Patobiochemia

Cukrzyca

Jest to przewlekła choroba metaboliczna, charakteryzująca się upośledzeniem metabolizmu komórkowego glukozy, co wynika z niedoboru insuliny i/lub ze zmniejszenia reaktywności komórek na insulinę (insulinooporność) oraz wystąpienia późnych powikłań (mikro i makroangiopatii)

Cukrzyca niezależnie od typu prowadzi do późnych powikłań: mikro- i makroangiopatii, ślepoty (ślepota w wyniku cukrzycy jest najczęstszym rodzajem) czy też amputacji kończyn w następstwie stopy cukrzycowej. Powikłania mogą być ostre, zwłaszcza u osób młodych i dzieci; mogą one kończyć się zgonem.

Podział:

• Cukrzyca typu 1 - (zależna od insuliny - niedobór insuliny)

• Cukrzyca idiopatyczna

• Cukrzyca typu 2 - (insulinoniezależna - brak reaktywności na insulinę)

• MODY (Maturity onset diabetes of the young) -postać typu dorosłego u osób młodszych

• Cukrzyca ciężarnych

• Cukrzyca wtórna (Inne postaci cukrzycy) - dodatek do jakieś rozwijającej się choroby

Cukrzyca typu I

Dawniej nazywana była „insulinozależna”, jednak już nie stosuje się tej nazwy. Cukrzyca ta na sposób bezwzględny zależy od niedoboru insuliny, lecz termin „insulinozależna” wycofano, gdyż cukrzyca typu II też czasem leczona jest insuliną (cukrzyca typu I leczona jest tak zawsze).

Cukrzyca typu I wywołana jest zniszczeniem na drodze autoimmunologicznej komórek β wysp trzustki, które odpowiadają za produkcję, a następnie wydzielanie insuliny. Istnieje genetyczna skłonność do zapadania na cukrzycę typu I, choroba ta dziedziczy się wielogenowo. Autoimmunologiczne podłoże cukrzycy typu I wynika z obecności przeciwciał takich jak:

• przeciwciała przeciwko komórkom β wysp trzustki (ICA)

• przeciwciała przeciwko insulinie (IAA)

• przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD- glutamic acid decarboksylaze)

• przeciwciała przeciwko fosfatazom tyrozynowym (IA-2A- insulin antibody)

Rzadko u chorego występuje jeden rodzaj przeciwciał, częściej są dwa lub trzy rodzaje.
O autoimmunologicznym podłożu świadczy też u chorych obecność nacieków limfocytarnych w wyspach trzustkowych. Nie stosuje się badania tych p/c. W przypadku przeszczepu wysp trzustkowych bada się występowanie tych p/c. Nie jest to badanie rutynowe.

Cukrzyca typu I występuje u osób młodych, dzieci, lecz czasem, chociaż rzadko, może zostać zdiagnozowana również u dorosłych. Zapadalność na ten typ cukrzycy wynosi 5 - 10 % wszystkich przypadków cukrzyc.

Jedynym leczeniem jest insulinoterapia, lecz musi temu towarzyszyć właściwe odżywianie i jego ciągła kontrola oraz umiarkowany wysiłek fizyczny - niezależnie prowadzi on do spadku stężenia glukozy we krwi.

Objawy pojawiają się nagle i szybko postępują.

Cukrzyca idiopatyczna

Odmiana cukrzycy typu I, ale brak jest cech procesu autoimmunologicznego, brak przeciwciał, brak nacieków limfatycznych, ale cechą znaczącą jest przewlekły niedobór insuliny prowadzący do kwasicy ketonowej (również dziedziczona genetycznie). Etiologia nieznana.

Cukrzyca typu II

Stanowi ona 90-95% wszystkich przypadków cukrzyc.

Powstaje w wyniku zaburzenia ekspresji wielu genów, jest zatem wynikiem pogarszania się funkcji wydzielniczej komórek β wysp trzustki. Cechą charakterystyczną tej choroby jest okres utajenia polegający na upośledzeniu wrażliwości receptorów dla insuliny w tkankach, głównie w mięśniach i tkance tłuszczowej, co określamy mianem insulinooporności, ta zaś prowadzi do upośledzonej tolerancji glukozy. Charakteryzuje się to dłużej utrzymującą się hiperglikemią i triglicerydemią poposiłkową, i pojawiający się w efekcie zwiększony wyrzut insuliny do krwi z trzustki, co jest powodem hiperinsulinemii. Upośledzona tolerancja glukozy poprzedza wystąpienie pełnoobjawowej cukrzycy typu 2.

Nie wiadomo, co jest pierwotnym zjawiskiem - niedobór insuliny czy brak reakcji na nią; zjawiska te współistnieją ze sobą. Tkanki nie reagują na insulinę, co powoduje hiperglikemię, a konsekwencją tego jest kolejny wyrzut insuliny z trzustki. Po jakimś czasie wyczerpują się jednak możliwości syntezy insuliny i potrzebna jest insulinoterapia.

Przez pewien okres czasu hiperinsulinemia kompensuje insulinooporność, jednak po wyczerpaniu się możliwości syntetyzowania insuliny przez komórki β produkcja tego hormonu gwałtownie spada i pojawia się pełen obraz cukrzycy z powikłaniami ostrymi (wczesnymi), zagrażającymi życiu lub z objawami późnymi, rozwijającymi się powoli, niepostrzeżenie. Takie niezdiagnozowane stany prowadzą do nieszczęść - ślepoty, niewydolności nerek, amputacji kończyn dolnych, a ostatecznie nawet i do śmierci.

Cukrzycy typu 2 najczęściej towarzyszy otyłość i nadciśnienie tętnicze.

Cukrzyca typu II występuje u starszych, którzy stanowią 80% wszystkich typów cukrzyc lecz coraz częściej zaczyna się pojawiać także u kilkuletnich dzieci.

Przyczyną tego jest niewłaściwa dieta i brak aktywności fizycznej, co prowadzi do otyłości, a to właśnie ona jest pierwszym krokiem do cukrzycy typu II.

Leczenie: początkowo wystarczy odpowiednia dieta i dostosowany do możliwości chorego wysiłek fizyczny, a także doustne leki przeciwcukrzycowe (hipoglikemizujące). Jednak, gdy wyczerpie się możliwość produkcji insuliny przez komórki beta-trzustki, chory wymaga insulinoterapii.

Charakterystyczne cechy cukrzycy typu I oraz II

	Typ I	Typ II
Patogeneza	Autoimmunologiczne zniszczenie komórek β; całkowity brak insuliny	Genetyczne; połączony defekt sekrecji insuliny i insulinooporność
Wiek w momencie zachorowania	Dzieciństwo i młodość	Powyżej 30. roku życia
Początek choroby	Nagły (szybkie narastanie objawów)	Powolny
Otyłość	Rzadko	Często
Wrażliwość na insulinę	Wrażliwy	Insulinooporność
Obecność przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD) i/lub przeciwciał przeciwko wysepkom trzustkowym (ICA), IAA, IA-2A	Obecne	Nieobecne
Skłonność do kwasicy ketonowej	Duża	Mała
Leczenie	Dieta, insulina	Dieta, doustne leki hipoglikemizujące, insulina

MODY (maturityonsetdiabetes of the young).

Cukrzyca dorosłych występująca w wieku młodzieńczym

• przed 25 rokiem życia - związana jest z defektem pojedynczego genu co prowadzi do dysfunkcji komórek β wysp trzustki, dotyczy 2% wszystkich przypadków cukrzycy

• do dziś opisano 6 genów z których mutacja każdego z nich prowadzi do uszkodzenia wysp trzustki

• nie wymaga leczenia insuliną przez około 5 lat od momentu rozpoznania, wystarczą środki hipoglikemizujące doustne, a potem insulinoterapia

• przejawia się postępującym spadkiem sekrecji insuliny bez towarzyszącej insulino oporności, względnie prawidłowa wrażliwość na insulinę

Cukrzyca ciężarnych

Po raz pierwszy rozpoznawana jest ona w przebiegu ciąży, przed zajściem w ciąże nie ma objawów. Częstość jej występowania to 2 - 12%. Szczególnie narażone są kobiety otyłe i te u których cukrzyca występowała już w rodzinie.

Choroba ta jest niebezpieczna zarówno dla ciężarnej jak i dla płodu, ponieważ prowadzi często do wystąpienia cukrzycy typu II u tej kobiety w późniejszym czasie (większe ryzyko zachorowania niż u kobiet u których nie wystąpiła cukrzyca ciężarnych), a u dziecka - większa jest zachorowalność i śmiertelność noworodków urodzonych przez matki chorujące w czasie ciąży na cukrzycę. Wczesne zdiagnozowanie tego stanu zapobiega powikłaniom w późniejszych latach życia u dziecka.

Jest ona definiowana jako nietolerancja glukozy, wykryta dopiero w czasie w ciąży. Obecnie dużą uwagę zwraca się na ten problem; kobiety w ciąży już przy pierwszej wizycie u ginekologa dostają skierowanie na badania przesiewowe.

Cukrzyca wtórna (INNe postaci cukrzycy)

Jest to najbardziej zróżnicowana etiologicznie grupa cukrzyc. Stanowią one 2 - 3% wszystkich tych chorób. Cechą charakterystyczną jest współwystępowanie z cukrzycą innych chorób.

Przyczyny cukrzyc wtórnych, choroby współistniejące:

1. Cukrzyca polekowa - glikokortykosteroidy (najczęstsza przyczyna, nasilają glukoneogenezę, już po stosowaniu przez kilka miesięcy występuje hiperglikemia, a nie przeciwdziałanie temu przekształca cukrzycę steroidową w cukrzycę typu 2), stosowanie niektórych leków, np. leki stosowane przy chorobach krążenie - tiazydy lub leki moczopędne, steroidy,

2. Cukrzyca spowodowana chorobami gruczołów dokrewnych - endokrynopatie:

• Akromegalia (gigantyzm) - nadmierna produkcja hormonu wzrostu (antagonista insuliny, wzrost stężenia glukozy)

• Nadczynność tarczycy - działa hipoglikemizująco przez h. tarczycy (antagonista insuliny)

• Choroba i zespół Cushinga - nadprodukcja kortyzolu (antagonista insuliny), ↑ stężenia glukozy we krwi

• Guzy wytwarzające glukagon - glukagonoma - trzustka (antagonista insuliny)

• Guz chromochłonny nadnerczy - zlokalizowany w rdzeniu nadnerczy nasila produkcję adrenaliny (antagonista insuliny)

3. Przyczyną cukrzycy są genetycznie uwarunkowane zaburzenia przemiany materii:

• hemochromatoza - nieograniczone pobieranie żelaza przez ustrój, w zdrowym organizmie istnieje ścisła kontrola w błonie śluzowej jelit. Defekt pobierania Fe i odkładania się go w różnych narządach wewnętrznych, miedzy innymi w trzustce przez to jej uszkodzenie i zaburzenie wydzielania insuliny (inne narządy: wątroba (marskość, rak), serce (niewydolność), skóra (cukrzyca brązowa)), 4g żelaza normalnie a 40g w hemochromatozie jest w organizmie

4. Przyczyną cukrzycy są choroby trzustki (każda zmiana trzustki powoduje cukrzycę)




• ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki,

• urazy trzustki, infekcje

• nowotwory trzustki

• pankreatektomia

5. Cukrzyca na tle niedostatecznego i wadliwego odżywiania - spotykana jest w Afryce i Azji, Ameryce Południowej, gdzie niedożywienie oraz głód to zjawiska powszechne.

rozpoznanie cukrzycy

Rozpoznanie cukrzycy typu I zwykle jest łatwe, bo występują bardzo nasilone objawy, takie jak:

• Silne pragnienie - polidypsja

• Częste oddawanie zwiększonych ilości moczu,

• Gwałtowny spadek masy ciała.

• Nudności

• Apatia

• Senność

• Śpiączka

Przebieg choroby może potem doprowadzić do śpiączki.

W badaniach laboratoryjnych występują znacznie podwyższone stężenia glukozy i obecność glukozy (cukru) w moczu.

Rozpoznanie cukrzycy typu II jest znacznie trudniejsze, bo pierwsze objawy są trudno uchwytne i długo nie budzą podejrzeń chorego. Szacuje się, że prawie połowa chorych na cukrzycę typu II nie jest świadoma swojej choroby.

Typowe objawy już rozwiniętej choroby to:

• Spadek wagi,

• Zmęczenie,

• Częste oddawanie moczu,

• Zwiększone pragnienie,

• Infekcje skórne (głównie grzybice i czyraki),

• Problemy z gojeniem się ran,

• Uczucie suchości w jamie ustnej,

• Świąd sromu,

• Zaburzenia widzenia.

Należy tu zaznaczyć, że u pewnej grupy chorych nie występują żadne objawy choroby, pomimo utrzymujących się wysokich wartości poziomu cukru we krwi.

Potwierdzeniem rozpoznania cukrzycy jest pomiar stężenia glukozy we krwi.

Stężenie glukozy we krwi wyraża się w liczbie mg glukozy/dl [mg/dl lub mg%] lub w mmol/l.

By przeliczyć wynik z mmol/l na mg/dl, należy pomnożyć ilość mmoli przez 18 (10mmol/l = 180mg/dl)

Cukrzycę można rozpoznać, jeżeli:

1. W przypadkowym badaniu stężenie glukozy w osoczu przekracza wartość 11,1mmol/l (200mg/dl). Przypadkowe badanie oznacza, że zostało ono wykonane w dowolnej porze dnia, bez względu na czas, jaki upłynął od ostatniego posiłku.

2. Stężenie glukozy w osoczu na czczo (tj. co najmniej 8h od ostatniego posiłku) jest równe lub większe niż 7mmol/l (126mg/dl). Badanie z takim wynikiem należy potwierdzić jeszcze jednym pomiarem glukozy na czczo (ale nie tego samego dnia).

3. Poziom glikemii jest równy lub większy niż 11,1mmol/l (200mg/dl) po 2h od obciążenia organizmu chorego (podejrzanego o chorobę) 75g glukozą rozpuszczoną w 300ml wody - doustny test obciążenia glukozą- DTTG.

zaburzenia metabolizmu glukozy

Głównym objawem cukrzycy jest pojawienie się podwyższonego poziomu glukozy we krwi - hiperglikemia. W okresie nietolerancji glukozy jest to zjawisko przejściowe, związane z posiłkami. W rozwiniętej cukrzycy stężenie glukozy we krwi utrzymuje się powyżej normy i pojawia się objaw hiperglikemii na czczo.

Mechanizm tego zjawiska jest złożony.

