosfolipazę A2
Są to procesy wapniozależne, ich wapniozależność polega na oddziaływaniu układu kalmodulina - Ca z odpowiednimi białkami.
Stąd też jony wapniowe zwane są, albo królem wtórnych przekaźników, albo przekaźnikiem 3-go rzędu. Wszystko odpowiednio funkcjonuje tylko wtedy kiedy jonów Ca jest odpowiednia ilość, jony Ca są dużym trucicielem. W patologii człowieka występuje trend do ograniczania Ca a współczesna medycyna, zwłaszcza farmakologia dysponuje potężnymi narzędziami pozwalającymi na zahamowanie napływu jonów Ca do komórki.