1. Upośledzona zostaje zdolność wątroby do magazynowania glukozy, czyli w wątrobie jest zahamowana glikogenogeneza.

2. Glikemię zwiększa natomiast wzmożona synteza glukozy z aminokwasów i kwasów tłuszczowych w wątrobie - glukoneogeneza. Ta nasilona synteza glukozy wiedzie do zwiększenia produkcji glukozy wątrobowej. W efekcie wątroba nie tylko nie magazynuje, lecz stale tworzy glukozę, przekazując ją do krwiobiegu.

3. Mięśnie i tkanka tłuszczowa wychwytują i metabolizują mniejsze ilości glukozy. Z kolei niedobór insuliny hamuje syntezę białek tkankowych, głównie w mięśniach szkieletowych i nasila proteolizę. Uwolnione z mięśni aminokwasy są metabolizowane przez wątrobę jako substrat do produkcji glukozy.

4. Niedobór insuliny powoduje też aktywację lipolizy w tkance tłuszczowej i zwiększa się stężenie wolnych kwasów tłuszczowych we krwi. Stanowią one teraz podstawowy składnik energetyczny dla mięśni szkieletowych i innych tkanek. Wątroba wychwytuje i metabolizuje stale ok. 30% uwalnianych kwasów tłuszczowych. Zwiększona podaż kwasów tłuszczowych w wątrobie prowadzi do nasilenia syntezy triglicerydów (TG), które po wbudowaniu w lipoproteiny zostają wydzielone do krwi. Jednocześnie ta nadmierna podaż kwasów tłuszczowych w wątrobie zwiększa znacznie nasilenie ketogenezy i dlatego do krwiobiegu przedostają się większe ilości kwasu acetooctowego i kwasu β - hydroksymasłowego, rozwija się ketonemia.

U pacjenta pojawia się przewaga procesów katabolicznych na skutek insulinooporności tkanek i spada masa ciała.

Insulina powoduje:

1. Wzrost:

• Wychwytu glukozy

• Syntezy glikogenu

• Syntezy DNA

• Wychwytu aa

• Syntezy białek

• Transportu jonów

• Syntezy kwasów tłuszczowych

2. Spadku

• Lipolizy - rozpad tłuszczu

• Glukoneogenezy

• Apoptozy

Gdy stężenie glukozy we krwi przekroczy wartość tzw. progu nerkowego (9 - 10mmol/l, czyli 160 - 180mg/dl), wtedy dochodzi do stałej utraty glukozy z moczem. W stanie fizjologicznym w moczu obecne są niewielkie ilości glukozy, ale są one niewykrywalne dostępnymi metodami.

Znaczne nagromadzenie glukozy w płynie pozakomórkowym prowadzi do wzrostu jego osmolarności, co powoduje wzmożoną utratę wody przez tkanki i zwiększoną diurezą. Glukoza (w cewkach nerkowych i moczu pierwotnym) pociąga za sobą duże ilości wody. Jest to tzw. diureza osmotyczna, w której przeważa utrata wody w stosunku do elektrolitów, a w celu uzupełnienia jej niedoborów osoba chora chce dużo pić i przyjmuje dużo płynów. Glukoza przechodzi do moczu wskutek przekroczenia progu nerkowego (przekroczona resorpcja zwrotna w cewkach).

Diureza osmotyczna - przyciąganie wody przez glukozę, gdzie jest przeważa utarta wody nad utratą elektrolitów. Niemniej dochodzi też do utraty jonów, zwłaszcza Na⁺, Cl^-, Ca²⁺ i fosforanowego, H⁺ i K⁺ też w zwiększonej ilości się wydalają.

We krwi stwierdza się wzrost stężenia jonu K⁺ (hiponatremię). Podwyższone stężenie jonu K⁺ we krwi jest spowodowane przemieszczeniem się jonu K⁺ z przestrzeni wewnątrzkomórkowej do płynu pozakomórkowego, po czasie dochodzi do utraty K⁺ z moczem czyli spadku go we krwi.

W wyniku nasilonego rozpadu glikogenu i białek tkankowych oraz w wyniku wewnątrzkomórkowego buforowania nagromadzających się, nielotnych kwasów - acetooctowego i β - hydroksymasłowego. Tak zwiększona ketogeneza prowadzi do kwasicy metabolicznej. 20%- acetooctan, 78%- β-hydroksymasłowy, 2%- aceton. Na 1g glikogenu- 0,3g K⁺ pobierają komórki, a po rozpadzie 1g- 0,3g K⁺ jest wydalane z komórki.

powikłania cukrzycy

Dzielimy je na:

• Ostre:

• Nieketonowa śpiączka hiperosmolarna,

• Kwasica mleczanowa,

• Hipoglikemia

• Przewlekłe (późne):

• Mikroangiopatia - choroba małych naczyń

• Makroangiopatia - choroba dużych naczyń

• Neuropatia - uszkodzenie OUN i obwodowego lub autonomicznego.

powikłania przewlekłe

Niezależne od typu cukrzycy początkiem powikłań późnych są metaboliczne zaburzenia, początkowo dotyczące gospodarki węglowodanowej, a później powodują wtórne dyslipidemie oraz zaburzenia czynnościowe i strukturalne białek prowadzące do nadczynności układu krzepnięcia i upośledzenia fibrynolizy.

Zmianom tym towarzyszą nieprawidłowości syntezy, wydzielania i działania licznych czynników regulacyjnych, hormonalnych. Modyfikacjom ulegają ponadto:

• Struktura i funkcje ścian naczyń krwionośnych,

• Funkcje neuronów, komórek tkanki łącznej i układu immunologicznego.

Następuje także aktywacja mechanizmów prowadzących do powstania:

• Odczynów zapalnych,

• Martwic, zwłóknień,

• Nowotworzenia naczyń,

• Zeszkliwienia (głównie kłębuszków nerkowych).

Procesy te są podstawą różnych, późnych i nieodwracalnych przewlekłych powikłań cukrzycy.

Późne/przewlekłe powikłania cukrzycy

Metaboliczne zaburzenia są przyczyną występowania późnych (nieodwracalnych) powikłań cukrzycy. Te powikłania prowadzą do dysfunkcji różnych narządów i tkanek. Ryzyko ich wystąpienia i postęp zależą od kontroli metabolicznej glikemii - jest ona czynnikiem, który stanowi o ich rozwoju. Stopień późnych powikłań zależy od wyrównania metabolicznego cukrzycy. U osób, u których cukrzyca była przez lata dobrze wyrównana, mają niewielką szansę na przewlekłe powikłania. U osób, u których późno rozpoznano cukrzycę i powikłania już się rozpoczęły wyrównanie cukrzycy zahamuje dalszy ich rozwój.

Podział na 2 grupy:

• Mikroangiopatia, czyli choroba małych naczyń krwionośnych, obejmująca retinopatię i nefropatię,

• Makroangiopatia, czyli choroba dużych naczyń krwionośnych, obejmująca chorobę niedokrwienną serca i chorobę naczyń obwodowych,

• Trzeci rodzaj - neuropatia dotycząca uszkodzenia obwodowego, ośrodkowego lub autonomicznego układu nerwowego.

Mikroangiopatia

Patogeneza

W patogenezie uczestniczy wiele czynników takich jak metaboliczne, hemodynamiczne oraz genetyczne. Głównym biochemicznym czynnikiem jest uwarunkowana hiperglikemią prowadząca do dysfunkcji śródbłonka naczyniowego.

Mechanizmy uszkodzenia śródbłonka przez utrzymującą się hiperglikemię:

• nasilona przemiana glukozy drogą szlaku sorbitolowego (poliolowego),

• nieenzymatyczna glikozylacja (glikacja) białek

• nasilona aktywacja kinazy białkowej C

• stres oksydacyjny?

Szlak sorbitolowy

W stanie hiperglikemii zostaje uruchomiony dodatkowy szlak przemiany glukozy - szlak sorbitolowy. Jest odpowiedzialny za przemianę glukozy do fruktozy

Nie występuje w wątrobie, ale występuje w tkankach niezależnych od insuliny:

• naczynia krwionośne ?,

• nerwy obwodowe,

• komórki kłębuszków nerkowych,

• soczewka.

Aktywność tego szlaku wzrasta w miarę wzrostu stężenia glukozy we krwi.

NADPH NADP+ NAD+ NADH

↑

Glukoza ↑Sorbitol ↑Fruktoza

Reduktaza aldolowa Dehydrogenaza sorbitolowa

Następstwa aktywności tego szlaku:

• Glukoza pod wpływem reduktazy aldolazowej i w obecności NADPH redukowana jest do sorbitolu. Sorbitol nie przenika łatwo przez błony komórkowe, gromadzi się w komórkach, po czym wywołuje ich uszkodzenie na drodze osmotycznej.

• Fruktoza po fosforylacji włącza się do szlaku glukozy przy dużym nagromadzeniu fruktozy w komórkach dochodzi do upośledzenia fosforylacji tego związku i nie jest włączony do glikolizy i gromadzi się też w komórkach, a nie mogąc jej opuścić powiększa obrzęk jako związek osmotycznie czynny i uszkadza komórkę

• Aktywacja szlaku sorbitolowego zmniejsza zawartość mioinozytolu w komórkach (zmniejszenie biosyntezy), co prowadzi do rozwoju upośledzenia przekaźnictwa nerwowego, uszkodzenia kłębuszków - nefropatii cukrzycowej, retinopatii (uszkodzenie siatkówki, występowanie zaćmy) oraz do neuropatii (uszkodzenie neuronów).

Nieenzymatyczna glikozylacja (glikacja) białek

Proces przyłączania reszt glukozy lub innego cukru do białek. Glukoza wiążąc się z wieloma białkami krwi i tkanek(hemoglobina, albumina, ale także z białkami długo żyjącymi - kolagen, elastyna, krystalina oka itd.) prowadzi do utworzenia glikowanego białka. Proces glikacji prowadzi do utworzenia późnych lub zaawansowanych produktów glikacji (AGEs- advancedglicationendproducts). Końcowe produkty glikacji zalegając w krążeniu i w ścianie naczyń krwionośnych mogą stać się dla organizmu antygenem, nasilają ekspresję czynników wzrostowych i cytokin, a ponadto AGE hamują biosyntezę tlenku azotu w ścianie naczyń, jak i biosyntezę prostacykliny, głównie PGI₂, które to 2 ostatnie czynniki u osób zdrowych hamują aktywację płytek krwi, blokują proliferację komórek mięśni gładkich ścian naczyniowych oraz blokują rozwój miażdżycy i jej powikłań.

AGEs występując w ścianie naczyń krwionośnych nasilają wykazują zdolność kowalencyjnego wiązania białek krótko żyjących występujących w osoczu, takich jak Ig czy lipoproteiny LDL, co w efekcie prowadzi do glikacji tych ostatnich i powstawania nowych AGEs. Końcowe produkty glikacji generują także powstawanie reaktywnych form tlenu (RFT). W cukrzycy spotykamy podwójnie modyfikowane lipoproteiny we krwi, z jednej strony są one glikowane, z drugiej utlenione działaniem RFT. Nie są one wychwytywane przez receptory apoB tkanek, nagromadzają się we krwi, po czym przenikają do tkanek w procesie niefizjologicznym, niszcząc prawidłowe struktury i funkcje śródbłonka. Prowadzi to do zwiększenia jego przepuszczalności, co umożliwia penetrację lipoprotein, ale także makrofagów do wnętrza ściany naczyń, tam zaś zmodyfikowane lipoproteiny są fagocytowane przez makrofagi. Powstają komórki piankowate (obładowane zmodyfikowanymi lipoproteinami makrofagi) i stanowią początek zmian miażdżycowych. Zmodyfikowane procesy glikooksydacji białek- glikowane białka występujące w ścianie naczyniowej wiążą się ze sobą wiązaniami międzycząsteczkowymi, co usztywnia ścianę naczyń, powoduje nagromadzenie tych białek w ścianie naczyń, co w efekcie prowadzi do utrudnienia transportu substancji odżywczych do głębiej leżących tkanek (np. kolagen staje się mniej podatny na działanie proteinaz, powstają nowe cząsteczki, ściana staje się sztywna, gruba).

Aktywacja kinazy białkowej C

Aktywacja tego enzymu prowadzi do zmiany przepływu krwi w naczyniach krionośnych, a także do zaburzeń zdolności relaksacyjnych ściany naczyniowej, poprzez bezpośrednie stymulowanie ekspresji endoteliny pierwszej oraz białek kurczliwych ściany naczyniowej oraz do nasilenia przepuszczalności śródbłonka.

PKC - nasila ekspresję czynnika wzrostu i cytokin które pobudzają rozplem składników macierzy pozakomórkowej ściany naczynia prowadząc do pogrubienia błony podstawnej błony kłębuszków (rozplem głównie włóknistych cząstek) (oraz ogólnie wszystkich błony podstawnej wszystkich naczyń - brak docierania tlenu i składników odżywczych do tkanek, a metabolity nie odchodzą od tkanek co skutkuje niedotlenieniem i toksycznością)

Stres oksydacyjny-nie było tego

Jest nasilany przez hiperglikemie - działa ona cytotoksycznie na komórki śródbłonka powodując nasilenie przepuszczalności śródbłonka i przenikanie do powierzchni pod śródbłonkowej związków, które w warunkach prawidłowych tam nie powinny się znaleźć.

Przykładem związków przenikających przez pory są LDL ulegające oksydacji i przyłączeniu glukozy (glikacji) czyli gliko-oksydacja.

Źródłem stresu są uszkodzone komórki śródbłonka oraz RFT we krwi z/przez kwas sorbitolowy czy nieenzymatyczną glikację białek

Retinopatia cukrzycowa

Retinopatia cukrzycowa to zespół zmian występujących w siatkówce, spowodowany czynnościowymi i morfologicznymi nieprawidłowościami w naczyniach włosowatych, co w efekcie prowadzi do upośledzenia procesu widzenia w razie znacznego zaawansowania.

Patogeneza

• w naczyniach włosowatych dochodzi do pogrubienia błony podstawnej naczyń włośniczkowych siatkówki (warstwy, na której znajdują się kom. śródbłonka),

• dochodzi do zaniku kom. przydanki naczyń, (zewnętrzna warstwa komórek stykająca się z błoną podstawną naczyń krwionośnych)

• zwężenie światła naczyń krwionośnych włośniczkowych,

• wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych i niedokrwienia włośniczek

Wyróżniamy 2 postaci:

1. prosta - łagodniejszy przypadek, występują mikrotętniaki, krwotoki do siatkówki oraz znaczne wysięki- powstałe na skutek nasilonej przepuszczalności naczyń

2. proliferacyjna - dołącza się nasilenie wysięku, wylewy krwi do siatkówki i ciałka szklistego, aktywne tworzenie naczyń, rozrost tkanki włóknistej oraz odwarstwienie siatkówki a także; najczęściej prowadzi do zwiększonego ryzyka ślepoty

Retinopatia cukrzycowa jest pierwszą przyczyną ślepoty w krajach rozwiniętych i nie da się leczyć jeśli jest bardzo zaawansowana

Dobrze zdiagnozowana cukrzyca może zapobiegać późnym powikłaniom. A jeśli są już niewielkie powikłania to można je zahamować.

Nefropatia cukrzycowa

Nefropatia cukrzycowa jest zespołem klinicznym, którego morfologicznym podłożem jest swoiste dla cukrzycy stwardnienie kłębuszków nerkowych.

We wczesnym etapie cukrzycy hiperglikemia prowadzi do zmian czynnościowych i morfologicznych naczyń tworzących kłębuszek nerkowy.

W wyniku istniejących zmian wzrasta nerkowy przepływ osocza,wzrasta wewnątrzkłębuszkowe ciśnienie filtracyjne i wzrasta przesączanie kłębuszkowe o ok. 20-40%. Obciążenie nerek powoduje powiększenie wielkości nerek będące wynikiem w pierwszym okresie powiększenia samych kłębuszków, ale i także cewek nerkowych czy tkanki miąższowej (macierzy mezangium) w późniejszym okresie.

Głównym morfologicznym wyrazem nefropatii jest rozlane a potem guzkowe stwardnienie kłębuszków nerkowych, znaczne pogrubienie błony podstawnej naczyń i zarośnięcie kłębuszków.

Biochemicznym wyrazem nefropatii jest proteinuria (białkomocz) - na początku jest to mikroalbuminuria, tj. wydalanie albuminy z moczem w zakresie 30-300 mg/dobę; nieleczona przeradza się w białkomocz- wówczas wydalanie białka przekracza 500mg(0,5g)/dobę, które może być jeszcze większe, co prowadzi do zespołu nerczycowego (masywne uszkodzenie kłębuszków - przesączanie wszystkiego), ale także zatrucia ustroju metabolitami przemiany ustroju (mocznica).

Nefropatia prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek, co kończy się zgonem głównie u osób, którzy zachorowali na cukrzycę w wieku dziecięcym lub młodzieńczym. Wyrównanie glikemii (normoglikemia) prowadzi do zatrzymania późnych powikłań cukrzycy. Leczenie- dializa otrzewnowa, hemodializa, przeszczep nerki.

HIPERGLIKEMIA

stres oksydacyjny aktywacja układu RAA tworzenie końcowe pr.

glikacji

aktywacja kinazy białkowej C

ekspresja czynników wzrostu cytokin (TGF- β, PDGF, VEGF)

rozplem macierzy zewnątrzkomórkowej, pogrubienie bł. podstawnej kłębuszków

NEFROPATIA

makroangiopatie

Zespół stopy cukrzycowej

Jest to zespół zaburzeń ukrwienia i unerwienia stopy, doprowadza do owrzodzeń, deformacji, infekcji, a w konsekwencji do martwicy i nierzadko do amputacji stopy lub kończyny. Cukrzyca jest najczęstszą przyczyną nieurazowej amputacji kończyn!

Kardiomiopatia

Polega na powstawaniu w mięśniu sercowym osób chorych na cukrzyce licznych rozsianych zmian zwyrodnieniowych, które wynikają z upośledzenia mikrokrążenia w mięśniu sercowym. To upośledzenie krążenia prowadzi do źle rozkurczającego i mało elastycznego serca.

ChNS

-25-30% chorych na cukrzycę charakteryzuje się 2- krotnie większą śmiertelnością aniżeli u chorych bez cukrzycy. Cukrzyca nie wywołuje ChNS, ale przyspiesza rozwój miażdżycy, która jest bezpośrednią przyczyną ChNS.

U chorych na cukrzycę należy skupić się nie tylko na leczeniu zaburzeń węglowodanowych, ale także na zapobieganiu i leczeniu przyczyn czynników przyspieszajacych rozwój miażdżycy.

Należy kontrolować: ciśnienie krwi (nadciśnienie), dyslipidemia, otyłość, palenie tytoniu, alkohol?, mała lub brak akt. fizycznej.

Głównym czynnikiem sprawczym ChNS jest zespół metaboliczny, którego głównym składnikiem jest cukrzyca oprócz dyslipidemi i innych. Postuluje się, że cukrzyca typu II, dyslipidemia (↑TG, ↓HDL), otyłość, nadciśnienie tworzą zespół chorobowy nazywany zespołem metabolicznym albo zespołem X, który charakteryzuje się bardzo wysokimi czynnikami CHNS.

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia cukrzycowa jest to uszkodzenie Ośrodkowego, Obwodowego lub Autonomicznego Układu Nerwowego występujące w przebiegu cukrzycy i przyczynowo z cukrzycą związane.

Patogeneza nie jest do końca wyjaśniona. Wiadomo, że znaczna część objawów jest następstwem zaburzeń metabolicznych w neuronach obwodowych, które zależą od niedoboru insuliny, a więc zmiany te indukuje hiperglikemia.

Są różne postacie neuropatii ale jedną z częstszych postaci jest polineuropatia czuciowa, której charakterystycznymi cechami są zaburzenia czucia przejawiające się uczuciem drętwienia, uczuciem bólu czy pieczenia, palenia w dystalnych częściach kończyn górnych i dolnych, a także z zaburzeniami całkowitego odbioru czucia- objawy rękawiczkowe, skarpetkowe (zespół stopy cukrzycowej).

Kolejną ważną postacią jest neuropatia AUN; objawy bardzo różne i dotyczą różnych układów i zależą od lokalizacji zmian neuropatycznych. Najczęstsze to zaburzenia pracy serca, nieprawidłowe ciśnienie tętnicze, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego przejawiające się uporczywymi biegunkami czy zaburzenie oddawania moczu, a także impotencja u mężczyzn.

HIPOGLIKEMIA

Hipoglikemia nie jest chorobą, to objaw odzwierciedlający zaburzenia homeostazy glukozy. Stan zmniejszonego stężenia glukozy we krwi z towarzyszącymi objawami klinicznymi, wynikającymi przede wszystkim z niedoboru glukozy w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) oraz pobudzenia wegetatywnego układu nerwowego, które ustępują po podaniu glukozy.

Kiedy mówimy o hipoglikemii?

O obniżeniu stężenia glikemii we krwi mówimy gdy glikemia osiągnie wartość rzędu 2,5 mmol/L co oznacza 45 mg/dL lub nawet niższą .natomiast pełnoobjawowa hipoglikemia występuje przy stężeniu poniżej 40 mg/dl (2,2 mmol/l) a pierwsze objawy hipoglikemii ze strony układu nerwowego zaczynają się przy stężeniu 50 mg/dl (2,8 mmol/L).

U osób chorych na cukrzycę objawy hipoglikemi pojawić się mogą przy jego wyższych wartościach niż 2,8.

Przy niewielkiej hipoglikemii objawu ustępują po podaniu glukozy (objawy odwracalne).

Objawy ze strony OUN występują szybko, ponieważ 98% przemian energetycznych zapewnia glukoza. Niedobór powoduje natychmiastową reakcję.

Prawidłowa glikemia 60-99 mg/dl.

Gdy stężenie glukozy we krwi osiągnie wartość 45 mg/dl (2,5 mmol/l) zaczyna się hipoglikemia

Objawy hipoglikemii

↑adrenaliny→↓glikemii→podwyższa poziom glukozy we krwi. Objawy manifestują się drażliwością, niepokojem, bladością, tachykardią, rozszerzeniem źrenic, uczuciem głodu, nudności, wymioty( i to są chyba objawy I kategorii).

II kategoria- neuroglikopenia- drżenie rąk, senność, pocenie, głód, bladość, ból i zawroty głowy.

Objawy ze strony układy przywspółczulnego, współczulnego i ośrodkowego.

Układ przywspółczulny:

• silne uczucie głodu

• osłabienie

• nudności i wymioty

Układ współczulny:

• uczucie niepokoju

• zlewne poty

• wzrost napięcia mięśniowego

• rozszerzenie źrenic

Układ ośrodkowy:

• zaburzenie koncentracji

• drgawki

• zaburzenia oddechu

• zaburzenia krążenia

• senność

• w skrajnym stanie śpiączka hipoglikemiczna

Hipoglikemia sama w sobie nie jest jednostką chorobową. Jest to jednak objaw, który odzwierciedla zaburzenie homeostazy glukozy (wiele przyczyn).

Czynniki ryzyka wystąpienia hipoglikemii (zaburzają hemostazę glukozy)

• długi czas trwania cukrzycy (szczególnie często epizody te występują w cukrzycy typu I)

• wcześniejsza hipoglikemia w wywiadzie, bądź też łagodne, powtarzające się hipoglikemie

• obecność różnych powikłań cukrzycy neuropatia cukrzycowa

• uszkodzenie układu autonomicznego związane z wcześniejszą hipoglikemią

• wiek chorego, intensywne leczenie cukrzycy

Podział hipoglikemii

1. Asymptomatyczna (hipoglikemia biochemiczna), która nie jest odczuwana przez pacjenta, a wykrywana jest przypadkowo podczas pomiaru glikemii.

2. Łagodna - pacjent jest w stanie sam tą hipoglikemię opanować, nie zagraża życiu, można p/działać poprzez:

• wypicie słodkiego płynu, jedzenia

• posiłek

• dożylny wlew w ciężkich przypadkach

jest odczuwana : uczucie głodu, osłabienie, przyspieszenie akcji serca, potliwość, mrowienie skóry.

3. Umiarkowana- dołączają się objawy ze strony układu nerwowego, można ją samemu opanować.

4. Ciężka hipoglikemia, wymagająca interwencji lekarskiej, chory sam nie może sobie pomóc, w końcowej fazie dochodzi do utraty świadomości, może skończyć się zgonem.

Częstość występowania: (cukrzyca typ 1)

• częste zjawisko u chorych na cukrzycę typu I (leczenie insuliną)- stosowanie insulinoterapii (w II typie też może występować)

• hipoglikemia biochemiczna występuje głównie w nocy u 90% pacjentów, u których docelową wartością glikemia było osiągnięcie 100 mg/dl (zbyt intensywne leczenie)

• łagodna lub umiarkowana występuje średnio 2x w tygodniu u chorych leczonych insuliną

• ciężka hipoglikemia występuje przynajmniej raz w roku u 10% chorych leczonych insuliną konwencjonalnie (2 wstrzyknięcia insuliny na dobę), u 26% (lub ok. 30%) chorych leczonych intensywne ( 4x w ciągu doby)

• Ok. 4% zgonów pacjentów z cukrzycą typu 1 spowodowane jest hipoglikemią. Wynik przedawkowania środków hipoglikemizujących, insuliny, opuszczania posiłków, nadmierny wysiłek fizyczny.

Cukrzyca typu II

• Hipoglikemia występuje znacznie rzadziej i w znacznie mniejszym nasileniu niż w cukrzycy typu 1;

• może wystąpić hipoglikemia łagodna lub umiarkowana i tylko u chorych leczonych insuliną,

• skrajne ciężkie przypadki nie występują

Mechanizmy kompensacyjne w hipoglikemii

U zdrowego człowieka obniżenie stężenia glukozy we krwi uruchamia procesy, które odwracają działanie insuliny.

1. Zmniejszenie wydzielania insuliny

2. Stymulacja wydzielania glukagonu, adrenaliny, kortyzolu (przedni płat przysadki mózgowej nasila sekrecję ACTH, czego efektem jest pobudzenie wydzielania glikokortykosteroidów przez korę nadnerczy) i hormonu wzrostu- nasilenie sekrecji hormonów p/regulacyjnych

3. Uaktywnienie układy współczulnego- glukoreceptory podwzgórza odpowiadają na hipoglikemię- nasilenie wydzielania adrenaliny-↑glukozy

Glukagon i hormon wzrostu działają namiastkowo a kortyzol i adrenalina z opóźnieniem. Każdy działa przez inny mechanizm, ale prowadzi do tego samego efektu. Glukagon i adrenalina zapobiegają nagłej, krótkotrwałej hipoglikemii.

Drogi działania: bezpośrednio i pośrednio, przez zwiększenie ilości substratów dla glukoneogenezy i pobudzenie jej a także przez zmniejszeni zużycia glukozy w tkankach obwodowych głównie w mięśniach i tkance tłuszczowej.

U osób chorych na cukrzycę wymienione mechanizmy ulegają upośledzeniu. Dotyczy to zarówno osób z cukrzycą typu 1 jak i 2 u których uwalnianie glukagonu odgrywającego pierwszoplanową rolę w po insulinowej hemostazie glukozy jest niemal całkowicie zniesione.

Głównym zagrożeniem wynikającym z hipoglikemi jest uszkodzenie mózgu.

Glukagon odgrywa pierwszoplanową rolę w przywracaniu glikemia u diabetyków.

Odpowiedź adrenergiczna jest również nieprawidłowa.

Równie nieskuteczne jest działanie prowadzące do uwalniania kortyzolu i hormonu wzrostu.

Glukagon pobudza glikogenolizę, glukoneogenezę w wątrobie. Adrenalina- pobudza glikogenolizę, hamuje wydzielanie insuliny i hamuje wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe. Kortyzol i GH są mniej skuteczne, są długoterminowymi regulatorami metabolizmu glukozy.

Skutki nawracającej hipoglikemii:

Głównym zagrożeniem jest uszkodzenie funkcji mózgu. Glukoza jest głównym substratem energetycznym wykorzystywanym przez mózg. Aż 98% przemian oksydacyjnych odbywa się dzięki dopływowi glukozy. Dlatego tkanka mózgowa jest tak wrażliwa na brak glukozy we krwi.

Mechanizmem kompensacyjnym pojawiającym się w czasie hipoglikemi jest

1. zwiększony przepływ mózgowy, a jednocześnie

2. zwiększony transport glukozy przez barierę krew-mózg, na skutek wzrostu ekspresji transportera GLUT 1 w błonie komórkowej.

Powtarzająca się hipoglikemia prowadzi do trwałych zmian w mózgu i polegają one na:

• Atrofia kory mózgowej.

• Zaniku osłonek mielinowych włókien nerwowych.

Ciężka hipoglikemia może doprowadzić do ciężkiego udaru niedokrwiennego mózgu, jak również do wystąpienia przejściowych lub trwałych niedowładów.

W warunkach zmniejszonego dopływu glukozy mózg może wykorzystywać inne substraty energetyczne, takie jak ciała ketonowe, do wykorzystywania których adaptuje się mózg w czasie hipoglikemii.

Nieświadomość hipoglikemii

Jest zjawiskiem bardzo częstym w cukrzycy. Ok. 25% osób z cukrzycą typu 2 oraz aż 50% typu 1.

Oznacza: brak objawów ostrzegawczych świadczących o hipoglikemii, a wynikających z pobudzenia autonomicznego układu nerwowego. Chory nie odczuwa skutków pogłębiającego się spadku glikemii, więc nie podejmuje żadnych działań, aby ten spadek hamować.

Zjawisko to prowadzi do neuroglikopenii, a jeśli im się nie przeciwdziała, pojawia się śpiączka hipoglikemiczna (jatrogenna - nieadekwatne podanie insuliny), która może skończyć się zgonem. Mózg może adaptować się do hipoglikemii, ale na krótko.

Powtarzające się objawy neuroglikopenii - zespół objawów obejmujący:

• Upośledzenie sprawności intelektualnej

• Zaburzenie koordynacji ruchów

• Agresywne zachowanie

• Drgawki

• Utrata przytomności

• Śpiączka hipoglikemiczna

• Nieodwracalne zmiany w mózgu

• Zgon

Patomechanizm hipoglikemii nie jest do końca znany ale podejrzewa się powiązanie z tkanką mózgową.

Nieświadomość jest wynikiem powtarzającej się hipoglikemii i upośledzenia mechanizmów kompensacyjnych.

Występowanie - przyczyny

1. Egzogenne - u chorych na cukrzycę:

• w stanach niedożywienia lub głodzenia, glikogenoliza utrzymuje stężenie glukozy (stałe pory posiłków a na pewno gdy stosuje się leki przeciwcukrzycowe)

• przedawkowania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych,

• względne - gdy nie przyjęto posiłku przed lekami

• bezwzględne - gdy stosowane dawki leku są za wysoki

• za duży wysiłek fizyczny pacjenta,

• nadużywanie alkoholu (blokuje glukoneogenezę - wyczerpanie szybko glikogenu i glukozy)

2. Hipoglikemia na czczo u osób bez cukrzycy:

• występuje u osób z guzem wysp trzustki, który produkuje insulinę (insulinoma - wyspiak)i inne nowotwory

• ektopowe wydzielanie peptydów insulinopodobnych - niezwiązane z trzustką nowotwory produkujące substancje podobne do insuliny)

• niewydolność wątroby - upośledzone magazynowanie glikogenu i upośledzona glukoneogeneza

• niewydolność kory nadnerczy lub przysadki mózgowej

• kora nadnerczy - pierwotny Addison - zahamowanie wydzielania kory nadnerczy w szczególności glikokortykosteroidów

• przysadka - wtórny Addison - wiąże się upośledzeniem wydzielania hormonu ACTH co prowadzi do wtórnej niedoczynności kory nadnerczy , a więc do zablokowania wydzielania właściwych hormonów z których najważniejsze są glikokortykosteroidy, które zmniejszają zużycie glukozy w tkankach i nasilają proces glukoneogenezy

• glikogenozy - 8 typów glikogenoz - głównie typ 1,3,6,8 (przypomnieć sobie z chemii klinicznej)- glukoza w postaci glikogenu nie może być wykorzystywana

• choroby nerek powodujące glikozurię (cukromocz), przy zablokowanej resorbcji zwrotnej glukozy

3. Hipoglikemia poposiłkowa (reaktywna) - po spożyciu posiłku nagle spada poziom glukozy we krwi:

• Hipoglikemia reaktywna to stan w którym stężenie glukozy we krwi spada poniżej 55 mg/dL w ciągu 4h po spożyciu posiłku. Jest ona często pierwszym sygnałem rozwijającej się cukrzycy,

• Występuje u osób z zaburzeniami opróżniania żołądka w następstwie istniejącej neuropatii dotyczącej naczyń obwodowych

• stan po resekcji żołądka (dumping syndrome)

• rzadkie defekty genetyczne (galaktozemia, nietolerancja fruktozy)

• najczęściej dotyczy osób młodych, szczupłych, tych które drastycznie schudły i kobiet z lekką nadwagą i przyczyniają się nieracjonalne nawyki żywieniowe, tj zbyt długie przerwy między posiłkami, głodzenie się czy unikanie śniadań, spożywanie alkoholu, dieta bogatowęglowodanowa, uboga w tłuszcze.

Przyczyny nieświadomości hipoglikemii

W tkance mózgowej istnieją regiony, które odpowiadają za odbieranie sygnałów o niskim poziomie glukozy we krwi i te same regiony inicjują mechanizmy kontrregulacyjne. Dzięki tym regionom, mózg adaptuje się do warunków hipoglikemii.

W warunkach hipoglikemii wzrasta mózgowy przepływ krwi i liczba transporterów oraz receptorów dla glukozy, wzrasta przenoszenie glukozy przez barierę krew - mózg.

ZESPÓŁ METABOLICZNY

Zespół metaboliczny (zespół X) - zespół współistniejących czynników metabolicznych, t.j. otyłość, insulinooporność, upośledzenia tolerancja glukozy lub cukrzyca typu II, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe.

Nie wszystkie czynniki muszą wystąpić.

Częstość występowania zaburzeń metabolicznych w populacji osób dorosłych jest wysoka i sięga ok. 20% społeczeństwa naszym kraju.

Otyłość

Jest stanem nadmiernego gromadzenia się tłuszczu w organizmie. Znaczna większość stanów otyłości spowodowana jest nadmiernym pobieraniem energii z pożywieniem, niedostateczna aktywność fizyczna, ale także predyspozycje wrodzone.

Pewną rolę mogą odgrywać także czynniki:

1. Czynniki genetyczne jako powód - ok. 33% determinują wystąpienie otyłości

Czynniki te wpływają na przekazywanie sygnałów i funkcje receptorowe w zakresie regulacji wielkości spożycia pokarmów a z drugiej strony wpływają one na regulację wydatku energetycznego a więc wielkość podstawowej przemiany materii.

2. Czynniki środowiskowe:

• Znaczenie częściej przyczyną otyłości jest nadmierne spożywanie pokarmów niż obniżony metabolizm ustroju

• dieta bogata w tłuszcze zwierzęce i zawierająca węglowodany proste sprzyja nadwadze i otyłości , podczas gdy dieta bogata w owoce , warzywa i węglowodany złożone ogranicza przyrost masy ciała

• siedzący tryb życia też sprzyja otyłości.

3. Czynniki regulacyjne:

• Otyłość ciężarnych: ciąża sprzyja rozwojowi nadwagi, u 15% kobiet każda kolejna ciąża powoduje przyrost masy ciała o ok. 9 kg.

• leki: glikokortykosteroidy, benzodiazepiny, leki psychotropowe, klasyczne antydepresanty. Przedłużone stosowanie -> otyłość

• zaburzenia hormonalne

• Hiperinsulinemia wywołana nowotworem trzustki może być przyczyną przyrostu masy ciała.

• Hiperkortyzolemia - ch. Cushinga - prowadzi do nagromadzenia się tłuszczu w obrębie brzucha.

4. Czynniki psychogenne i behawioralne - chorobliwe przyjmowanie pokarmów:

• bulimia - spożywanie dużej ilości pokarmów w krótkim czasie, z towarzyszącą utratą kontroli w trakcie objadania się i z późniejszym poczuciem winy

• zespół nocnego jedzenia - poranny jadłowstręt, wieczorna hiperfagia, czyli nadmierne zwiększenie łaknienia, bezsenność

Rozpoznanie otyłości

Na podstawie kilku wskaźników.

Wskaźnik masy ciała (BMI), inaczej wskaźnik Quetela II

Charakteryzuje się relacją pomiędzy masą ciała a wzrostem, określa względną masę ciała. To współczynnik powstały przez podzielenie masy ciała podanej w kilogramach przez kwadrat wysokości podanej w metrach.

BMI = waga [kg] / wzrost² [m]²

<16,00 III stopień chronicznego niedoboru energii (wygłodzenie)

16,00-16,99 II stopień chronicznego niedoboru energii (wychudzenie)

17,00- 18,49 I stopień chronicznego niedoboru energii (niedowaga)

18,50- 24,99 zakres normy (waga prawidłowa)

25,00- 29,99 I stopień otyłości (nadwaga)

30,00- 39,99 II stopień otyłości (otyłość)

≥40,00 III stopień otyłości (otyłość skrajna)

Wartość BMI jest specyficzna dla rasy i okazuje się, że wartość wyznaczająca nadwagę u Azjatów wynosi 23j.

Specyficzna jest dla wieku i dlatego przydatność jest ograniczona u dzieci i osób starszych.

U osób starszych lepszym wskaźnikiem predyktywnym chorobliwości niż BMI jest obwód w talii

W przebiegu starzenia dochodzi do wzrostu masy tkanki tłuszczowej w obrębie brzucha a jednocześnie do spadku masy mięśniowej w skutek spadku aktywności ruchowej w późniejszych latach życia.

Prawidłowe wartości obwodu tali:

• 94 - 102 dla mężczyzn

• 80 -88 dla kobiet

Zbyt duży obwód to nie tylko zbędne wałeczki ale nadmiar tkanki tłuszczowej. Nadmiar może być winowajcom chorób przewlekłych takich jak cukrzyca czy miażdżyca. Natomiast niedobór tłuszczu jest symptomem anoreksji lub wyniszczenia organizmu.

Wskaźnik WHR (waist/hip ratio)

Jest ilorazem obwodu talii do obwodu bioder. Wskaźnik WHR określa lokalizację nadmiaru tkanki tłuszczowej i pozwala wyróżnić główne typy otyłości.

1. otyłość aneroidalna - „jabłko” (gł. u mężczyzn) - jama brzuszna i górna część ciała

2. otyłość ginoidalna - „gruszka” (gł. U kobiet) - pośladkowo-udowa

WHR = obwód talii [cm] / obwód w biodrach [cm]

Obwód w talii należy mierzyć na wysokości pępka; a obwód w biodrach w miejscu największego obwodu bioder.

Otyłość „jabłko” :

• ≥1,00 dla mężczyzn lub w talii >102 cm

• ≥0,85 dla kobiet lub obwód w talii >88cm

Otyłość „gruszka”:

<1,00 dla mężczyzn

<0,85 dla kobiet

Zwiększony obwód w talii u osób starszych jest lepszym wskaźnikiem niż BMI, ponieważ w przebiegu starzenia się dochodzi do wzrostu masy tłuszczowej w obrębie brzucha a jednocześnie do utraty masy mięśniowej, w wyniku spadku aktywności ruchowej w późniejszych okresach życia.

U osób ze zwiększonym BMI i WHR należy wykonać badania przesiewowe w kierunku zespołu metabolicznego oznaczając:

• glikemię na czczo,

• profil lipidowy,

• ciśnienie krwi.

WHtR ( Waist-to-height Ratio)

To stosunek obwodu talii (pasa) do wzrostu, wyrażony w cm. (zwany również WTR: Waist-to-talness, oraz w języku polskim WTW czyli wskaźnik talia - wzrost).

Wskaźnik talia wzrost ze swoim stosunkiem obwodu talii do wzrostu wydaje się rozwiązywać niedoskonałości BMI i bardziej dokładnie przedstawia nasza sytuację zdrowotną. Najgroźniejszym miejscem w jakim gromadzi się tłuszcz są okolice brzucha. Tłuszcz tam zgromadzony jest metabolicznie aktywny, produkuje różne hormony, a wynikiem ich działalności może być podwyższone stężenie glukozy prowadzące do cukrzycy, czy nadciśnienia tętniczego.

WTW= obwód talii (cm)/ wzrost (cm)

Interpretacja :

• Kobieta (wyrażone w %, czyli wynik * 100)

< 35 niedożywienie

35-42 niedowaga

42-46 lekka niedowaga

46-49 stan prawidłowy

49-54 nadwaga

54-58 poważna nadwaga

> 58 otyłość

• Mężczyzna ( wyrażone w %)

< 35 niedożywienie

35-43 niedowaga

43-46 lekka niedowaga

46-53 stan prawidłowy

53-58 nadwaga

58-63 poważna nadwaga

>63 otyłość

U osób z podwyższonym BMI i zwiększonym obwodem talii (>102 cm, >88 cm) należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zespołu metabolicznego, przede wszystkim pomiar glikemii, lipidemiii ciśnienia krwi.

Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego

( konieczne jest stwierdzenie u osoby badanej co najmniej 3 z niżej wymienionych)

KRYTERIUM	WARTOŚĆ	NORMA
Obwód talii (otyłość brzuszna)	>102cm (faceci) >88cm (kobitki)	- -
Glikemia na czczo	>=110mg/dl (>=6,1 mmol/l)	60-99 mg/dl (3,4-55 mmol/l)
Glikemia 2h po posiłku	>=140mg/dl (>=7,8 mmol/l)	<140 mg/dl (<7,8 mmol/l)
Ciśnienie tętnicze	Skurcz. >=130 mmHg Rozkurcz. >=85 mmHg	Skurcz. 120-129 mmHg Rozkurcz. 80-84 mmHg
TG na czczo	>=150 mg/dl (>=1,7 mmol/l)	<150 mg/dl (<1,7 mmol/l)
HDL	<40 mg/dl (<1 mmol/l) M <50 mg/dl (<1,3 mmol/l) K	>=40 mg/dl (>=1 mmol/l) >=50 mg/dl (>=1,3 mmol/l)

W specyfice zespołu metabolicznego ważne jest nie tylko nadmiar tłuszczu, ale również jego rozmieszczenie. Rozwija się u osób z otyłością brzuszną ( typu jabłko) i u osób ze zwiększonym obwodem talii i/lub podwyższonym stosunkiem obwodu tali do obwodu w biodrach czyli zwięczszony wskaźnik WHR. Rzadziej występuje u osób z otyłością biodrowo - udową (typu gruszka), oraz u osób z niskim stosunkiem obwodu tali do obwodu w biodrach.

Wynika to z faktu iż brzuszna tkanka tłuszczowa jest tkanką metabolicznie bardziej aktywna niż tkanka tłuszczowa gromadzona w okolicy udowo - pośladkowej i charaktyzuje się między innymi wysoką aktywnością lipolityczną.

Co oznacza, że TG nagromadzone w brzusznych adipocytach łatwo ulegają lipolizie, bardzo szybko wzrasta stężenie WKT w żyle wrotnej, co prowadzi do stłuszczenia wątroby i mięśni, z drugiej strony wypełnione tłuszczem adipocyty, rozciągają się (ich błona), zmniejsza się gęstość receptorów insulinowych na błonie komórkowej, dodatkowo uwolnione WKT upośledzają zdolność insuliny do hamowania wątrobowego uwalniania glukozy, oraz upośledzają zdolność insuliny do pobudzania wychwytu glukozy przez komórki tkanki tłuszczowej i mięśniowej, a zatem blokują metaboliczne efekty insuliny

Skutki

• Dochodzi do wzrostu syntezy i sekrecji insuliny , tak wiec tkankowej oporności na insulinę towarzyszy dodatkowo hiperinsulinemia. Te 2 zjawiska są kluczowe w patogenezie zespołu metabolicznego.

• Nadmierny dopływ WKT do wątroby pobudza syntezę apo-B , TG w wątrobie i sekrecję VLDL do krwi, które to zjawiska znajdują swój wyraz w obrazie lipoprotein surowicy krwi:

• wzrasta stęż. VLDL

• wzrasta stęż. LDL

• spada stęż. HDL

• Opisany stan prowadzi:

• do upośledzenia przemiany glukozy, lipidów, rozwija się aterogenna dyslipidemia

• do rozwoju nadciśnienia,

• ostatecznie zaś do rozwoju cukrzycy typu II, ta zaś zdecydowanie przyspiesza wystąpienie miażdżycy i ChNS

• U osób już z rozpoznanym zespołem X ryzyko wystąpienia cukrzycy typu II, jeśli nie została już rozpoznana, zwiększa 5- cio krotnie, ryzyko ChNS jest 3 razy wyższe, z jednoczesnym 2- krotnie wyższym ryzykiem zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego, aniżeli u osób bez zespołu metabolicznego.

Na zaburzenia metaboliczne zespołu X wpływają także przemiany białek syntetyzowanych przez adipocyty, okazuje się bowiem że wzrost liczby oraz wielkości adipocytów tłuszczowej tkanki brzusznej towarzyszy wzrost biosyntezy leptyny, cytokin: TNF-α, czy spadek syntezy adiponektyny.

Leptyna

Leptyna to hormon regulujący oś apetyt - tkanka tłuszczowa, hormon pobudzający wydzielanie leptyny to insulina, która powoduje indukcję genu ob (obe - sity) w tkance tłuszczowej co prowadzi do biosyntezy białka leptyny (hormon sytości, hormon przeciwotyłościowy), który hamuje aktywność ośrodka łaknienia w podwzgórzu poprzez hamowanie uwalniania z podwzgórza neuropeptydu Y, który jest najsilniejszym stymulatorem apetytu.

U osób otyłych rozwija się leptynooporność, czyli spada wrażliwość odpowiednich receptorów na działanie leptyny, co pomimo jej wysokiego poziomu we krwi, prowadzi do jej względnego jej niedoboru. Leptyna wpływa na wzrost obwodowego oporu naczyniowego pośrednio poprzez pobudzenie układu współczulnego, ale także bezpośrednio pobudzając proliferację komórek mięśniówki gładkiej naczyń, a zatem wraz ze wzrostem stężenia leptyny we krwi wzrasta aktywność układu współczulnego i rośnie ciśnienie krwi.

Adiponektyna

Jest najprawdopodobniej istotnym czynnikiem chroniący organizm przed chorobami naczyń krwionośnych.
Najważniejsze działanie to wpływ na zmniejszenie insulinooporności. Poza działaniem antydiabetogennym, działa przeciwzapalnie i przeciwmiażdżycowo.

W otyłości stężenie adiponektyny jest paradoksalnie obniżone, chociaż u człowieka białko to jest syntetyzowane tylko przez tkankę tłuszczową. Syntezę i wydzielanie adiponektyny pobudza insulina, hamuje zaś TNF-α. Względna insulinooporność łączy się z obniżeniem stężenia tego białka, natomiast poprawa insulinowrażliwości w wyniku redukcji masy ciała prowadzi do wzrostu stężenia adiponektyny.

Rezystyna

Jest to inne białko wydzielane przez adipocyty.

Zwiększa insulinooporności przez stymulację glukoneogenezy i glikogenolizy.

TNF-α (czynnik martwicy nowotworów) wydzielany w nadmiernych ilościach między innymi przez adipocyty u otyłych nasila insulinooporność i stymuluje biosyntezę IL-6, ICAM-1, białka ostrej fazy - CRP , będące typowymi mediatorami stanu zapalnego.

Inne zaburzenia metabolizmu towarzyszące zespołowi X

• Wzrost stężenia LDL w surowicy krwi

• Wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi

• Mikroalbuminuria

• Zwiększona podatność na tworzenie zakrzepów, wynikająca ze wzrostu stężenia fibrynogenu we krwi, a z drugiej strony ze wzrostu stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu typu I- PAI-1(wzrost stężenia kluczowych białek odpowiedzialnych za krzepnięcie).

Pierwotna interwencja w celu przeciwdziałania zespołowi metabolicznemu polega na promocji zdrowego trybu życia co obejmuje:

• Umiarkowane ograniczenie spożycia kalorii, by w pierwszym roku zmniejszyć masę ciała o 5 - 10%

• Umiarkowany wzrost aktywności fizycznej

• Zmiana składu diety.

Nawet niewielkie zmniejszenie masy ciała wykazuje wyraźne korzyści kliniczne albo w zapobieganiu, albo w opóźnieniu rozwoju cukrzycy typu II u otyłych z upośledzoną tolerancją glukozy. U osób obciążonych dużym ryzykiem chorób sercowo - naczyniowych zmiana stylu życia może okazać się niewystarczająca i trzeba u nich wprowadzić farmakoterapię.

NADCIŚNIENIE TĘTNICZE

Choroba układu krążenia, polegająca na stałym lub okresowym wzroście ciśnienia tętniczego krwi powyżej górnej granicy wartości prawidłowych (ponad 139 / 89 mm Hg; [skurczowe / rozkurczowe]).

Nadciśnienie tętnicze z reguły wykrywane jest najczęściej przypadkowo podczas rutynowego badania kontrolnego krwi. W większości przypadków choroba ta przebiega bezobjawowo.

Nadciśnienie to choroba, która podobnie jak cukrzyca nie boli - jest bezobjawowa, więc pacjent o niej nie wie; tzw. „cichy zabójca”. Największa częstość występowania nadciśnienia tętniczego jest w grupie 35 - 60 roku życia. Jest to jedna z najbardziej rozpowszechnionych chorób w naszym społeczeństwie - cierpi na nią ponad 52 % populacji dorosłych Polaków.

Regulacja ciśnienia tętniczego

Utrzymanie prawidłowego ciśnienia krwi to jeden z zasadniczych elementów utrzymania homeostazy ustroju. Jest ono czynnikiem decydującym o przepływie krwi przez poszczególne narządy. Regulację ciśnienia tętniczego krwi sprawuje mechanizm wzajemnie powiązanych ze sobą, ujemnych sprzężeń zwrotnych.
Zasadniczymi elementami tego mechanizmu są objętość wyrzutowa serca i opór obwodowych naczyń krwionośnych.

Wzrost któregoś z tych czynników powoduje wzrost ciśnienia tętniczego, co zatem reguluje czy to objętość wyrzutowa serca, czy opór naczyń. W regulacji obu tych czynników główną rolę odgrywa autonomiczny układ nerwowy i objętość krążącego osocza.

Objętość osocza

Objętość krążącego osocza jest ściśle uzależniona od czynności nerek w zakresie regulacji gospodarki wodno - elektrolitowej, na którą mają wpływ zarówno czynniki nerwowe jak i humoralne. Wśród tych ostatnich najważniejszy jest układ renina - angiotensyna - aldosteron (RAA).

Układ RAA

W ścianie tętniczek doprowadzających krew do kłębuszka nerkowego znajduje się zgrupowanie komórek wchodzących w skład aparatu przykłębkowego nerek. Ziarnistości tych komórek aparatu przykłębkowego wytwarzają enzym proteolityczny reninę. Komórki aparatu przykłębkowego zmieniają swoją czynność w zależności od rozciągnięcia ścian tętniczek, pośrednio od ciśnienia tętniczego. Kiedy napięcie ścian tętniczek wzrasta, to ilość ziarnistości w komórkach maleje, a w ślad za tym zmniejsza się wydzielanie reniny. Natomiast w czasie zmniejszonego napięcia ścian tętniczych wydzielanie reniny wzrasta.
Także pod wpływem takich czynników jak : hipowolemia (zmniejszona objętość osocza/ krwi krążącej) czy zmniejszone stężenie jonów sodu w osoczu, renina zostaje wydzielona do krwi, gdzie działa proteolitycznie na angiotensynogen (produkowany głównie w wątrobie), odszczepiając od niego dekapeptyd - angiotensynę I. W śródbłonku naczyń krwionośnych angiotensyna I przy udziale enzymu konwertującego ulega metabolizmowi do swojej czynnej formy - oktapeptydu, którą jest angiotensyna II.

Angiotensyna II

Angiotensyna II to związek o wielokierunkowym działaniu:

• kurczy błonę mięśniową gładką tak tętnic jak i żył,

• zwiększa wchłanianie zwrotne sodu w cewkach nerkowych przez działanie bezpośrednio na cewkę nerkową oraz pośrednio poprzez pobudzanie wydzielania aldosteronu w korze nadnerczy.

(Wzrost zawartości sodu zwiększa objętość krążącego osocza, przyczyniając się tym samym do powstania nadciśnienia, tym bardziej, że nadmiar sodu uczula ściany naczyń krwionośnych na kurczące działanie amin katecholowych i angiotensyny II.)

• wypływa na ośrodkowych układ nerwowy, zwiększając produkcję wazopresyny w podwzgórzu i pobudzając ośrodek pragnienia

• sprzyja też powstawaniu zmian zwyrodnieniowych w ścianie naczyń (zwłaszcza tętnic), zmniejszając ich elastyczność

• hamuje też uwalnianie reniny przez nerki.

Nerki mają też drugą rolę w regulacji ciśnienia tętniczego: oprócz reniny wytwarzają także inne substancje - takie, które zmniejszają ciśnienie krwi, np. prostaglandyny, kalikreina nerkowa, tlenek azotu, adrenomodulina i medulipina, które wszystkie działają naczyniorozkurczająco.

Aminy katecholowe

W regulacji ciśnienia tętniczego duża jest też rola amin katecholowych. Adrenalina i noradrenalina produkowane są w rdzeniu nadnerczy, ale i w zakończeniach pozazwojowych układu współczulnego. Oddziałują one przez receptory α i β tak na mięsień sercowy jak i na naczynia krwionośne.

• Pobudzenie receptorów α wywołuje skurcz naczyń krwionośnych.

• Pobudzenie receptorów β wywołuje rozszerzenie naczyń krwionośnych, wzrost siły skurczu mięśnia sercowego, przyspieszenie akcji serca i wzrost metabolizmu tego narządu.

Związki produkowane w śródbłonku naczyniowym

W regulacji ciśnienia tętniczego dużą rolę odgrywają też związki produkowane w śródbłonku naczyniowym. Do substancji kurczących ścianę naczyń należą: endoteliny i tromboksan A₂, a do rozkurczających endogenny NO, prostacyklina i bradykinina. W regulacji ciśnienia biorą udział inne czynniki wydzielane przez różne narządy do związków kurczących naczynia należy też neuropeptyd Y (NPY).

Sympatykotonia- wzmożone pobudzenie układu współczulnego, przyspieszenie akcji serca, rozszerzenie źrenic, pobudliwość. Nasila wydzielanie reniny, poprzez skurcz mięśni gładkich zwiększa ciśnienie krwi.

Neuropeptyd Y - 36-aminokwasowy peptyd rozpowszechniony przede wszystkim w OUN. Duże stężenia NPY stwierdzono w układzie limbicznym i korze mózgu, zaś umiarkowany poziom stwierdzono w podwzgórzu, prążkowiu i jadrze migdałowatym.

Czynniki rozszerzające naczynia

• Natriuretyczny czynnik przedsionkowy ANP

• Adrenomedulina

ANP - występuje w kardiomiocytach przedsionka

Adrenomedulina - hormon występuje w wielu tkankach i narządach, szczególnie w nerkach, głównie w kłębuszkach i cewkach nerkowych kory nerek, w śródbłonku i miocytach naczyń nerkowych. Hormon ten stanowi ważne ogniwo regulacji ukrwienia nerek. Współdziała z innymi hormonami o działaniu wazodylatacyjnym (rozszerzającym naczynia) - bradykininą, NO, prostacykliną. Ponadto antagonizuje działanie hormonów wazokonstrykcyjnych (naczyniokurczących) - angiotensyny II i endoteliny.

Klasyfikacja ciśnienia tętniczego krwi

Ciśnienie (mmHg) Skurczowe Rozkurczowe

Prawidłowe <139 <89

Optymalne 120-129 80-84

Wysokie 130-139 85-89

Nadciśnienie

I stopnia (łagodne) 140-159 90-99

W tym graniczne 140-149 90-94

II stopnia (umiarkowane) 160-179 100-109

III stopnia (ciężkie) ≥180 ≥110

Ze względu na przyczynę rozwoju nadciśnienia wyróżniamy nadciśnienie pierwotne i wtórne.

1. Pierwotne/samoistne/choroba nadciśnieniowa

• W 90% przypadkach etiologia jest nieznana. Na wystąpienie składa się obciążenie dziedziczne, niekorzystny wpływ środowiska(dieta, styl życia), czynniki hormonalne.

2. Wtórne/objawowe

• Stanowi 10% wszystkich przypadków. Towarzyszy jako jeden z objawów chorobom o określonej etiologii. Wyróżniamy nadciśnienie:

• Nadciśnienie nerkopochodne spowodowane

• Ostrym i przewlekłym zapaleniem kłębuszków

• Zapaleniem odmiedniczkowym

• Dysplazją nerek

• Nadnerczakiem

• Nerką torbielowatą

• Skrobiawicą nerek

• Skazą moczanową

• W chorobach gruczołów dokrewnych

• Zespół i choroba Cushinga,

• Guz chromochłonny nadnerczy

• Pierwotny hiperaldosteronizm (zespół Cohnna)

• Akromegalia

• Nadczynność i niedoczynność gruczołu tarczowego

• W przebiegu chorób układu krążenia

• U chorych z miażdżycą tętnic

• Koartrakcja aorty

• Niedomykalność zastawki półksiężycowatej aorty

• Przetoki tętniczo - żylne

• Całkowity blok przedsionkowo - komorowy

• Nadciśnienie hiperkinetyczne

• W chorobach układu nerwowego

• w przebiegu guzów mózgu

• urazy mózgu

• zapalenie wielonerwowe

• Jatrogenne - spowodowane lekami

• doustne środki antykoncepcyjne,

• leki przeciwzapalne

• leki przeciwreumatyczne

• aminy sympatykomimetyczne

• cyklosporyny A

Nadciśnienie pierwotne - choroba nadciśnieniowa

Rozpoznajemy je wówczas, gdy nie potrafimy znaleźć przyczyny stwierdzonego nadciśnienia. Przyczyny nie zostały poznane i przyjmuje się że mogą być to zaburzenia genetyczne, wzrost napięcia układu współczulnego, zmiany strukturalne tętnic, upośledzenie czynności komórek śródbłonka, wiele niekorzystnych czynników środowiska (zła dieta, niewłaściwy styl życia, wyczerpująca praca, ciągły pośpiech, brak wypoczynku, palenie tytoniu, sytuacje obciążające o.u.n.). Żaden z tych czynników nie jest bezpośrednia przyczyną, ale jest następstwem wzajemnego oddziaływania tych czynników. Przy czym obecnie za najważniejsze uznaje się zaburzenia czynności wydzielniczej śródbłonka naczyniowego z przebudową tętnic.

Objawy kliniczne

Rozpoznanie jest bardzo trudne, bo pomimo podwyższenia ciśnienia pacjent czuje się dobrze. Organizm wysyła jednak pierwsze sygnały wskazujące na jego rozwój:

• ból głowy,

• szumy i piski w uszach,

• osłabienie, niepokój,

• omdlenia,

• kołatanie serca i bóle w okolicach mostka

• osłabienie wzroku,

• zaburzenie widzenia

• zawroty głowy,

• krwawienie z nosa,

• zaburzenia snu i bezsenność

• duszność wysiłkowa

• tachykardia (częstoskurcz napadowy)

• nadmierna potliwość

• nudności

• wymioty

• nadpobudliwość

• ogólne rozbicie

• u dzieci i niemowląt występuje brak łaknienia, wymioty, brak przyrostu masy ciała

Odległe skutki

Dłużej trwające nadciśnienie bez względu na etiologię prowadzi do uszkodzenia układu krążenia, OUN, prowadząc do udarów mózgu, do uszkodzenia nerek wyrażającego się upośledzeniem filtracji kłębkowej. Wyrazem wpływu nadciśnienia na układ krążenia jest przerost lewej komory serca, uszkodzenie zastawek, choroba wieńcowa z zawałem serca, przebudowa ścian naczyń obwodowych, zmiany w ścianie naczyń prowadzące do miażdżycy.

Każdy rodzaj nadciśnienia może przejść w nadciśnienie złośliwe, przez co rozumiemy wzrost ciśnienia rozkurczowego tętniczego powyżej 120 - 130 mmHg (rozkurczowe), czemu towarzyszą zmiany na dnie oka (wysięki i krwotoki do siatkówki, stwardnienie i zwężone źrenice, a także obrzęk tarczy nerwu wzrokowego). W ślad za tym dochodzi do upośledzenia działania narządów wewnętrznych, zwłaszcza nasilonymi objawami ze strony układu nerwowego i niewydolnością nerek (utrata małej ilości albumin przez pogrubiałą, ale bardzo nieszczelną błonę podstawną kłębuszka.

Skutki biochemiczne Nadciśnienia złośliwego

Charakterystyka:

• Podwyższone stężenie reniny we krwi -znaczna reninemia

• Wtórnym Hiperaldosteronizm

• Hiponatremia

• Zasadowica hipokaliemiczna

Leczenie

W terapii ciśnienia tętniczego jak wskazują eksperci WHO leczenie niefarmakologiczne jest pierwszym elementem leczenia hipotensyjnego, należy stosować je stale u wszystkich chorych z nadciśnieniem tętniczym niezależnie od jego ciężkości. Obejmuje ono głównie - normalizacja masy ciała, stosowanie odpowiedniej diety i wysiłku fizycznego, zaprzestanie palenia tytoniu.

Podstawą prawidłowej diety jest zbilansowanie wydatku energetycznego, a w przypadku nadwagi doprowadzenie bilansu ujemnego. Dieta powinna być bogata w jony potasu, wapnia i magnezu a uboga w jony sodu i nasycone tłuszcze.

Odpowiedni stopień aktywności fizycznej stanowi ważną składową terapii hipotensyjnej. Zaleca się umiarkowane, regularne ćwiczenia aerobowe tj. szybki marsz, pływanie, wiosłowanie, jazda rowerem przez co najmniej 3 dni w tygodniu. Każde ćwiczenie powinno trwać przynajmniej 30 minut a intensywność powinna powodować tętno 130 uderzeń serca na minutę.

Jeśli to nie wystarcza, włącza się farmakoterapię.

Choroba niedokrwienna serca/wieńcowa

To najczęstsze schorzenie układu krążenia u ludzie żyjących w krajach wysoko rozwiniętych (lub aspirujących do tego), natomiast zawał serca i nagła śmierć to najczęstsze przyczyny zgonów. Częściej chorują mężczyźni 40-55 lat, natomiast w grupie osób starszych zapadalność jest u obu płci podobna, częstość występowania rośnie wraz z wiekiem.

Metabolizm mięśnia sercowego

Cel krążenia - dostarczanie składników odżywczych do tkanek i odprowadzanie produktów przemiany materii, transport substancji biologicznie czynnych (hormony, witaminy, elektrolity, leki).

Serce jest istotnym elementem układu krążenia, motorem ruchu krwi. Przepływ krwi przez tkanki i narządy zapewnia dowóz substancji odżywczych, tj. tlen, materiał energetyczny i budulcowy. Zapewnia ponadto usuwanie końcowych produktów przemiany materii, tj. CO2, mocznik, kwas moczowy itp. Zapewnia także transport substancji biologicznie aktywnych, tj. hormony, witaminy, elektrolity, leki. Głównym celem metabolizmu mięśnia sercowego jest dostarczanie w sposób ciągły zadowalających ilości energii chemicznej w postaci ATP (wysokie wiązania energetyczne adenozynotrifosforanu),a także w postaci fosfoenolopirogronianu PEP oraz fosfokreatyny CP niezbędnych do zrównoważenia ogromnych wydatków energetycznych. Ciągłe zużywanie dużych ilości ATP w procesie skurczu mięśnia sercowego(60 -70% całkowitej ilości ATP) w procesach wymiany jonów (10-25% ATP) i innych procesach energetycznie zależnych wymaga dużej wydajności energetycznej w mitochondrialnej produkcji ATP.
Przepływ przez tkanki i narządy zapewnia:

1. Dowóz substancji odżywczych

2. Usuwanie końcowych produktów przemiany materii

3. Transport innych substancji biologicznie aktywnych

ATP musi być odtwarzane w procesie oksydacyjnej fosforylacji, glikolizie i cyklu kwasu cytrynowego. Głównym materiałem energetycznym są węglowodany (glukoza i mleczan), także WKT. Wykorzystanie zależy od poziomu tych związków we krwi co jednak determinuje to, którego będzie więcej zależy od metabolizmu. W warunkach na czczo i w stanie dłuższego głodzenia WKT uwalniane są na drodze lipolizy z tkanki tłuszczowej, stanowiąc główny substrat energetyczny. Udział węglowodanów w produkcji energii mięśnia sercowego jest przeważający po normalnym czyli bogato węglowodanowym posiłku, po posiłku bogatotłuszczowym materiałem energetycznym stają się triglicerydy. Po intensywnym wysiłku fizycznym materiałem energetycznym może być kwas mlekowy, po długotrwałej głodówce czy w stanie ketonemii, nieleczonej cukrzycy są to ciała ketonowe (β-hydroksymaślan, acetooctan). Wychwyt glukozy przez mięsień sercowy jest osłabiony przez czynniki hamujące glikolizę, czyli hamujące wytwarzanie acetyloCoA (stan głodzenia, kwasica mleczanowa, niewyrównana cukrzyca, niskie obciążenie serca pracą, wzrost ATP i cytrynianu). Wychwyt glukozy wzrasta, gdy wzrasta jej transport do komórki (w hipoksji, obciążenie serca pracą, w stanach po posiłku) i to też przyspiesza glikolizę. 60-90% energii z WKT, 10-40% z glukozy.

Patogeneza CHNS

Choroba niedokrwienna serca to stan czynnościowego lub strukturalnego (trwałego) uszkodzenia mięśnia sercowego wywołany zachwianiem równowagi między wielkością przepływu wieńcowego a zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen, które spowodowane jest uszkodzeniem strukturalnym lub czynnościowym naczyń wieńcowych. Ta dysproporcja pomiędzy zapotrzebowaniem na substraty energetyczne a ich dowozem do mięśnia sercowego prowadzi do zaburzeń metabolicznych w komórkach mięśnia sercowego.

Wiele czynników kształtuje zapotrzebowanie na tlen:

• częstość i miarowość pracy serca,

• napięcie ścian komór pod koniec rozkurcz i ciśnienia późnorozkourczowego w komorach

• wysokość ciśnienia tętniczego,

• kurczliwość całego mięśnia sercowego.

Wzrost któregokolwiek z tych czynników zwiększa zapotrzebowanie na tlen, co może prowadzić do ujemnego bilansu tlenowego w mięśniu sercowym(niedotlenienia tego narządu). U osób zdrowych prawidłowy przepływ krwi przez naczynia wieńcowe jest kształtowany poprzez mechanizmy autoregulujące (kształtują właściwy przepływ krwi)

Podaż tlenu do mięśnia sercowego wzrasta poprzez wzmożony przepływ krwi przez rozszerzone tętnice wieńcowe. Zmniejszona podaż tlenu następuje przez zmniejszony przepływ krwi przez zwężone tętnice wieńcowe( zmienia się rezerwa wieńcowa) poprzez nieprawidłową czynność rozkurczową, zbyt mały dopływ krwi w wyniku niedociśnienia (hipotonii - poniżej 100 mmHg skurczowe, poniżej 60 mmHg rozkurczowe), obniżoną liczbę nośników tlenu (erytrocytów). Każdy z tych czynników może prowadzić do niewydolności wieńcowej- czynniki wieńcowe. Przyczyną niewydolności wieńcowej może być wiele stanów chorobowych określanych pojęciem wtórnej choroby niedokrwiennej serca - wady zastawek, kardiomiopatie, zaburzenia rytmu serca, zmniejszone wysycenie krwi tlenem, wstrząs, niedokrwistość. Choroby prowadzące do niewydolności wieńcowej pierwotnej: u podstaw leży zwężenie tętnic wieńcowych(głównie miażdżyca) i skurcz tętnic wieńcowych.

Czynniki ryzyka CHns

1. Nie ulegające modyfikacji - nie można na nie wpływać:

• wiek: głównie mężczyźni ponad 45 r.ż., kobiety ponad 55 r.ż.

• płeć: częściej mężczyźni

• wczesne występowanie choroby wieńcowej w rodzinie.

2. Podlegające modyfikacji - mamy na nie wpływ:

• czynniki I rzędu

• zaburzenia gospodarki tłuszczowej, polegające na

• ↑ stężenia cholesterolu całkowitego we krwi powyżej 200mg/dl (5,2 mmol/l);

• ↑ cholesterolu LDL powyżej 135mg/dl (3,5 mmol/l);

• ↑ stężenia TG powyżej 150mg/dl (1,71 mmol/l);

• ↓ cholesterolu HDL poniżej 35 mg/dl (0,9 mmol/l)

• nadciśnienie tętnicze ponad 140/90mmHg

• cukrzyca

• zespół metaboliczny- insulinooporność, hiperinsulinemia, zaburzenia gospodarki lipidowej, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca

• palenie tytoniu

• czynniki II rzędu

• ↑ stężenia lp(a) ponad 30mg/dl

• hiperhomocysteinemia

• ↑ poziom kwasu moczowego we krwi

• mała aktywność fizyczna

• nieprawidłowa dieta

• nadużywanie alkoholu

Występowanie na raz 2 czynników ryzyka I rzędu powoduje, że zagrożenie zawałem serca wzrasta 4-krotnie. Jeśli natomiast 3 czynniki ryzyka I rzędu na raz - ryzyko zawału wzrasta 10-krotnie.

Objawy kliniczne ChNS

• Ból, uczucie dławienia, uczucie ucisku odczuwalne w okolicy mostka.

• Ból ten powodowany jest często wysiłkiem fizycznym lub stresem i z reguły promieniuje do lewego ramienia, czasem całej kończyny górnej, ale też i do szyi, gardła oraz żuchwy.

• Niestety często ból wieńcowy mylony jest z bólem dotyczącym niestrawności.

• Uczucie ucisku za mostkiem może ustępować po zaprzestaniu wysiłku fizycznego lub przyjęciu nitratów (spray czy tabletka podjęzykowa).

• Może pojawić się przez cały dzień i noc, ale często budzi pacjenta ze snu (nad ranem).

• Zimą wzrasta częstość bólów dławicowych -może spowodować je zimne powietrze, ale też prze emocje- stres (skurcz naczyń).

Biochemiczne aspekty ChNS

Niedokrwienie (hipoksja) mięśnia sercowego ma konsekwencje:

• metaboliczne,

• czynnościowe,

• strukturalne (są nieodwracalne)na komórki mięśnia sercowego

Zbyt długo trwające niedokrwienie prowadzi do śmierci komórki mięśnia sercowego. Komórki te nie mają zdolności do regeneracji i podziałów, dlatego nieodwracalne uszkodzona komórka mięśnia sercowego nie może być zastąpiona przez nową, a jej miejsce zastępują komórki tkanki łącznej - zwłóknienie mięśnia sercowego.

Energetyka niedokrwionego mięśnia sercowego zależy od czasu trwania i stopnia niedokrwienia. Zmiany w ciągu 3h mają charakter odwracalny. Brak tlenu przyczyna zahamowania mitochondriów i spadku stężenia ATP, co prowadzi do…?

Wyróżniamy 4 fazy niedokrwienia mięśnia sercowego:

I faza

Faza I niedokrwienia mięśnia sercowego trwa ok. 2h od momentu wystąpienia niedokrwienia. W fazie tej następuje spadek możliwości generowania wiązań wysokoenergetycznych w stosunku do zapotrzebowania. (Jej efektem jest wewnątrzkomórkowa kwasica i wyczerpanie wewnątrzkomórkowych zasobów ATP.) Zahamowanie przemian oksydacyjnych prowadzi do spadku poziomu ATP w komórce, natomiast do nagromadzenia H⁺, Ca²⁺, mleczanów, wolnych kwasów tłuszczowych/, acetylo - CoA, acylo-karnityny i reaktywnych form tlenu. Są to jeszcze zmiany odwracalne, chociaż prowadzą do stanu zwanego ogłuszonym mięśniem sercowym. Degradacja ATP- wzrost AMP, który stymuluje kinazę AMP oraz przechodzenie adenozyny do przestrzeni pozakomórkowej przy udziale błonowego transportera, a adenozyna- substancja czynna pozakomórkowo, powoduje rozkurcz naczyń i aktywację okołonaczyniowych włókien współczulnych, wywołując ból wieńcowy i zostaje zdegradowana do inozyny, hipoksantyny i kwasu moczowego. Ogłuszony mięsień przestawia się na warunki beztlenowe- uruchamia glikolizę (↑H+ i mleczanów)- wewnątrzkomórkowa kwasica. A protony w komórce prowadzą do aktywacji wymiennika Na+/H+, a niedobór ATP prowadzi do upośledzenia pompy Na+/H+ i transportowi H+ poza komórkę towarzyszy wzrost komórkowego stężenia Na+, zwolnienie czynności wymiennika Na+/Ca2+ i gromadzenie się w komórce Ca2+. Spadek ATP w komórce jest również czynnikiem aktywującym błonowe kanały K+ ATP-zależne, co skutkuje wypływem K+ z kardiomiocytów. Upośledzeniu funkcji pompy towarzyszy wypływ z komórki Zn2+, Mg2+, fosforanów nieorganicznych.

15 minut po niedokrwieniu- zmiany przepuszczalności błony komórkowej, co prowadzi do uwolnienia białek cytozolowych do przestrzeni pozakomórkowej. W miarę postępującego niedokrwienia komórkowe zasoby ATP, fosfokreatyny i glikogenu ulegają wyczerpaniu, a Ca2+, H+, mleczny, pirogronian, WKT, acyloCoA i acylokarnityna się akumulują. We wnętrzu obrzękłej komórki w wyniku detergentowego działania na błonę wewnętrzną WKT i ich metabolitów (acyloCoA i acylokarnityny) gromadzą się ziarnistości zawierające lipidy i białka. Komórkowa akumulacja Ca2+ aktywuje szereg enzymów np. lipaz, fosfolipaz, ATP-az i proteaz i syntezy odpowiedzialnych za produkcję RFT. W kolejnych 3 h następuje wyczerpanie rezerw glikogenu i zaczyna się mechanizm błędnego koła oksydacyjnego. Dezintegracja błony komórkowej i degradacja struktur komórkowych ulegają pogłębieniu i zaczynają się zmiany nieodwracalne. Większość niedokrwionych kardiomiocytów ginie między 4 a 6h od początku niedokrwienia. W przedostatnim etapie niedokrwienia tworzą się ogniska martwicze z uwalnianiem produktów lizy i naciekaniem komórek fagocytujących. Uszkodzenie w nekrozie błony komórkowej powoduje uwalnianie elementów subkomórkowych i białek strukturalnych, które przechodząc do krwiobiegu stają się markerami uszkodzenia mięśnia sercowego: CK, cTnI, cTnT, mioglobina. W otoczeniu zmiany nekrotycznej- odczyn zapalny z naciekaniem fagocytów. Dochodzi do przebudowy strukturalnej mięśnia sercowego z udziałem komórek jednojądrzastych i fibroblastów- charakterystyczne dla gojenia. W konsekwencji po 10 h rozpoczyna się proces bliznowacenia czyli zastąpienie martwicy mięśnia tkanką łączną.

II faza

Faza II zaczyna się między 2 a 6h od wystąpienia objawów niedokrwienia.

W krótkim czasie utrzymujące się zakwaszenie komórki i nagromadzenie Ca²⁺ prowadzi do aktywacji wielu enzymów wewnątrzkomórkowych (proteazy, ligazy, ATP-azy, fosfolipazy), co z kolei prowadzi do zaburzenia homeostazy komórki i do destrukcji struktur wewnątrzkomórkowych. Prowadzi to też do dalszych zaburzeń, np. neuro- i elektrofizjologicznych mięśnia sercowego i upośledzenia jego kurczliwości. Upośledzeniu ulega funkcja pomp jonowych komórki - uciekają jony K⁺ i zalanie komórki przez jony Ca²⁺. Te zmiany to początek zmian nieodwracalnych, które dotyczą m.in. jądra komórkowego.

III faza

Rozwija się między 6 - 9h od początku niedokrwienia. Powstają ogniska martwicy miocytów, czego następstwem jest uwalnianie do krwi produktów rozpadu tych komórek, po czym naciekanie komórek fagocytujących i towarzyszy temu gromadzenie się ziarnistości zawierających lipidy, białka i fosforany wapniowe a chromatyna układa się wzdłuż błony jądrowej.

IV faza

Liza ognisk martwiczych (ich rozpad) i proces bliznowacenia, w przebiegu którego ogniska martwicze zastępowane są tkanką łączną.

W procesie tym ważną rolę odgrywa enzym konwertujący angiotensynę, gdyż powstająca miejscowo angiotensyna II odpowiada za ekspresję transformującego czynnika wzrostowego (TGF-β), który stymuluje bliznowacenie tkanek. NO i prostacyklina również regulują bliznowacenie- generuje je śródbłonek naczyń tworzony w procesie angiogenezy.

W przypadku nagłego przywrócenia ukrwienia, mającego miejsce w toku terapii fibrynolitycznej, angioplastyce wieńcowej czy pomostowaniu aortalno - wieńcowym występuje niebezpieczeństwo nagłego i znacznego generowania reaktywnych form tlenu, w tym wolnych rodników (wolne rodniki to nie RFT, RFT obejmują wolne rodniki, ale i np. nadtlenek wodoru, który nie jest wolnym rodnikiem). Pochodzą one zarówno z samej niedotlenionej tkanki, jak i z aktywowanych fagocytów krążącej krwi. Te RFT pogłębiają destrukcję tkanki.

Okresy kliniczne w ChNS

• Stabilna ChNS: dławica piersiowa stabilna (dusznica bolesna)

• Niestabilna ChNS: dusznica bolesna niestabilna

• Zawał serca

• Nagły zgon sercowy

Dusznica bolesna stabilna

Przewlekła niewydolność wieńcowa, która charakteryzuje się przejściowym napadem bólowym, spowodowanym niedokrwieniem mięśnia sercowego, w czasie którego zapotrzebowanie metaboliczne przewyższa możliwości krążenia wieńcowego. Jest to najczęstsza postać ChNS.

Powstałe w trakcie niedokrwienia kwaśne produkty metabolizmu, np. adenozyny poprzez aktywację włókien współczulnych trzynaczyniowych, są przyczyną bólu dławicowego, a produkty te gromadzą się przede wszystkim w czasie wzmożonej pracy mięśnia sercowego - podczas wysiłku.

Dusznica bolesna niestabilna

Należy do ostrej niewydolności wieńcowej.

Przyczyną tego stanu jest zwężenie na tle miażdżycowym tętnicy wieńcowej, gdzie doszło (w tym zwężeniu) do pęknięcia blaszki miażdżycowej z następowym tworzeniem się przyściennego zakrzepu składającego się z płytek.

Zakrzep ten składa się głównie z płytek krwi. Skrzep płytkowy początkowo luźny (niestabilny) może być przyczyną mikrozatorowatości, gdy fragment tego zakrzepu wraz z prądem przemieszcza się w naczyniach i powoduje zatkanie żył.

Luźny zakrzep szybko się stabilizuje na skutet zainicjowania procsu krzepnięcia krwi i odkładania się włóknika - fibryny- ten zkarzep nie stanowi zagrozenia. Jednak na tym zakrzepie z płytek gównie odkłada się włóknik, który stabilizuje utworzony wcześniej zakrzep (biały/szary zakrzep).

Skrzep - krzepnięcie na zewnątrz ciała,

Zakrzep - krzepnięcie w łożysku naczyniowym, uszkodzenie naczynia bez przerwania powłok. Mikrozakrzepy na tym etapie są płytkie i nie zamykają w całości światła tętnicy - nie prowadzą do zawału serca.

Zawał mięśnia sercowego

Stan chorobowy, w którym doszło do całkowitego odcięcia pewnego obszaru mięśnia sercowego od ukrwienia wieńcowego na czas wystarczająco długi, by wytworzyła się martwica.

W aż 90% przypadkach pierwotną przyczyną wystąpienia zawału serca jest miażdżyca.

Przyczyną bezpośrednią jest zamknięcie światła tętnicy wieńcowej wywołane zakrzepem śródnaczyniowym, bądź też samą blaszką miażdżycową.

Nagła śmierć

W zawale nagła śmierć występuje w 25% przypadków. Może być spowodowana zatrzymaniem czynności komór, migotaniem mięśnia sercowego, jego pęknięciem, zatorem mózgowym lub zatorem tętnicy płucnej.

Miażdżyca

Choroba metaboliczna rozwijająca się w bł. wewnętrznej i śródkowej tętnic - głównie w aorcie, tęt. wieńcowych i mózgowych, o wielu czynnikach przyczynowych i złożonej patogenezie.

Choroba cywilizacyjna XXI w. Jest to przewlekły proces zapalno - immunologiczny ściany naczyń, po czym całego organizmu, powstający w następstwie działania takich czynników jak niedotlenienie, RFT, zmodyfikowane lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), na skutek zaburzeń reologicznych, a więc uszkadzającego działania tzw. „sił ścinających” w wyniku działania strumienia przepływającej krwi na pewne odcinki naczyń krwionośnych.

błona zewnętrzna - przydanka

błona środkowa - mięśnie gładkie,

błona wewnętrzna - 1 warstwa śródbłonka - metabolicznie aktywna, pokrywa każde naczynie, wytwarza wiele substancji działających korzystnie lub niekorzystnie

Do miażdżycy prowadzi:

• hipercholesterolemia,

• cukrzyca,

• nadciśnienie tętnicze,

• niewłaściwa dieta.

Prawdopodobnie także infekcje wirusowe i bakteryjne mogą uczestniczyć w zapoczątkowaniu i rozwoju miażdżycy tętnic.

Patogeneza miażdżycy

Głównym morfologicznym objawem miażdżycy jest odkładanie się lipidów w ścianie naczyń, prowadzące do tworzenia się komórek piankowatych, czyli makrofagów wypełnionych lipidami, które to odkładają się w błonie wewnętrznej tętnic.

Kluczowym procesem destrukcji naczynia jest proces zapalny rozwijający się w ścianie naczynia.

Pierwszym etapem rozwoju miażdżycy jest dysfunkcja śródbłonka (1-warstwowe wysłanie wszystkich naczyń krwionośnych od strony światła naczynia).

Cechą charakterystyczną choroby jest gromadzenie cholesterolu i elementów włóknistych (kolagen) w błonie wewnętrznej naczyń krwionośnych, którą określamy jako intima, a jest to błona naczyniowa znajdująca się tuż pod powierzchnią śródbłonka, a zbudowana jest głównie z kolagenu, proteoglikanów i szeregu innych glikoprotein niekolagenowych tworzących łącznotkanowe utkanie.

Włókna kolagenowe i GAG to elementy tkanki łącznej, do gromadzenia których dochodzi w przebiegu miażdżycy. (Tkanka łączna normalnie też buduje ścianę naczyń!)

Śródbłonek to jedna warstwa komórek przylegających ściśle do siebie i pokrywających ścianę naczynia krwionośnego od strony jego światła, stanowiąc barierę oddzielającą ścianę naczynia od przepływającej krwi.

Komórki śródbłonka są bardzo aktywne metabolicznie. Przede wszystkim wytwarzają wiele substancji kontrolujących homeostazę naczyniową.

Funkcje komórek śródbłonka:

• zapewniają wybiórczą przepuszczalność zapobiegającą niekontrolowanemu napływowi krążących we krwi substancji do przestrzeni leżącej pod śródbłonkiem,

• posiadają właściwości przeciwzakrzepowe dzięki prostacyklinie, tkankowemu aktywatorowi plazminogenu- t-PA (wytwarza plazminę, która tnie tworzący się fibrynogen),

• zapobieganie adhezji krążących leukocytów i płytek krwi,

• zapewnienie odpowiedniego napięcia ściany naczyniowej poprzez syntezę związków działających naczyniorozkurczająco (NO, prostacyklina), ale jednocześnie synteza substancji kurczących ściany naczyń (endoteliny, angiotensyna II).

Śródbłonek wykazuje także istotne działanie przeciwmiażdżycowe, antyaterogenne poprzez hamowanie wielu procesów tj.:

• synteza takich związków jak endoteliny,

• blokowanie proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich,

• hamowanie agregacji płytek krwi,

• przeciwdziałanie utlenianiu lipoprotein o niskiej gęstości LDL,

• hamowanie syntezy cytokin prozapalnych.

Zaburzenia funkcji śródbłonka

Dysfunkcja komórek śródbłonka przejawia się we wzroście jego przepuszczalności, co sprzyja wzrostowi filtracji i napływowi lipoprotein, monocytów do przestrzeni podśródbłonkowej. Ponadto przejwia się nasileniem przejściowej adhezji i agregacji płytek krwi przy ścianie naczyniowej.

Istnieją czynniki ryzyka miażdżycy, które sprzyjają uszkodzeniu kom. środbłonka:

1. palenie tytoniu - inicjuje i przyspiesza rozwój miadżycy przez zmniejszenie dotlenienia tkanek poprzez cytotoksyczne działanie CO i składników dymu tytoniowego na śródbłonek poprzez nasilenie agregacji płytek i przez zwiększenie stężenia fibrynogenu, co sprzyja wykrzepianiom wewnątrznaczyniowym

2. wysokie stężenie lipidów i lipoprotein (dyslipidemia)

wartości prawidłowe:

- cholesterol całkowity <190 mg/dl (<5 mmol/l)

- LDL <115 mg/dl (<2,5 mmol/l)

- TG <150 mg/dl (< 1,7 mmol/l)

- HDL ≥40 mg/dl (≥1 mmol/l) dla M, a dla K ≥50mg/dl (≥1,3 mmol/l)

3. podwyższone stężenia homocysteiny (aminokwas siarkowy powstający w wyniku D- metylacji metioniny - aminokwasu siarkowego, pochodzącego z białka diety- produkty roślinne).

Do wzrostu stężenia homocysteiny dochodzi jeśli jest uspośledzony katabolizm w wyniku niskiego poziomu witaminy B₁, B₆, B₁₂ i kwasu foliowego, których to obecność stwierdzana jest w produktach roślinnych- witamin niezbędnych do działania enzymów odpowiedzialnych za prawidłowy rozkład homocysteiny, co prowadzi do ↑ stężenia homocysteiny we krwi.

Utrzymujące się podwyższone stężenie homocysteiny uszkadza komórki śródbłonka, bowiem aminokwas ten hamuje wzrost komórek endotelialnych, zmniejsza się w tych komórkach synteza DNA, co ogranicza odbudowę i wzrost uszkodzonej w wyniku nadciśnienia ściany naczynia.Ponadto aktywuje proces krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, pobudza utlenianie lipoprotein klasy LDL. Wzrost ryzyka rozwoju miażdżycy i zaburzenia funkcji śródbłonka.

4. Zwiększa siły hemodynamiczne z powodu istniejącego nadciśnienia tętniczego.

Siły związane są z przepływem krwi i w sposób nieodłączny wynikają z nadciśnienia tętniczego.

W miejscach, w których siły są szczególnie duże np. w łuk aorty dochodzi do zmiany morfologicznych w kom. śródbłonka polegających na zmianie kształtu tych komórek, zmiany odległości między kom. oraz upośledzeniem biosyntezy licznych substancji wytwarzanych w śródbłonku. Ten stały nacisk na komórki prowadzi do wzrostu przepuszczalności komórek śródbłonka, a w następstwie do przenikania do powierzchni podśródbłonkowej związków, które w warunkach fizjologicznych do przestrzeni tej nie przenikają.

następstwa dysfunkcji śródbłonka

Cechą zdrowego śródbłonka jest odporność na przyleganie elementów morfotycznych krwi. Uszkodzony śródbłonek powoduje, że dochodzi do produkcji cząstek adhezyjnych, takich jak selektyny P i E oraz molekuły ICAM-1 międzykomórkowa cząstka adhezyjna, VCAM -1- naczyniowa cząstka adhezyjna, które razem odgrywają kluczową rolę w adhezji i migracji monocytów oraz limfocytów T przez śródbłonek do intimy.

Są także inne następstwa dysfunkcji śródbłonka - obniżenie syntezy substancji sprawiających, ze śródbłonek jest nietrombogenny: tkankowych aktywatorów plazminogenu [t -PA], trombomoduliny, siarczanu heparanu (trombomodulina i siarczan heparanu znajdują się na zewnętrznej części śródbłonka i mają bezpośredni kontakt z kom. krwi). Te 3 substancje sprawiają, że prawidłowy śródbłonek ma powierzchnie nietrombogenną, a zatem powierzchnie zapobiegającą wewnątrznaczyniowemu krzepnięciu krwi. Tym ostatnim zmianom towarzyszy wzrost biosyntezy inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu i dochodzi do wzrostu czynnika tkankowego (glikoproteina zapoczątkowująca zewnątrzpochodny proces krzepnięcia krwi).Te ostatnie zjawiska prowadzą do tworzenia zakrzepów przyściennych. Czynnik tkankowy normalnie nie ma styku z cz. wewnętrzną naczyń, uszkodzenie uwalnia go i dochodzi do wewnątrznaczyniowego wykrzepiania. Trombomodulina - integralne białko błonowe w komórkach śródbłonka, uczestniczy w hamowaniu krzepnięcia przez wiązanie się z trombiną i aktywację białka C.

Upośledzenie biosyntezy NO na skutek uszkodzenia śródbłonka

NO∙ + O₂∙ −> ONOO^-

ONOO^- + H⁺ −> HONOO −>HO + NO₂∙

NO∙ - cząstka sygnałowa z zew. do wewn. kom.

O₂∙ - anionorodnik ponadtlenkowy

Odbywa się poprzez hamowanie biosyntezy mRNA kodującego syntazę NO, która doprowadza do utworzenia NO. Czynnikami hamującymi biosyntezę syntazy NO są cytokiny prozapalne oraz utlenione lipoproteiny o niskiej gęstości LDL (ox-LDL).

Inną przyczyną blokowanie działania NO jest oksydacyjna inaktywacja tej cząsteczki przez reaktywne formy tleny (RFT)- anionorodnik ponadtlenkowy O₂^.-, których powstawanie jest wynikiem zaburzeń funkcjonowania mitochondrialnego łańcucha oddechowego. RFT, wśród których wyróżniamy anionorodnik ponadtlenkowy, oddziałują bezpośrednio z NO prowadząc od utworzenia związku o nazwie nadtlenoazotyn, który jest związkiem o działaniu toksycznym.

iNOS- synteza tlenku azotu, indukcja prowadzi do ↑stresu oksydacyjnego poprzez syntezę nadtlenoazotynu- niezwykle silny związek utleniający.

Z jednej strony nadtlenoazotyn (ONOO-) upośledza biosyntezę syntazy NO, która hamuje aktywność innego enzymu- dysmutazy ponadtlenkowej, czyli enzymu eliminującego ze środowiska anionorodnik ponadtlenkowy (jedną z RFT).

Dysmutaza ponadtlenkowa o symbolu SOD jest enzymem obrony antyoksydacyjnej organizmu, hamowanym przez powstający w nadmiarze nadtlenoazotyn. Tak więc, niedostateczna biosynteza NO upośledza funkcje rozkurczające ściany naczynia, powoduje zmniejszenie właściwości antyoksydacyjnych i przeciwzapalnych śródbłonka co stwarza warunki do rozprzestrzeniania się procesu zapalnego w obrębie ściany naczyń krwionośnych, co w efekcie prowadzi do postępującej dysfunkcji śródbłonka.

Przenikanie lipoprotein

Istotą zmian miażdżycowych jest tworzenie blaszek miażdżycowych.

Wzrost przepuszczalności komórek śródbłonka powoduje przenikanie do przestrzeni podśródbłonkowej składników w niej nieobecnych w warunkach prawidłowych. Głównie dotyczy to lipoproteiny LDL, których fizjologiczną funkcją jest dostarczanie cholesterolu do komórek tkanek obwodowych. Cząstki LDL to dominująca klasa lipoprotein krwi. Ze względu na ich małe rozmiary, bez większych trudności przemieszczają się one pomiędzy uszkodzonymi komórkami śródbłonka.

Akumulacja LDL w intimie zależy od:

1. stopnia uszkodzenia śródbłonka,

2. od stężenia LDL we krwi (im stężenie jest wyższe tym więcej LDL przenika do ściany naczyniowej).

Losy LDL:

LDL wiążą się z siecią proteoglikanową w intimie, a to dzięki zdolności Apo(B) do łączenia się z tymi proteoglikanami.Kolejną lipoproteiną, która tam przenika jest Lp(a), są remnanty - VLDL oraz cząsteczki IDL.

modyfikacja strukturalna Lipidów

Lipoproteiny ulegają utlenieniu w wyniku działania RFT, które powstają zarówno w komórkach śródbłonka, ale także w monocytach czy makrofagach. Generowane w nadmiarze RFT w komórkach śródbłonka bardzo łatwo przenikają przez błonę komórkową, zaś interakcja RFT z lipidami prowadzi do ich modyfikacji strukturalnej, czego wyrazem jest powstawanie utlenionych lipoprotein głównie ox- LDL. Zmodyfikowane utlenione cząsteczki lipoprotein inicjują uruchomienie procesów mających charakter odpowiedzi zapalnej, bowiem są one czynnikiem, ktorego nie powinno być w ścianie naczynia. Te utlenione cząstki stymulują komórki śródbłonka do biosyntezy molekuł adhezyjnych (które umożliwiają monocytom wejście do przestrzeni podśródbłonkowej), jak również do biosyntezy białek chemotaktycznego przyciągającego monocyty tzw. MCP-1(które kierują monocyty do miejsc, gdzie zatrzymały się zmodyfikowane lipoproteiny).

Powstanie komórek piankowatych

Zmniejszenie syntezy NO w komórkach narażonych na ↑sił hemodynamicznych. NO warunkuje syntezę molekuł adhezyjnych. Uszkodzone komórki śródbłonka syntetyzują także zwiększoną ilość czynników wzrostowych - czynnik stymulujący wzrost kolonii makrofagów- M-CSF, zadaniem którego jest przekształcenie monocytów w makrofagi. Transformacja monocytów w makrofagi jest odpowiedzią na obecność w ścianie naczyniowej zmodyfikowanych lipoprotein mającą na celu ich unieszkodliwienie (zadaniem monocytów w intimie jest neutralizacja lipoprotein). Zmiany w apoB i oksydacja LDL przez RFT z makrofagów, co prowadzi do modyfikacji LDL i powstają cząstki rozpoznawane przez receptory makrofagów, przez tzw. receptory zmiatające makrofagów (scavenger receptor), który to proces prowadzi do pochłaniania przez makrofagi lipoprotein, ich nagromadzenia się w makrofagach i akumulacji cholesterolu aż do momentu, kiedy obładowany lipoproteinami makrofag stanie się tzw. komórką piankowatą. Gromadzenie się komórek piankowatych w ścianie naczyniowej stanowi początek tworzenia się blaszki miażdżycowej, a określane jest jako tworzenie nacieczenia tłuszczowego- pierwszy etap tworzenia blaszki. Makrofagi nie muszą stać się komórkami piankowatymi po zjedzeniu LDL.

kom. piankowata = martwy makrofag

Związek między HDL a miażdżycą

Istnieje fizjologiczny mechanizm, który do ściany naczynia kieruje także lipoproteiny HDL posiadające apoA- I, który nadaje im szczególną zdolność pobierania cholesterolu z tkanek.

Ponadto same makrofagi syntetyzują apoE, która pobudza przenoszenie cholesterolu z makrofagów na HDL.

Lipoproteiny HDL transportują zwrotnie cholesterol z tkanek do wątroby. Jeżeli stężenie HDL we krwi jest wystarczająco wysokie to transport ze ściany naczynia do wątroby ulega nasileniu, co zapobiega nadmiernemu gromadzeniu się estrów cholesterolu w ścianie naczyń, a co za tym idzie w makrofagach. Skutkuje to osłabieniem tworzenia komórek piankowatych.

Przy wysokim stężeniu LDL we krwi, a jednocześnie znacznym uszkodzeniu komórek śródbłonka infiltracja lipoprotein i makrofagów do ściany naczyniowej jest na tyle nasilona, że same HDL nie są w stanie zapobiec gromadzeniu się lipidów w makrofagach.

Związek między HDL a miażdżycą nie ogranicza się jedynie do zwrotnego transportu cholesterolu. Istotną rolę odgrywa antyoksydacyjny potencjał HDL, dzięki obecności w tej cząsteczce enzymu antyoksydacyjnego czyli paraoksonazy, ale także obecność wit. E, która transportowana jest w osoczu przez HDL. Obecność antyoksydantów w cząsteczkach HDL obniża stopień oksydacyjnej modyfikacji cząsteczek LDL.

HDL hamują biosyntezę molekuł adhezyjnych w komórkach śródbłonka, co obniża migrację monocytów do przestrzeni podśródbłonkowej (intimy) i przekształcenia ich w makrofagi.

HDL pobudzają biosyntezę NO w komórkach śródbłonka naczyniowego oraz hamuje ekspresje MCP-1.

Kluczowe procesy prowadzące do powstania blaszki miażdżycowej

Upośledzenie funkcji śródbłonka

Filtracja i akumulacja lipoprotein

Aktywacja odpowiedzi zapalnej (migracja monocytów i ich przekształcenie w makrofagi)

Wychwytywanie lipoprotein przez makrofagi (tworzenie komórek piankowatych)

Powstanie nacieczenia tłuszczowego

Aktywacja, migracja, proliferacja komórek mięśni gładkich (rola cytokin i czynników wzrostu)

Powstanie blaszki miażdżycowej

Dokładny patomechanizm tworzenia blaszki miażdżycowej

Obecne w błonie wewnętrznej naczynia (intimie) makrofagi i limfocyty T wytwarzają szereg cytokiny [czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), interferony-INF-γ, IL-1] i czynników wzrostu (np. płytkowy czynnik wzrostowy), które zwiększają ekspresje receptorów zmiatających na makarofagach. Zwiększając ich zdolność do pochłaniania zmodyfikowanych LDL i przyspieszając w ten sposób tworzenie kom. piankowatych.

Wspomniane cytokiny i czynniki wzrostowe aktywują komórki mięśni gładkich budujących warstwę środkową ściany naczyniowej (media). Dochodzi do proliferacji komórek mięśni gładkich, które zaczynają migrować do infimy w obszar nacieczenia tłuszczowego. Dochodzi do akumulacji elementów włóknistych- czapa włóknista (kolagen, elastyna, itp.) otaczających skupisko komórek piankowatych. Komórki te następnie obumierają i tworzą nekrotyczny rdzeń lipidowy płytki miażdżycowej.

Składniki łącznotkankowe syntetyzowane przez komórki mięśni gładkich tworzą czapę włóknistą otaczającą komórki piankowate. W ten sposób dochodzi do tworzenia blaszki miażdżycowej. Rozrost czapy stabilizuje blaszkę, czyli zabezpiecza organizm przez uwolnieniem lipidów.

Stabilność i niestabilność blaszki miażdżycowej

Pierwszy etap prowadzący do zmiany miażdżycowej - nacieczenie tłuszczowe - nie ma znaczenia klinicznego, bowiem nie prowadzi do żadnych incydentów klinicznych. Natomiast pojawienie się płytki miażdżycowej i jej wzrost (czapa włóknista pokrywająca rdzeń lipidowy) niesie ryzyko wystąpienia incydentów klinicznych.

Od budowy blaszki miażdżycowej zależy jej podatność na pęknięcie, które prowadzi do zakrzepu śródnaczyniowego. Zatem budowa blaszki miażdżycowej warunkuje jej stabilność bądź niestabilność, czyli podatność na pęknięcie.

Stabilna blaszka miażdżycowa

Charakteryzuje się dużym nagromadzeniem elementów włóknistych (łącznotkankowych) macierzy pozakomórkowej, czyli silną czapą włóknistą, małym rdzeniem lipidowym.

Niestabilna blaszka włóknista

Cechą jej jest obecność rozległego rdzenia lipidowego i licznych komórek zapalnych, takich jak makrofagi i limfocyty T. Ponadto cechą tej blaszki jest nasilona biosynteza prozapalnych cytokin przez wymienione komórki. Cytokiny te stymulują makrofagi do syntezy czynnika tkankowego, który jest inicjatorem zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia krwi, a także pobudzają makrofagi do nasilonej biosyntezy metaloproteinaz degradujących składniki czapy włóknistej (macierz pozakomórkową) osłaniającej płytkę. Jednocześnie syntetyzowany przez limfocyty INF- ɣ hamuje biosyntezę składników macierzy pozakomórkowej przez komórki mięśni gładkich. Dochodzi do osłabienia i degradacji czapy włóknistej, INF-ɣ powoduje ścieńczenie ściany i warstwy włóknistej. Pęknięcie wskutek nasilenia degradacji.

*czynnik tkankowy jest najsilniejszym inicjatorem krzepnięcia.

Przyczyną pęknięcia niestabilnej blaszki może być nagły wzrost ciśnienia krwi w tym obszarze naczynia. Pęknięcie blaszki eksponuje jej trzon lipidowy o silnym działaniu prozakrzepowym związanym z obecnością czynnika tkankowego i zwiększoną aktywnością inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu oraz z obniżoną aktywnością tkankowego aktywatora plazminogenu [a zatem w konsekwencji utworzony zakrzep nie ulega rozpadowi, dochodzi do jego stabilizacji (nie powstaje plazmina)].

Podatność blaszki na pęknięcie zależy od jej budowy. Budowa zależy od stanu równowagi pomiędzy biosyntezą a rozpadem włóknistej macierzy pozakomórkowej, która kształtowana jest stopniem nasilenia procesów zapalnych, rozwijających się w blaszce miażdżycowej. Stymulacja procesów zapalnych zależy od tzw. czynników ryzyka.

Odkładania się w blaszce złogów soli wapnia jest kolejnym czynnikiem- stopień kalcyfikacji. Utlenione lipidy np. 25-cholesterol i TGF-α (czynniki wzrostu produkowane przez makrofagi, komórki śródbłonka i mięśni gładkich) aktywują proces różnicowania komórek ścian naczyniowych w kierunku osteoblastów, a te komórek syntetyzujących macierz pozakomórkową jak kolagen typu I i fibronektynę, które łatwo ulegają mineralizacji, co sprzyja odkładaniu fosforanu wapnia w obrębie ściany naczyniowej.

---